Dermatoses médicamenteuses - Edimark · Dermatoses médicamenteuses Atlas Images en Dermatologie Vol. IV • • n°6 • novembre-décembre 2011 182 Histopathologie cutanée des

Dermatoses médicamenteuses

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Images en Dermatologie • Vol. IV • n° 6 • novembre-décembre 2011182

Histopathologie cutanée des réactions médicamenteusesHistopathology of drug eruptionsN. Ortonne (Département de pathologie, hôpital Henri-Mondor, Créteil)

L’histopathologie cutanée au cœur de la phase effectrice des toxidermies

Les réactions médicamenteuses, ou toxidermies, sont des réactions anormales à des produits appliqués sur la peau (topiques) ou administrés par voie systémique, ou des réactions cutanées causées par l’utilisation d’un produit topique ou médicamenteux à dose excessive, comme dans le cas de l’atrophie cortisonique. Dans le premier cas de figure, la fréquence parfois très faible des accidents, eu égard à la fréquence de prescription de certains produits, met l’accent sur l’existence de facteurs de sensi-bilité individuels, qui commencent à être mieux connus. La structure de la molécule administrée joue probablement un rôle, au moins dans certains types de réaction, puisque des médicaments sont plus particulièrement associés à certaines réactions cutanées médicamenteuses, comme l’allopurinol dans le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]). Dans la majorité des cas, la toxicité est due à une réaction immunologique, qui implique l’activation de lymphocytes spécifiques du médicament, et le recrutement d’effec-teurs cytotoxiques, qui vont se localiser dans la peau. Si les mécanismes d’activation des lymphocytes sont maintenant mieux connus, avec notamment l’implication d’une présentation antigénique indépendante du processing et non covalente (pharmaco-logical interaction ou Pi concept), de nombreuses questions restent sans réponses, comme la nature précise des effecteurs cellulaires et moléculaires ou les facteurs déterminant l’expression cutanée, parfois exclusive, de ces réactions. À côté des réac-tions de nature immunologique, bien d’autres mécanismes pathogéniques peuvent être en cause, reflétant aussi la grande variété des produits thérapeutiques existant sur le marché. Notamment, l’arrivée massive, ces dernières années, de thérapeutiques ciblées, à base d’anticorps monoclonaux humanisés ou de produits pharmacologiques, est à l’origine de nouvelles formes de réactions cutanées, avec parfois des tableaux qui n’étaient pas décrits avec les médicaments classiques. Quoi qu’il en soit, l’étude des toxidermies par le prisme de la biopsie cutanée permet d’approcher de façon très précise les acteurs cellulaires et moléculaires présents in situ, effecteurs et cibles cutanées des toxidermies. C’est certainement en constatant la rareté paradoxale des effecteurs lymphocytaires in situ, comparativement à l’intensité de l’apoptose kérati-nocytaire (figure 1, p. 184), que des chercheurs ont évoqué le concept d’amplification de la réponse toxique dans le syndrome de Lyell. Cela a permis la mise en évidence de facteurs solubles produits à l’étage systémique (Fas ligand soluble, granulysine) (1-3) ou de cytokines (interféron gamma) capables d’induire la coexpression par les kératinocytes eux-mêmes des ligands et récepteurs de mort cellulaire.

Des aspects histologiques parfois aspécifiques, parfois caractéristiques, utiles pour le diagnostic des formes graves cliniquement atypiques

Les caractéristiques histopathologiques des toxidermies sont relativement peu décrites dans la littérature, avec assez peu de grandes séries consacrées à chacun des grands tableaux anatomocliniques, résumés dans le tableau. L’histologie des toxidermies est

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Tableau. Présentation des principales catégories anatomocliniques de toxidermies.

Contexte physiopathologique

Entités Histopathologie

Toxidermies de contact non immunologiques

- Altérations fonctionnelles (macération, etc.)

- Altérations dystrophiques (atrophie cortisonique, etc.)

- Réactions toxiques (phytophotodermatoses…)

- Brûlures (dermite caustique, etc.)

- Non spécifique

- Atrophie dermoépidermique avec perte du collagène et purpura

- Nécrose épidermique

- Nécrose de liquéfaction

Toxidermies de contact immunologiques

- Eczéma de contact- Dermatose lichénoïde de contact

- Spongiose, vésicules, exocytose lymphocytaire- Dermatose lichénoïde de l’interface

Réactions locales aux produits injectables

- Réactions immunologiques- Calcification des héparines calciques

(figure 9, p. 187)- Granulomes

(produits de comblement, etc.)

- Réactions inflammatoires variées- Calcifications extracellulaires et vasculaires - Granulomes à corps étranger

Toxidermies systémiques non immunologiques d’origine médicamen-teuse

- Phototoxicité- Pigmentations médicamenteuses

(figures 10 et 11, pp. 187, 188)- Ochronose- Nécroses cutanées

- Nécrose épidermique- Pigmentation dermique Fontana+ et/ou Perls+ - Matériel brunâtre dermique- Nécrose non spécifique

Toxidermies systémiques de cause non déterminée

- Halogénides (iodides, bromides, etc.)- Pseudo-MF médicamenteux

(figure 12, p. 188)

- Psoriasiforme avec pustules- Infiltrat en bande sous-épidermique atypique,

riche en lymphocytes T CD8+ et B et non clonal

Toxidermies systémiques immunologiques d’ori-gine médicamenteuse

- Photoallergie- Exanthème maculopapuleux - Urticaires : localisé, généralisé (Quincke,

anaphylaxie, etc.)- Nécrolyse épidermique toxique - Érythème pigmenté fixe - Syndrome ”babouin” (figure 13, p. 188)- DRESS (Drug Rash with Eosinophilia

and Systemic Symptoms)- PEAG (pustulose exanthématique

aiguë généralisée)- Vascularite médicamenteuse

- Eczématiforme/lichénoïde- Infiltrat périvasculaire dermique- Œdème et infiltrat discret périvasculaire

et interstitiel- Apoptose kératinocytaire confluente impliquant

les annexes, avec peu d’effecteurs lymphocytaires- Dermatose lichénoïde de l’interface

avec mélanophages dermiques- Lésions eczématiformes avec pustules- Eczématiforme/Lyell-like/”PEAG-like”/

lichénoïde- Pustules multiloculaires - Vascularite leucocytoclasique

Réactions aux thérapeu-tiques ciblées (produits pharmacologiques/anti-corps monoclonaux)

- Syndrome mains-pieds des anti- angiogéniques

- Acné des traitements anti-EGFR Aspects histologiques encore peu documentés dans la littérature

Toxicité des chimio-thérapies

- Artéfact de chimiothérapie- Hidradénite eccrine neutrophilique

(figure 14, p. 188)- Toxicité au Caelyx (figure 15, p. 188)

- Vacuolisation de la basale épidermique- Infiltrat neutrophilique du peloton sudoral

avec nécrose des canaux- Dystrophie kératinocytaire

Dermatoses favorisées ou déclenchées par une prise médicamenteuse

- Lupus médicamenteux- Psoriasis (β-bloquants, sartans, IEC, etc.)- Syndrome de Sweet (G-CSF+++, etc.)- Dermatose à IgA linéaire

(vancomycine…)- Pemphigus médicamenteux (captopril,

D-pénicillamine)

Histologie superposable aux formes non médicamenteuses

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Figure 1. Lésion d’un syndrome de Lyell en phase d’état, montrant une apoptose kératinocytaire massive, avec ébauche de clivage à la jonction, et avec peu d’effecteurs lymphocytaires au contact et dans le derme (hématéine-éosine-safran [HES], × 200).

Figure 2. Infiltrat lymphocytaire périvasculaire peu spécifique, dans le cadre d’un exanthème érythématopapuleux (HES, × 100).

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Mots-clefs� Toxidermie • Exanthème maculopapuleux • DRESS • Syndrome de Lyell • Syndrome de Stevens-Johnson • Pustulose exanthématique aiguë généralisée

Keywords. Cutaneous adverse reactions • Maculo-papular rash • DRESS • Toxic epidermal necrolysis • Acute generalized exanthematic pustulosis

réputée peu spécifique et il est vrai que les pathologistes qui ne sont pas coutumiers de la dermatopathologie ont tendance à en avoir une vision un peu réductrice, qui se résume trop souvent à la présence d’éosinophiles et/ou de corps apoptotiques dans l’épiderme. Il reste que ces 2 éléments ne sont ni constants ni spécifiques. De nombreuses formes de toxidermies, même de mécanisme immunologique, ne montrent pas d’éosinophiles ni d’apoptose kératinocytaire, et de nombreuses dermatoses non médicamenteuses peuvent comporter l’un ou l’autre, voire les 2 éléments. Quoi qu’il en soit, l’histologie n’est pour aucun de ces tableaux un critère diagnostique. Il reste que la reconnaissance de certaines formes graves de toxidermies (entités soulignées dans le tableau ci-contre), comme les nécrolyses épidermiques toxiques (Toxic Epidermal Necrolysis, [TEN]), qui posent parfois un problème de diagnostic différentiel avec d’autres dermatoses, peut guider les cliniciens vers les bonnes options thérapeutiques.

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Figure 3. Érythème pigmenté fixe, caractérisé par un infiltrat lichénoïde, associé à un œdème du derme papillaire et à de nombreux mélanophages dermiques (HES, x 100).

Figure 6. Infiltrat inflammatoire dermique périvasculaire au cours d’un DRESS, comportant des lymphocytes atypiques de taille moyenne (flèches), ressemblant aux lymphocytes atypiques du syndrome de Sézary (HES, × 400).

Figure 5. DRESS associant, dans cet exemple, un aspect de dermatose lichénoïde de l’interface avec des pustules, ici en voie d’élimination dans la couche cornée (HES, × 100).

Figure 4. DRESS avec expression eczématiforme,

caractérisée par une spongiose avec ébauche

de vésicule, contenant des lymphocytes

en exocytose (HES, × 200).

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Il arrive ainsi que nous procédions, dans ces situations, dans le cadre du centre de réfé-rence sur les toxidermies bulleuses à l’hôpital Henri-Mondor, à un examen de biopsie cutanée en urgence, reposant techniquement sur une procédure d’inclusion rapide, permettant d’obtenir des coupes en moins de 12 heures. Cette approche permet, en règle, de faire le diagnostic différentiel entre une toxidermie du groupe des TEN et une maladie bulleuse auto-immune étendue, un syndrome toxinique staphylococcique, ou encore un DRESS sévère.

Certaines réactions cutanées médicamenteuses montrent des aspects peu spécifiques. C’est le cas de l’érythème maculopapuleux (4), forme la plus fréquente de toxidermie, où la biopsie cutanée montre en règle un simple infiltrat lymphocytaire péricapillaire (figure 2, p. 184). L’intérêt de l’histologie est, dans ce cas, d’éliminer certains diagnostics différentiels (lymphome angio-immunoblastique, connectivite, etc.). Plusieurs toxider-mies peuvent se présenter sous la forme d’un infiltrat inflammatoire lichénoïde de l’interface dermoépidermique. C’est le cas de la dermatose lichénoïde de contact, des toxidermies lichénoïdes, de l’érythème pigmenté fixe (figure 3, p. 185) et de certaines formes de DRESS. Le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS est une réaction médicamenteuse très particulière, qui implique une réactivation de virus du groupe herpès, dont le virus d’Epstein-Barr (EBV) et met en jeu des lymphocytes effecteurs spécifiques de l’EBV. Sur le plan histologique, l’image est très variable d’un cas à l’autre, montrant parfois un aspect d’eczéma (figure 4, p. 185), parfois de derma-tose lichénoïde, parfois de pustulose, ou encore d’apoptose massive épidermique (5). Fréquemment, plusieurs aspects coexistent sur une même biopsie (figure 5, p. 185) Les infiltrats du DRESS renferment classiquement des lymphocytes très activés, qui prennent un aspect atypique, si bien que dans cette situation, le diagnostic différen-tiel avec le syndrome de Sézary est difficile (figure 6, p. 185). La pustulose exanthé-matique aiguë généralisée est une autre forme sévère de toxidermie. Elle montre histologiquement des pustules multiloculaires (6), avec une image parfois impossible à distinguer d’un psoriasis pustuleux (figure 7). La toxidermie la plus caractéristique sur le plan histologique est également la plus grave. C’est le groupe des nécrolyses épidermiques toxiques. Elles se caractérisent par une apoptose massive et confluente des kératinocytes, incluant ceux des annexes cutanées, conduisant à un décollement total de l’épiderme (figure 1, p. 184 et figure 8).

Références bibliographiques1. Viard I, Wehrli P, Bullani R et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science 1998;282:490-3.2. Chung WH, Hung SI, Yang JY et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat Med 2008;14:1343-50.3. Chave TA, Mortimer NJ, Saldden MJ, Hall AP, Hutchinson PE. Toxic epidermal necrolysis: current evidence, practical management and future directions. Br J Dermatol 2005;153:241-53.4. Gerson D, Sriganeshan V, Alexis JB. Cutaneous drug eruptions: a 5-year experience. J Am Acad Dermatol 2008; 59:995-9.5. Chiou CC, Yang LC, Hung SI et al. Clinicopathological features and prognosis of drug rash with eosino-philia and systemic symptom: a study of 30 cases in Taiwan. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22:1044-9.6. Halevy S, Kardaun SH, Davidovici B, Wechsler J, EuroSCAR and RegiSCAR study group. The spectrum of histopathological features in acute generalized exanthematous pustulosis: a study of 102 cases. Br J Dermatol 2010;163:1245-52.

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Figure 7. Pustule multiloculaire sous-cornée dans le cadre d’une pustulose exanthématique aiguë généralisée (HES, × 50).

Figure 8. Lésion tardive d’un syndrome de Lyell, avec épiderme décollé montrant une nécrose ischémique secondaire et un épiderme régénératif sous-jacent (HES, × 100).

Figure 9. Calcifications dermo-hypodermiques à la suite des injections d’héparine calcique ; sous la forme d’amas bleutés fixés sur le collagène dermique et entre les adipocytes de l’hypoderme (HES, × 50).

Figure 10. Pigmentation à la chloroquine, montrant des macrophages pigmentés (flèches), à peine visibles sur la coloration standard, irrégulièrement répartis dans le derme, au pourtour des capillaires et annexes sudorales (HES, × 400).

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Figure 11. Les macrophages pigmentés du cas de pigmentation à la chloroquine montré en figure 10, p. 187, sont bien colorés par la réaction de Perls (Perls, × 100).

Figure 13. Syndrome babouin (baboon syndrome des Anglo-Saxons), avec dans cet exemple, des lésions lichénoïdes minimes de l’interface

dermoépidermique, et un infiltrat dermique peu dense constitué d’un mélange de lymphocytes et de polynucléaires neutrophiles (HES, × 200).

Figure 12. Pseudomycosis fongoïde d’origine médicamenteuse, montrant un infiltrat lymphocytaire très atypique, dense, formant une bande sous-épidermique, avec même localement, des cellules épidermotropes (HES, × 200).

Figure 14. Hidradénite eccrine neutrophilique, caractérisée par un infiltrat neutrophilique dense dermique périsudoral, avec nécrose des tubes du peloton sécrétoire (HES, x 200).

Figure 15. Aspect de dystrophie des kératinocytes dans le cadre d’une chimiothérapie contenant de la doxorubicine (doxorubicine liposomale, Caelyx) [HES, × 200].

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