Derma 2.6 Penfigo

73Dermatología Rev Mex Volumen 55, Núm. 2, marzo-abril, 2011

Artículo de revisión

Dermatología Rev Mex 2011;55(2):73-83

Pénfigo vulgarAndrea Alejandra Castellanos Íñiguez,* Elizabeth Guevara Gutiérrez**

RESUMEN

El pénfigo vulgar es una enfermedad ampollosa crónica de origen autoinmunitario relacionada con factores genéticos y ambientales. Es secundaria a la producción de autoanticuerpos IgG contra la región amino terminal de las desmogleínas 1 y 3 que causan acantólisis y formación de ampollas. Puede afectar la piel, las mucosas y, ocasionalmente, las láminas ungueales. Se distingue por la aparición de vesículas flácidas de rotura fácil, costras y erosiones. El diagnóstico se basa en la clínica, histopatología e inmunoflourescencia directa o indirecta. Recientemente se ha utilizado la determinación de los autoanticuerpos por ELISA o inmunoblot e inmunoprecipitación. La base del tratamiento son los corticoesteroides orales junto con coadyuvantes como azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetil y rituximab, entre otros.Palabras clave: pénfigo vulgar, enfermedades ampollosas, tratamiento, corticoesteroides, inmunosupresores, revisión.

ABSTRACT

Pemphigus vulgaris is a chronic blistering disease with autoimmune origin, related to genetic and environmental factors. It is secondary to the production of IgG auto-antibodies against the desmoglein 1 and 3 amino-terminal region that cause acantholysis and blistering. It can affect skin, mucous membranes and occasionally nail plate. It is characterized by the presence of flaccid blisters which are ruptured easily, crusting and erosions. The diagnosis is based on clinical, histopathological and direct or indirect inmunoflourescence. Recently, the autoantibodies determination by ELISA or immunoblot and immunoprecipitation are been used. The mainstay of treatment is oral corticos-teroids, along with adjuvants such as azathioprine, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, rituximab, among others.Key words: pemphigus vulgaris, bullous diseases, treatment, corticosteroids, immunosuppressors, review.

* Dermatóloga egresada.** Dermatóloga adscrita a la consulta externa de dermatología. Instituto Dermatológico de Jalisco Dr. José Barba Rubio, Secretaría de Salud de Jalisco, Zapopan, Jalisco, México.

Correspondencia: Dra. Andrea Alejandra Castellanos Íñiguez. Av. de la Libertad 1063, Fraccionamiento Tepeyac Casino, CP 45047, Zapopan, Jalisco, México. Correo electrónico: [email protected]: noviembre, 2010. Aceptado: febrero, 2011.

Este artículo debe citarse como: Castellanos-Íñiguez AA, Guevara-Gutiérrez E. Pénfigo vulgar. Dermatol Rev Mex 2011;55(2):73-83.

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El término “pénfigo” proviene del griego pem-phix, que significa ampolla o burbuja, y engloba un conjunto de enfermedades ampollosas cró-nicas de origen autoinmunitario. Es causado

por la producción de autoanticuerpos dirigidos contra las células de superficie de los queratinocitos, lo que ocasiona acantólisis y formación de ampollas.1-5 Se clasifica en dos grandes grupos: pénfigo vulgar y foliáceo; sin embargo, en los últimos años se han descrito tres nuevas variantes:

paraneoplásico, pénfigo IgA y pénfigo herpetiforme.1,5 En este artículo se hace una revisión del pénfigo vulgar, la cual abarca desde su epidemiología hasta su tratamiento, pasando por sus principales manifestaciones clínicas.

EPIDEMIOLOGÍA

El pénfigo vulgar es la forma más común; sin embargo, esto depende de la localización geográfica, pues en Sudamérica el foliáceo es el más frecuente. Afecta por igual a hombres y mujeres, con un pico de edad entre 50 y 60 años.3-5

La incidencia de la enfermedad es variable: va desde 0.76 por cada 100,000 habitantes por año, como en Fin-landia, hasta 1.61 por cada 100,000, como en Jerusalén. Predomina en la raza judía, específicamente en la de ascendencia askenazi: 1.6 a 3.2 por 100,000 habitantes cada año.4,5

ETIOPATOGÉNESIS

La característica patogénica del pénfigo vulgar es la for-mación de autoanticuerpos, principalmente IgG subclase

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Castellanos Íñiguez AA y Guevara Gutiérrez E

4, que reaccionan con la región amino terminal de las des-mogleínas (Dsg) situadas en desmosomas de la superficie celular de los queratinocitos, sobre todo Dsg1 de 160 kDa y Dsg3 de 130kDa.1,2,4

Las inmunoglobulinas inhiben la función adhesiva de las Dsg, lo que desencadena varios eventos intracelulares como: cambios en la concentración de calcio intracelular y fosfocinasa C, estimulación de p58 proteincinasa mi-tógeno activada, regulación transcripcional y activación de las proteinasas, todo lo cual lleva al desensamble de desmosomas con la formación de ampollas. La separación de queratinocitos también es causada por la activación de la apoptosis vía Fas-FaL y por los autoanticuerpos que blo-quean los receptores de acetilcolina de los queratinocitos (AChR) y median la cohesión entre ellos.1,2

Además, se ha observado que el complemento, en especial el complejo de ataque de membrana, el colágeno XVII/BP180, la desmoplaquina I y II, la desmocolina y la placoglobina, actúan como antígenos para la separa-ción de las células epidérmicas, e incluso se ha descrito la acción de los anticuerpos contra el AChR en 85% de estos pacientes.1,2

Esta intervención de los autoanticuerpos en la etiopa-togénesis del pénfigo vulgar se confirma, por un lado, al reproducir la enfermedad en ratones recién nacidos a los cuales se les transfirieron anticuerpos séricos, y por otro, al demostrar el paso de anticuerpos IgG por vía placentaria. Esto último explica por qué los hijos de madres con pén-figo tienen lesiones ampollosas al nacimiento, las cuales remiten espontáneamente, al igual que los autoanticuerpos, semanas después del parto.5,6

Asimismo, dichos autoanticuerpos parecen influir en el fenotipo clínico del pénfigo vulgar, pues cuando abunda la antiDsg3 la afectación es predominantemente cutánea, mientras que ante la presencia de antiDsg3 y antiDsg1 hay mayor afección mucocutánea.7,8

Factores genéticosLos factores genéticos también pueden influir en la etio-patogénesis del pénfigo. Se considera que las moléculas de histocompatibilidad vinculadas con este padecimiento permiten la presentación de péptidos de Dsg3 o Dsg1 a las células Th1. Incluso, se ha encontrado que algunos péptidos obtenidos de la Dsg3 son capaces de ligarse al sitio de unión de un alelo HLA-DR específico estimulando a las células T de estos pacientes.2,9

La predisposición genética se vincula con el HLA, específicamente a los haplotipos DR14, DQ1 y DQ3 en diversas poblaciones, mientras que en judíos askenazi predomina el DR4.1,2,4 En México, Vega-Memije y cola-boradores publicaron en 2001 un estudio comparativo, prospectivo, transversal y observacional de 25 pacientes con pénfigo, en 18 de ellos era vulgar y en siete, foliáceo, en el que encontraron predominio del HLA-DR14 (DR6) en comparación con la población sana control.9

Factores ambientalesLa predisposición genética no es suficiente para que aparezca la enfermedad, pues se requiere también la intervención de “eventos desencadenantes”, entre los que están: fármacos (antiinflamatorios no esteroides, penicilina, pirazolona o derivados, agentes quimiotera-péuticos, antihipertensivos, entre otros), agentes físicos (quemaduras, radiaciones ionizantes), virus (herpesvirus y paramixovirus), alergenos de contacto (pesticidas), ali-mentos (ajo, puerro y otros compuestos tipo isoticianatos, fenoles y taninos) y estrés emocional.2,5,10

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En 50 a 70% de los pacientes con pénfigo vulgar, las lesiones comienzan a aparecer en la mucosa oral y se mantienen ahí aproximadamente durante cuatro meses antes de extenderse al resto de la piel;1,5 esto constituye un motivo común de retardo en el diagnóstico pues, además, la forma de presentación difiere en cada uno de esos sitios.

Lesiones en las mucosasEl pénfigo vulgar afecta principalmente la mucosa oral, aunque también puede afectar la conjuntiva, la nariz y los genitales. Clínicamente se distingue por la aparición de vesículas flácidas que al romperse dejan erosiones dolorosas de forma y tamaño irregulares con bordes poco definidos, cubiertas por costras hemorrágicas (Figura 1). Pueden crecer también en la tráquea, donde causan ron-quera y disnea, o en el esófago, donde provocan disfagia.1,3

Lesiones cutáneasEl 10 a 15% de los casos con pénfigo vulgar éste inicia con lesiones5 en el tronco, la piel cabelluda y los pliegues (Figura 2). Se manifiesta con ampollas flácidas de conte-nido claro, hemorrágico o seropurulento que se asientan


Pénfigo vulgar

sobre una base eritematosa y al romperse dejan erosiones dolorosas cubiertas por costras que tienden a curar sin dejar cicatriz (Figuras 3 y 4). Se alivian en uno o dos años y dejan hiperpigmentación posinflamatoria.1,3,5

Puede observarse el signo de Nikolsky (síntoma me-cánico de acantólisis activa), definido como eritema y formación o extensión de ampollas como resultado de la aplicación de presión o fricción sobre la piel realizada de manera tradicional o directa (en piel de apariencia nor-mal distante de las lesiones) y marginal (en la periferia de las lesiones preexistentes), con sensibilidad de 38% en la forma directa contra 69% en la forma marginal, y especificidad de 100 contra 94%, respectivamente.11 Otra

característica de los pacientes con esta enfermedad es el signo de Asboe-Hansen, que consiste en el aumento peri-férico del tamaño de la ampolla al presionar verticalmente su superficie, aunque tampoco es específica.5

Lesiones unguealesLa afección de las láminas ungueales puede ser la primera manifestación de la enfermedad en 22% de los casos. Se distingue por paroniquia o líneas de Beau, sobre todo en el primer y segundo dedos de las manos, aunque no existe una explicación para esta topografía.1,5,12

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se basa en las características clínicas ya mencionadas, en los hallazgos del estudio histopatológico

Figura 4. Erosiones en la cara, algunas cubiertas por costras.

Figura 1. Erosiones orales, de forma y tamaño irregulares.

Figura 2. A. Erosiones cutáneas dolorosas, con predominio en el tronco. B. Predominio de costras.

Figura 3. Ampollas flácidas que se asientan sobre una base eritematosa.



y en las pruebas de inmunofluorescencia, que puede ser directa (en la piel del paciente) o indirecta (en la que se utiliza el suero del sujeto en sustratos que incluyen piel sana humana y esófago de mono, entre otros).1

Prueba de TzanckEs una prueba barata y fácil de realizar en la cual se ob-servan las células acantolíticas características del pénfigo. Tiene sensibilidad de 100%, pero especificidad de apenas 43.4%, y a través de ella no puede determinarse el tipo de pénfigo.13,14

HistopatologíaPara que el estudio histopatológico sea de utilidad en el diagnóstico, la biopsia debe hacerse en el sitio adecuado; en el caso de la piel, la muestra debe tomarse de una lesión temprana, en tanto que en las mucosas debe tomarse de una lesión con borde activo o denudada.5

En etapas tempranas, se observa edema intercelular en las capas inferiores de la epidermis y desaparición de los puentes intercelulares (acantólisis). Las lesiones establecidas muestran ampollas intraepidérmicas por acantólisis suprabasal, cuyo suelo está formado por una fila de células basales que adoptan un patrón en “hilera de lápidas sepulcrales”. El techo está compuesto por la capa espinosa, granulosa y córnea, con ausencia de necrosis de queratinocitos. En la dermis superior puede encontrarse leve a moderado infiltrado perivascular mononuclear.1,5,12

Inmunofluorescencia directaLa biopsia para la inmunofluorescencia directa debe to-marse de piel perilesional. En ella se observa depósito de IgG en el espacio intercelular hasta en 90% de los casos, y de C3 en 30 a 50%, en un patrón llamado en “panal de abeja”.15

Puede utilizarse en el seguimiento de los pacientes, pues cuando es positiva confiere un riesgo de recaída de 44 a 100%, mientras que cuando es negativa el riesgo disminuye a 13-27%.15

Inmunofluorescencia indirectaSe realiza con el suero de los pacientes y consiste en la detección de anticuerpos circulantes anti-IgG adheridos a las desmogleínas intercelulares. Es positiva en 80 a 90% de los casos y puede ser negativa en pacientes con enfermedad localizada o en fase temprana.16

Los títulos de anticuerpos contra desmosomas IgG circulantes varían de acuerdo con la actividad del padeci-miento;16 por tanto, pueden utilizarse como marcador de recaída, pues su presencia representa un riesgo de recaída de 57% y su ausencia, de tan sólo 24%.15

Técnica ELISALa técnica ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) es otro método a través del cual es posible determinar an-ticuerpos contra Dsg, al detectar los antígenos contra los que van dirigidos éstos. Su sensibilidad y especificidad son similares a las mencionadas para la inmunofluorescencia indirecta, y sirve también para vigilar la enfermedad.5,17

Inmunoblot e inmunoprecipitaciónAmbas técnicas detectan antígenos epidérmicos a los que se unen los anticuerpos circulantes de pacientes con pénfigo; sin embargo, son complicadas, costosas y poco disponibles, por lo que no se utilizan de primera intención para el diagnóstico de este padecimiento.5

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El pénfigo vulgar debe diferenciarse de otras enfermedades con base en su presentación clínica. Así, en caso de lesio-nes orales, el diagnóstico diferencial incluye: estomatitis herpética, eritema multiforme, liquen plano ampolloso y penfigoide cicatricial. Por su parte, las lesiones cutáneas deben distinguirse de otras formas de pénfigo: penfigoide ampolloso, eritema multiforme, enfermedad de Haley-Haley y dermatitis acantolítica transitoria.3

ÍNDICE DE SEVERIDAD

Existen varios índices de severidad de la enfermedad, sin que a la fecha haya consenso respecto a cuál es el más adecuado. Por ejemplo, Ikeda y colaboradores propusieron una estadificación en leve, moderado y severo de acuerdo con: 1) porcentaje de área afectada en relación con la superficie cutánea total; 2) signo de Nikolsky; 3) número de lesiones nuevas por día, y 4) el porcentaje de lesiones orales (Cuadro 1).18 Asimismo, El-Darouti y colaboradores sólo toman en consideración el porcentaje de superficie corporal afectada y clasifican al pénfigo en leve cuando la superficie corporal afectada es menor de 30%, moderado, entre 30 y 60%, y severo, cuando es mayor de 60%.19


Pénfigo vulgar

calcular la urea y los electrólitos. En caso de que se elija azatioprina, se recomienda determinar las concentracio-nes séricas de tiopurina metiltransferasa, pues la dosis se establece de acuerdo con ellas.3,21

El tratamiento consta de tres fases:5

Fase de control. La intensidad del tratamiento se incre-menta rápidamente hasta conseguir suprimir la actividad de la enfermedad. Se recomienda una duración de semanas.

Fase de consolidación. Se mantiene la dosis de me-dicamentos necesaria para el control hasta que la mayor parte de las lesiones haya desaparecido; esta fase debe durar semanas, no meses.

Fase de mantenimiento. Consiste en el descenso pau-latino de las dosis hasta conseguir el nivel más bajo de tratamiento que suprima la aparición de lesiones nuevas con el objetivo de suspender el fármaco posteriormente.

Puede iniciarse tratamiento con prednisona a dosis de 1 mg/kg al día. Si no hay respuesta, debe incrementarse la dosis hasta 3 mg/kg diarios para alcanzar la remisión de la enfermedad. De no ser así, y de acuerdo con las condiciones específicas del paciente, debe considerarse la administración de metilprednisolona en pulsos o la adición de un coadyuvante como azatioprina o ciclofos-famida. Si no hubiera respuesta, puede indicarse mofetil micofenolato, inmunoglobulina o plasmaféresis, y en casos persistentes, rituximab o combinaciones de éste con in-munoglobulina.23 Otra opción es prescribir desde el inicio corticoesteroides sistémicos y algún agente coadyuvante.24

CorticoesteroidesCorticoesteroides oralesSon el tratamiento de primera elección (nivel de reco-mendación A, calidad de evidencia II-iii, Cuadros 2 y 3), ya que conjuntan bajo costo y efecto rápido (en dos a tres semanas dejan de aparecer lesiones nuevas y en seis a ocho semanas se curan las existentes).7 Se indica prednisona oral a dosis de 1 a 3 mg/kg al día según la gravedad del cuadro.1,5,25

Una vez alcanzada la remisión completa, y después de la etapa de mantenimiento (seis a diez semanas), se pue-den seguir diversos esquemas de reducción de esteroides:

• Cada dos semanas se reduce 50% la dosis.21

• Cada dos a cuatro semanas se quitan 10 a 20 mg. Una vez que se llega a 40 mg diarios, comienza a disminuirse la dosis del segundo día 5 a 10 mg cada dos a cuatro semanas, hasta que se alcanzan

Se ha intentado establecer una pauta de medición de severidad como el ABSIS (Autoimmune Bullous Skin Disorder Intesity Score), que incluye criterios como la regla de los 9, el grado de erosión o costra seca y los alimentos tolerables (el llamado índice de intensidad de las enfermedad ampollosa autoinmunitaria); sin embargo, es poco práctico.20

TRATAMIENTO

El tratamiento consiste en suprimir la producción de autoanticuerpos con el objetivo de curar las lesiones exis-tentes, abortar los brotes de actividad de manera temprana y prevenir la aparición de lesiones nuevas.21

Esto es de suma importancia para poder establecer con-ceptos actuales que determinan la respuesta al tratamiento, como: 1) control de la enfermedad: ausencia de lesiones nuevas durante dos semanas como mínimo, o curación de 80% de las lesiones previas; 2) remisión completa: ausen-cia de lesiones nuevas o antiguas en un lapso de dos meses; 3) remisión parcial: aparición de lesiones transitorias nue-vas que curan en una semana en un periodo de dos meses, y 4) recaída: tres o más lesiones nuevas que no curan en una semana o la extensión de las lesiones establecidas en un paciente que ya estaba en control.22

La elección del tratamiento debe basarse en la severidad de la enfermedad al momento del diagnóstico, en factores propios del paciente, como la edad, estado general de salud o padecimientos preexistentes, y en las características del fármaco, como: inicio de acción, nivel de recomendación, calidad de evidencia, efectos adversos y costo.17 Antes de iniciar el esquema debe realizarse citología hemática, pruebas de función hepática y glucosa, radiografía de tórax y análisis urinario, así como medir la tensión arterial y

Cuadro 1. Índice de severidad del pénfigo vulgar18

Puntos Áreaafectada(%)

SignodeNikolsky

Lesionesnuevaspordía

Lesionesorales(%)

3 > 15 Positivo (franco)

> 5 > 30

2 5-15 Positivo 1-5 5-301 1-5 Focal Ocasional* 1-50 - - - -

El total de puntos determina la severidad: < 5 = leve; 5-7 = mode-rado; > 7 = severo.*Pocas ampollas por semana.



40 mg cada 48 horas. Continúa la disminución de la misma manera hasta llegar a una dosis de man-tenimiento de 5 mg cada 48 horas.24

• En las dosis superiores a 60 mg/día se reducen 20 mg/día cada semana; en dosis de 30 a 60 mg/día se reducen 10 mg/día, también cada semana, y en dosis menores a 30 mg/día se reducen 5 mg/día por semana.26

Se deben vigilar efectos secundarios como: diabetes, os-teoporosis, supresión del eje hipotálamo-hipofisario, úlceras pépticas, incremento de peso, predisposición a infección, cambios en la conducta, miopatía proximal, síndrome de Cushing y cataratas.21,24 Por tal tazón, se deben evaluar pe-

Cuadro 2. Nivel de recomendación y calidad de evidencia de los fármacos prescritos para tratar el pénfigo vulgar

Fármaco Nivelderecomendación:

calidaddeevidencia

Corticoesteroides orales A: II-iiiCorticoesteteroides en pulsos C: IVAzatioprina B: II-iiiCiclofosfamida oral B: IICiclofosfamida en pulsos + corticoesteroides B: II-iiMicofenolato mofetil B: IIIOro B/C: IIIMetotrexato C: IIITetraciclinas-nicotinamida C: IVDapsona C: IVClorambucilo C: IVIGIV B: IIIPlasmaféresis C: IFotoféresis extracorpórea B: III

Cuadro 3. Nivel de recomendación y calidad de evidencia

Nivelderecomendación Calidaddeevidencia

A. Evidencia convincente para apoyar el uso del procedimientoB. Evidencia suficiente para apoyar el uso del procedimientoC. Escasa evidencia para apoyar el uso del procedimientoD. Evidencia suficiente para apoyar el rechazo del uso del proce-dimientoE. Evidencia convincente para apoyar el rechazo del uso del pro-cedimiento

I. Evidencia obtenida de al menos un estudio controlado con distri-bución al azar debidamente diseñadoII.i. Evidencia obtenida de estudios controlados sin distribución al azar bien diseñadosII-ii. Evidencia obtenida de estudios de cohortes o de estudios analíticos de casos y controles bien diseñados, preferentemente de más de un centro o grupo de investigaciónII-iii. Evidencia obtenida de múltiples series temporales con o sin in-tervención. Resultados dramáticos en experimentos no controladosIII. Opiniones de autoridades respetadas basadas en experiencia clínica, estudios descriptivos o reportes de comités de expertosIV. Evidencia inadecuada por problemas en la metodología

riódicamente: tensión arterial, peso, glucosa, triglicéridos y potasio, y hacer una valoración oftalmológica en busca de cataratas. La ranitidina o el omeprazol sólo se prescriben a pacientes con antecedentes de úlcera péptica o consumo crónico de antiinflamatorios no esteroides (AINEs).24,27

Dado que 30 a 50% de los pacientes que reciben trata-miento con corticoesteroides sistémicos a largo plazo son propensos a las fracturas, debe seguirse un protocolo de prevención de osteoporosis que contemple la administra-ción de complementos de calcio a dosis de 1,000 a 1,500 mg/día y 800 UI/día de vitamina D. También se sugiere realizar densitometría ósea lumbar y femoral basal; en caso de encontrar indicios de osteoporosis, deben indicarse bisfosfonatos. Si se trata de mujeres posmenopáusicas, se inicia reemplazo hormonal, y en mayores de 60 años se da seguimiento anual con radiografía de columna en busca de fracturas.28

Corticoesteroides en pulsosEstán indicados en casos de enfermedad severa o resis-tente (nivel de recomendación C, calidad de evidencia IV, Cuadros 2 y 3). Se recomienda metilprednisolona a dosis de 250 a 1000 mg/día por vía intravenosa durante una a tres horas por tres a cinco días. En 44% de los casos puede observarse remisión completa. Los efectos secundarios son: crisis convulsivas, hipertensión, alteraciones hidro-electrolíticas, cardiopatía y pancreatitis.5,21

Corticoesteroides tópicos o intralesionalesSon útiles para tratar formas leves de la enfermedad y en pacientes con lesiones escasas o resistentes; también en casos en los que aparecen lesiones nuevas al disminuir la dosis de corticoesteroide oral.5,24


Pénfigo vulgar

A pesar de esto, su principal indicación es en pacientes con afección de la mucosa oral, en quienes se recomien-dan corticoesteroides de moderada a alta potencia, como el fosfato sódico de betametasona en tabletas de 0.5 mg disueltas en 10 mL de agua en colutorios durante cinco mi-nutos. En lesiones aisladas pueden aplicarse acetónido de triamcinolona a 0.1%, acetónido de fluocinolona a 0.05%, propionato de clobetasol en orobase de 0.05% a 0.1% y beclometasona en inhalador, además de implantar medidas generales como: dieta blanda, aseo suave y aplicación de analgésicos tópicos, anestésicos y antisépticos.25

CoadyuvantesEl efecto de los corticoesteroides sistémicos se incrementa cuando se combinan con fármacos citotóxicos, aunque hay que disminuir las dosis totales para alcanzar la remisión de la enfermedad.29 Hasta la fecha, sin embargo, no se ha establecido cuál es el coadyuvante óptimo.30

AzatioprinaEs un antimetabolito de purinas indicado como coadyu-vante o como monoterapia en casos leves (nivel de recomendación B, calidad de evidencia II-iii, Cuadros 2 y 3). La dosis sugerida es de 3 a 4 mg/kg al día; su ac-ción inicia cuatro a ocho semanas después de la primera toma, y sus tasas de remisión completa son de 28 a 45%. Se aconseja ajustar la dosis de acuerdo con las concen-traciones de la enzima tiopurina metiltransferasa, ya que aproximadamente 19% de los pacientes muestra actividad baja o alta de la enzima, lo que pudiera correlacionarse con los efectos adversos, especialmente la neutropenia. Sus efectos secundarios más importantes son: pancitopenia, hepatitis colestásica, toxicidad gonadal y posible riesgo de neoplasia a largo plazo.2,5,24,29,31-35

CiclofosfamidaEs un agente alquilante de ADN que inhibe la inmunidad humoral y celular; está indicado como alternativa al tra-tamiento (nivel de recomendación B, calidad de evidencia II, Cuadros 2 y 3). La dosis recomendada es de 1 a 3 mg/kg al día, y su acción inicia dos a cuatro semanas después de darlo por primera vez. La leucopenia es uno de sus principales efectos secundarios, así como la elevación de transaminasas, la infertilidad secundaria y el alto riesgo de cistitis hemorrágica y carcinoma de vejiga.36 Su ad-ministración en pulsos combinada con dexametasona o

metilprednisolona induce tasas de remisión completa de incluso 63%, con menos efectos secundarios que con la ciclofosfamida oral (nivel de recomendación B, calidad de evidencia II-ii, Cuadros 2 y 3).5,21,24,29,32,37

Mofetil micofenolatoEs un inmunosupresor selectivo de linfocitos que inhibe la síntesis de purina de novo. Está indicado para casos resistentes o si falla la azatioprina o la ciclofosfamida (nivel de recomendación B, calidad de evidencia III, Cuadros 2 y 3). La dosis recomendada es de 2 a 3 g/día; su acción inicia cuatro a ocho semanas después de su primera administración, y produce tasas de remisión de 71 a 100%. Entre sus efectos secundarios, las alteracio-nes gastrointestinales como vómito, diarrea y náuseas son las más frecuentes (20%), al igual que el potencial riesgo de contraer infecciones oportunistas y de padecer neoplasias.21,24,29,32,33,38

InmunoglobulinasSu mecanismo de acción no está claro, pero disminuyen los títulos de autoanticuerpos. La dosis recomendada es de 2 g/kg por ciclo divida en tres a cinco días consecutivos cada tres a cuatro semanas hasta lograr la remisión. Están indicadas como tratamiento coadyuvante de mantenimien-to, seguro y efectivo, para casos resistentes en los que haya fallado otro método, así como para la inducción de remisión en las formas severas (nivel de recomendación B, calidad de evidencia III, Cuadros 2 y 3). Sus principales efectos secundarios son: escalofríos, taquicardia, hiper-tensión, mialgias y náuseas durante la infusión.21,24,39,40

RituximabEs un anticuerpo monoclonal quimérico murino dirigido contra CD20 que actúa vía la reducción de células B in vivo. Se han reportado más de 20 casos de pénfigo vulgar resistente a otras terapias que han sido tratados exito-samente con rituximab intravenoso a dosis semanal de 375 mg/m2 por cuatro semanas. Los efectos secundarios más comunes se relacionan con la infusión; sin embargo, cuando menos cuatro pacientes han sufrido infecciones graves con este régimen.5,41-43 Ahmed y colaboradores reportaron la efectividad de la combinación de rituximab-inmunoglobulinas en sujetos con inadecuada respuesta al tratamiento convencional, con remisión hasta por 22 a 37 meses.44



PlasmaféresisConsiste en la remoción de autoanticuerpos patógenos de la sangre del paciente. Está indicada para casos graves y para los que no responden a los corticoesteroides; tiende a administrarse en conjunto con inmunosupresores (nivel de recomendación C, calidad de evidencia I, Cuadros 2 y 3). Las complicaciones más frecuentes son: escalofríos, reacciones alérgicas, fiebre e hipotensión, y alteraciones hidroelectrolíticas durante el procedimiento.21,24,45,46

Otros agentes inmunosupresoresMetotrexatoEs un antimetabolito análogo del ácido fólico. Su acción inicia cuatro a ocho semanas después de administrarlo por primera vez, y está indicado para pacientes en quienes no puede disminuirse el corticoesteroide. Se prescribe a dosis de 12 mg/semana, y cuando se agregan cortico-esteroides orales las tasas de remisión son, incluso, de 67% (nivel de recomendación C, calidad de evidencia III, Cuadros 2 y 3). Sus principales efectos secundarios son: pancitopenia, trombocitopenia y leucopenia, úlceras intestinales, alopecia, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad reversible.21,24,32,47,48

DapsonaInhibe la quimiotaxis de los neutrófilos y está indicada como terapia coadyuvante (nivel de recomendación C, ca-lidad de evidencia IV, Cuadros 2 y 3). La dosis varía de 50 a 200 mg al día. Administrada junto con corticoesteroides o agentes inmunosupresores induce tasas de remisión de incluso 81%. Entre sus efectos secundarios se encuentra la hemólisis por metahemoglobinemia.5,21,49,50

ClorambuciloInhibe la síntesis de ADN de las células B. Su dosis varía de 0.1 a 0.15 mg/kg al día y está indicado para pacientes que padecen cistitis hemorrágica por ciclofosfamida (nivel de recomendación C, calidad de evidencia IV, Cuadros 2 y 3). No se encontraron datos sobre sus tasas de remisión. Su principal efecto secundario es la mielo-supresión.5,21,24,51

Fotoféresis extracorpóreaConsiste en la extracción de productos del plasma; es un procedimiento para eliminar autoanticuerpos más selectivo que la plasmaféresis. Está indicada en casos de enfermedad

resistente en los que falla la terapia convencional (nivel de recomendación B, calidad de evidencia III, Cuadros 2 y 3). Su efecto secundario más frecuente es la hipovolemia. Es un procedimiento costoso.5,21,24

Tetraciclinas + nicotinamidaLa tetraciclina tiene un efecto antiinflamatorio e inmu-nomodulador, mientras que el mecanismo de acción de la nicotinamida en el pénfigo vulgar se desconoce. Las dosis recomendadas son 2 g de tetraciclina y 1.5 g de nicotinamida, ambas diariamente. Están indicadas como coadyuvantes para casos moderados (nivel de recomenda-ción C, calidad de evidencia IV, Cuadros 2 y 3). Tienen la ventaja de que son fármacos económicos. Entre sus efectos secundarios se encuentran: en el caso de la nicotinamida, el eritema facial súbito y la cefalea, y en el de la tetraciclina, la hiperpigmentación cutánea.21,52,53

Otros fármacosEn algunos casos se han administrado sulfasalazina y pentoxifilina como coadyuvantes en el tratamiento del pénfigo vulgar, ya que disminuyen las concentraciones séricas del factor de necrosis tumoral alfa y se vinculan con una rápida mejoría clínica.19 En la actualidad, se están estudiando fármacos colinomiméticos (piridostigmina y carbacol) que actúan como inhibidores de la acetilcolines-terasa y son agonistas indirectos de acetilcolina, debido a sus efectos antiacantolíticos.1

Se ha demostrado que la ciclosporina no aporta nada al tratamiento con corticoesteroides, por lo que no se recomienda.54,55 La terapia con sales de oro se considera ineficaz en 15 a 28% de los pacientes, y se ha reportado que en 17 a 35% de ellos los efectos secundarios son su-ficientes para interrumpir el tratamiento.21,56

PRONÓSTICO

El curso de la enfermedad se rige por recaídas y exacer-baciones. Existen cuatro posibles patrones de remisión: 1) respuesta rápida con remisión completa y permanente (17% de los pacientes); 2) respuesta lenta con remisiones parciales e intermitentes y recaídas de menor intensidad a las del cuadro inicial (37%); 3) respuesta intermitente (35%) y 4) resistencia al tratamiento (10%).1,5,57

En cuanto a la mortalidad, antes del advenimiento de los corticoesteroides era casi de 100% para todos los tipos de


Pénfigo vulgar

pénfigo; hoy en día, varía de 5 a 15%, dependiendo del tipo clínico (menor mortalidad en el pénfigo con predominio en las mucosas) y las complicaciones, las cuales generalmente se relacionan con septicemia por S. aureus.5,7

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EVALUACIÓN

1. El pénfigo se clasifica en:a) pénfigo vulgar, foliáceo, paraneoplásico, IgA y her-

petiformeb) pénfigo vulgar, foliáceo y seborreicoc) pénfigo vulgar, foliáceo, paraneoplásicod) pénfigo vulgar, foliáceo, seborreico y herpetiforme

2. En relación con las manifestaciones clínicas:a) en 50-70% de los casos las lesiones se inician en la

mucosa oralb) se caracteriza por ampollas tensas y dolorosasc) la disnea y disfagia son síntomas comunesd) las lesiones cutáneas dejan cicatriz al curar

3. En relación con el diagnóstico:a) la prueba de Tzank es las más específicab) el estudio histopatológico debe tomarse de una lesión

tardíac) la inmunofluorescencia directa muestra un depósito de

IgG en el espacio intercelular hasta en 30% de los casos

d) la inmunofluorescencia directa e indirecta pueden utilizarse como métodos de seguimiento de los pa-cientes

4. El índice de severidad propuesto por Ikeda y col. in-cluye:

a) porcentaje de área afectada, signo de Nikolsky, nú-mero de lesiones nuevas por día y porcentaje de le-siones orales

b) porcentaje de área corporal afectada y de lesiones orales y tolerancia a alimentos

c) grado de erosión, signo de Nikolsky, tolerancia a ali-mentos y regla de los 9

d) porcentaje de área corporal afectada, porcentaje de lesiones orales, signo de Nikolsky y tolerancia a ali-mentos

5. El objetivo del tratamiento es:a) curar las lesiones existentesb) abortar tempranamente los brotes de actividad


Pénfigo vulgar

c) prevenir la aparición de lesiones nuevasd) todas las anteriores

6. Las fases del tratamiento incluyen:a) arranque, remisión y mantenimientob) control, consolidación y mantenimientoc) control y remisiónd) ninguna de las anteriores

7. Se habla de remisión completa en caso de:a) ausencia de lesiones nuevas durante dos semanasb) curación de 80% de las lesiones previasc) ausencia de lesiones nuevas o antiguas durante dos

mesesd) presencia de lesiones nuevas que curan en una sema-

na durante dos meses

8. Antes de iniciar el tratamiento deben solicitarse:a) citología hemática, urea, electrólitos, pruebas de función

hepática, glucosa, radiografía de tórax y análisis urinariob) citología hemática, pruebas de función hepática, urea

y electrólitosc) citología hemática, urea, electrólitos, pruebas de fun-

ción hepática, glucosa, radiografía de tórax y prueba de embarazo

d) citología hemática, urea, electrólitos, pruebas de fun-ción hepática, glucosa, densitometría ósea y análisis urinario

9. Se considera el tratamiento de primera elección:a) corticoesteroides oralesb) corticoesteroides en pulsosc) corticoesteroides + azatioprinad) corticoesteroides tópicos

10. Es un fármaco coadyuvante que actúa como antime-tabolito de las purinas y logra tasas de remisión com-pleta de hasta 28 a 45%:

a) clorambucilob) metotrexatoc) ciclofosfamidad) azatioprina

11. Es el patrón de remisión más común:a) respuesta rápida con remisión completa y permanente b) respuesta lenta con remisiones parciales e intermi-

tentes con recaídas de menor intensidad al cuadro inicial

c) respuesta intermitente d) resistencia al tratamiento

El Consejo Mexicano de Dermatología, A.C. otorgará dos puntos con validez para la recertificación a quienes envíen las seis evaluaciones

correctamente contestadas que aparecen en cada número de DermatologíaRevistaMexicana.

El lector deberá enviar las seis evaluaciones, una por una o todas juntas, a la siguiente dirección:

Dermatología Revista MexicanaJosé Martí 55, colonia Escandón, CP 11800, México, DF.

Fecha límite de recepción de evaluaciones: 31 de enero de 2012.

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Derma 2.6 Penfigo