Desarrollo clínico de Vinorelbina oral en pauta metronómica

Dra. Elena Galve

OSI BILBAO-BASURTO

6 de Abril de 2017

CASO CLINICO

• Paciente de 87 años.

Antecedentes personales:

• HTA de más diez años de evolución con buen control.

• No DM ni dislipemias conocidas.

• Sin intervenciones quirúrgicas previas.

• Fractura D8 osteoporótica

• Antecedentes ginecológicos: Menarquia 16, menopausia 55, G5A2P3. Lactancia materna más de seis meses. No Anticonceptivos orales ni THS.

• Tratamiento habitual: amlodipino, losartan-hidroclorotiazida,calcifediol mensual, ketazolam

Octubre 2015: • Supuración de pezón izqdo de mes y medio de evolución, junto con

aumento progresivo del tamaño de la mama izquierda, eritema y aumento de temperatura de la mama de meses de evolución. No síndrome general ni otra clínica referida.

Estudio diagnóstico:

• Mamografía bilateral (25/11/15): Nódulo retroareolar izquierdo espiculado con retracción de pezón engrosamiento cutáneo. Mama derecha normal.

• Ecografía mamaria (25/11/15): En localización retroareolar de mama izqda. se objetiva extenso tejido de ecogenidad 35 mm con prolongaciones y contenta infiltrante, adherida a areola y pezón. Adenopatías axilares y área nodular hipoecogénica de sobre 14 mm sugestiva de ganglio intramamario.

• Estudio de extension negativo

Historia oncológica

• Anatomía patológica de la biopsia:

Carcinoma ductal infiltrante ‒ Estrógenos: Positividad intensa y difusa (90% la celularidad).

‒ Progesterona: Positividad débil y focal (2% la celularidad).

‒ Ki-67: Índice proliferativo elevado (75% de la celularidad).

‒ Her-2: Score 3+.

‒ E-Cadherina: Positividad.

‒ CK 19: Positividad intensa y difusa.

Historia oncológica

Enero 2016: • Cirugía (11/01/16): mastectomía radical modificada izquierda con

linfadenectomía axilar izquierda.

Postoperatorio complicado con dehiscencia de sutura precisando nueva sutura herida quirúrgica.

• AP: Dos focos de carcinoma ductal infiltrante G3 de 5,3 y 1,8 cm respectivamente. Ulceración epidérmica, afectación del complejo areola pezón e invasión angiolinfática dérmica superficial. Márgenes quirúrgicos libres. 10/14 ganglios linfáticos con infiltración tumoral metastásica, 4 con extensión extra-capsular.

Historia oncológica

Febrero 2016: • Valorada oncología médica el 5/2/16:

E/F: ECOG 1, consciente y orientada, bien nutrida e hidratada, normoperfundida, eupneica.

En tórax: Cicatriz con cura de mama izquierda con drenaje por herida abierta. Se objetivan implantes en surco intramamario en mama derecha compatibles con letálides.

Historia oncológica

Punch cutaneo:Infiltración dérmica por carcinoma ductal de origen mamario. •RE 80% •RP 15% • HER2 (score 3).

CDI MAMA IZQDA pT4d (m) pN3 M1 Luminal b-Her 2

Opciones terapeúticas

a) RT sobre pared y áreas ganglionares

b) Pertuzumab-trastuzumab-taxano

c) Trastuzumab-hormona

d) Trastuzumab+QT

Marzo 2016: • Inicia tratamiento paliativo de 1ª línea con:

Trastuzumab 600 mg/sc cada 21 días

+

Vinorelbina oral 50 mg/día los Lunes, Miércoles y Viernes (esquema 3D)

Tratamiento

DESARROLLO CLÍNICO DE VINORELBINA ORAL EN PAUTA METRONÓMICA

• En cáncer avanzado/metastásico la paliación suele ser el principal objetivo

• Toxicidad y Calidad de Vida son factores clave para decidir agentes y esquemas terapéuticos

• La duración del tratamiento puede influir en la supervivencia de los pacientes

Necesidades terapéuticas del CM avanzado

Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:2144–9

• Duración de la quimioterapia para el Cáncer de Mama Metastásico: Revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos randomizados

Relación entre la duración del tratamiento y la supervivencia

Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:2144–9

SLP SG

Quimioterapia metronómica

La quimioterapia metronómica puede ser definida como… una administración frecuente y regular de una droga, diseñada para mantener un rango de concentración bajo pero activo, durante

un período de tiempo prolongado sin que se induzca una toxicidad excesiva.2

La quimioterapia oral está especialmente indicada para este tipo de tratamiento

1Kerbel RS, Kamen BA. Nat Rev Cancer 2004;4:423-36 2Bocci & Kerbel. Nat Rev Clin Oncol 2016

Racional de la QT metronómica basado en el efecto antiangiogénico

Cazzaniga M. et al. Future Oncol. 2016 Feb;12(3):373-87.

Efecto anti-vascular de la quimioterapia estándar Efecto anti-vascular de la quimioterapia metronómica

El efecto anti-vascular de la quimioterapia metronómica continua sin aumentar el riesgo de efectos adversos

QT metronómica: mecanismo de acción

Munzone et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Nov;12(11):631-44.

FASE I de NVBo metronómica (3D)

Briasoulis E et al. Clin Cancer Res 2009;15:6454–61

• N= 34 pacientes ancianas

• Edad: mediana: 75 años [70-84]

• Tratamientos previos: – QT neo/adyuvante

– HT

– RT

• Dosis: 70 mg/m2 semanal

• Fraccionado en: Días 1, 3 y 5 3 sem. + 1 sem. descanso (ciclos 4 sem.)

• Duración: máximo 12 ciclos

Evaluación de VRL metronómica en monoterapia en primera línea de pacientes mayores

Medida de respuesta Nº de pacientes (%)

Respuesta completa 2 (6)

Respuesta parcial 11 (32)

Respuesta global 13 (38)

Sin cambios 10 (29)

Control de la enfermedad 23 (68)

Progresión de la enfermedad

10 (29)

Total 34 (100)

. Addeo R, Sgambato A, Cennamo G et al. Clin Breast Cancer 2010;10:301–6

Tolerabilidad de VRL oral metronómica como QT en 1ª línea en ancianas

Eventos adversos

Por paciente(N=34) (%) Por ciclo(N=186) (%)

Grados 1–2 Grado 3 Grado 4 Global Grados 1–2 Grado 3 Grado 4 Global

Hematológicos

Neutropenia 16 (47) 3 (9) 0 19 (57) 27 (15) 8 (4) 0 35 (19)

Anemia 7 (29) 3 (9) 0 9 (26) 22 (12) 7 (4) 0 60 (16)

Trombocitopenia 4 (12) 1 (3) 0 5 (15) 16 (9) 3 (2) 0 19 (10)

Neutropenia febril – 1 (3) 0 1 (3) 7 (4) 2 (1) 0 9 (5)

No hematológicos

Infección febril 7 (21) 2 (6) 0 9 (26) 7 (4) 6 (3) 0 13 (7)

Diarrea 6 (18) 1 (3) 0 7 (21) 7 (4) 1 (5) 0 8 (4)

Náuseas 14 (41) 1 (3) 0 15 (44) 24 (13) 5 (3) 0 29 (16)

Vómitos 6 (17) 1 (3) 0 7 (21) 15 (8) 3 (2) 0 18 (10)

Estomatitis 4 (12) 1 (3) 0 5 (15) 9 (5) 0 0 9 (5)

Fatiga 4 (12) 0 0 4 (12) 7 (4) 0 0 7 (4)

Estreñimiento 4 (12) 0 0 4 (12) 7 (4) 0 0 7 (4)

Neuromotor /sensorial 2 (6) 0 0 2 (6) 3 (2) 0 0 3 (2)

Alopecia 27 (79) 0 0 27 (79) ND 0 0 ND

Addeo R, Sgambato A, Cennamo G et al. Clin Breast Cancer 2010;10:301–6

Evaluación de VRL metronómica en monoterapia en pacientes mayores

• N= 32 pacientes

• Edad: mediana: 76 años [69-83]

• Tratamientos previos: 0->3 lineas

• Dosis: 30mg on / off

• Duración: hasta progresion/toxicidad

Medida de respuesta Nº de pacientes (%)

Respuesta completa 6(19)

Respuesta parcial 16(50)

Sin cambios 6(19)

Control de la enfermedad 28(87.4)

Progresion 4(12.5)

. De Iulii s,Tumori, 2015 Jan-Feb ; 101(1):30-5

Características de las pacientes

• N= 36 pacientes con CM y metástasis cerebrales de nuevo diagnóstico. • Mediana de edad: 61 años (42-70 ) • Tratamiento adyuvante: 50% • 55% de las pacientes tenían también metástasis viscerales • 75% de las pacientes: KPS≥ 70 (ECOG 0-1)

Características de las pacientes

Evaluación de VRL oral metronómica + temozolomida con RT en 1ª línea de QT en pacientes con metástasis cerebral

RT holocraneal 3Gy/día x 5 días TMZ 75 mg/m2 durante la RT 2 semanas

4 semanas de descanso

NVB oral 70 mg/m2 (fraccionado en D1, D3 y D5) x 3 semanas TMZ 75 mg/m2 D1-21 Ciclos de 4 semanas

Hasta 12 ciclos

Addeo R et al. Cancer Chemother Pharmacol 2012;70:603–9

• Mediana de ciclos recibidos: 5,6 • Mediana de seguimiento: 15 meses • Mediana SLP: 8 meses • Mediana de Sv: 11 meses

Evaluación de VRL oral metronómica + temozolomida con RT en 1ª línea de QT en pacientes con metástasis cerebral

Grado 3 Grado 4

Nº de pacientes % Nº de pacientes %

Toxicidad 1 3 – –

Neutropenia 1 3 – –

Trombocitopenia – – – –

Anemia 1 3 – –

Vómitos 1 3 – –

Dolor de cabeza – – – –

Síndrome mano-pie – – – –

Alopecia – – – –

Nauseas – – – –

Temblores – – – –

Neurosensorial 1 3 – –

Fatiga – – – –

Rash – – – –

Diarrea 1 3 – –

Estomatitis 1 3 – –

Respuesta clínica (N=36) Pacientes (%)

Respuesta completa 3 (8)

Respuesta parcial 16 (44)

Respuesta global 19 (52)

Sin cambio 9 (25)

Control de la enfermedad 28 (77)

Progresión de la enfermedad 8 (23)

Total 36 (100)

Addeo R et al. Cancer Chemother Pharmacol 2012;70:603–9

VINORELBINA METRONÓMICA ESTUDIOS EN MARCHA

TEMPO- Breast-1: VRL oral metronómica vs convencional en 1ª línea de CM avanzado

Objetivo primario: Tasa de Control de la Enfermedad (TCE)

1ª L CMM N = 168 px

(84 por brazo)

Hasta progresión, toxicidad

inaceptable o decisión del

pacientes o del investigador VRL oral

60 mg/m²/sem Oral VRL 80 mg/m²/sem

VRL oral 50 mg L+X+V/ sem (1 cápsula de 20 mg + 1cápsula de 30 mg)

Ciclo 1

1 Ciclo = 3 semanas

R

PROMOTOR: GEICAM

PM 0259 CA 233 B0 study protocol; data on file

VENTANA: VRL oral metronómica combinada con terapia endocrina en cáncer de mama precoz luminal/HER2-negativo

Duración 3 semanas

R

VRL oral 50 mg D1, 3 & 5 semanal

Letrozol 2,5 mg/d

VRL oral 50 mg D1, 3 & 5 semanal Letrozol 2,5 mg/día

RH+ / HER2 – Luminal A/B Pre/Posmen. cT1-3 cN0-1

N= 60

C I R U G Í A

BIOPSIA 1 Expresión Génica

en todos los pacientes

BIOPSIA 2 Expresión Génica

en todos los pacientes

PROMOTOR: SOLTI

Objetivo primario: Evaluar el efecto antiproliferativo de los tres tratamientos en pacientes con cáncer de mama Luminal definido por PAM50.

MAVERICK: VRL oral metronómica en mantenimiento tras Taxanos en 1ª línea

Ciclos de 3 semanas

─ Hasta progresión ─ Hasta toxicidad

inaceptable ─ Hasta decisión del

paciente ─ Hasta decisión del

investigador

N = 81

N = 40

CMM HER2 – tratado en 1ª L.

con taxanos. Mínimo 4 ciclos

2:1

NVB Oral 50 mg D1, 3 & 5/sem

Mejor tratamiento de soporte* Si CE

*En el brazo control se permite una terapia endocrina para pacientes RRHH positivos; no se permite QT ni Terapias dirigidas

Objetivo primario: Supervivencia Libre de Progresión (SLP)

PROMOTORES: FISABIO + ATRIO

• Objetivo Primario: PE tras 12 semanas de tratamiento

• Objetivos secundarios

‒ RG

‒ Duración del control de enfermedad

VICTOR-3: VRL oral metronómica con capecitabina en 1ªL CMM-TN

VRL 40 mg 3días/sem, continuamente CAPE 500 mg 3 veces/día continuamente (esquema VICTOR-2 )

VRL oral 50 mg 3 días/sem

CMTN 1ªL

R

QT a elección del

investigador (3-6 ciclos)

Si RC-RP-EE

N=69

N=69

VICTOR-4: VRL oral metronómica en HER2+

NVB oral 50 mg Días 1, 3 & 5 semanal Trastuzumab sc 600mg trisemanal

Her2 + 2ª línea

Hasta progresión, toxicidad

inaceptable, decisión del

paciente o del investigador

Objetivo principal: Evaluar la actividad de los esquemas en estudio en términos de beneficio clínico y comparar su tolerabilidad en términos de neutropenia grado 3-4 en períodos de 3 ciclos.

METEORA-II

Ciclos de 3 semanas

►Hasta progresión ►Hasta toxicidad

inaceptable ►Hasta decisión del

paciente ►Hasta decisión del

investigador

HER2- 1ª o 2ª línea

N = 160

1:1

VEX (1 ciclo = 4 semanas)

Paclitaxel (90 mg/m2 D1,8,15 c/4 sem)

R

Objetivo primario: Tiempo al Fallo del Tratamiento (TTF)

Marzo 2016: • Inicia tratamiento paliativo de 1ª línea con:

Trastuzumab 600 mg/sc cada 21 días

+

Vinorelbina oral 50 mg/día los Lunes, Miércoles y Viernes (esquema 3D)

Tratamiento

Abril 2016:

• Tras 3 ciclos:

– Excelente tolerancia

– Un episodio de diarrea g1 de 24h en el 2º ciclo

• Respuesta parcial de los implantes cutáneos

Tratamiento

Junio 2016:

• Continua tratamiento con excelente tolerancia

• Alcanza Respuesta completa clínica y radiológica

Junio 2016: • Continua con Trastuzumab 600 mg/sc cada 21 días + Anatrozol 1mg/día.

Marzo 2017

• Mantiene respuesta completa asintomática.

Tratamiento

Opciones terapeúticas

a) RT sobre pared y áreas ganglionares

b) Pertuzumab-trastuzumab-taxano

c) Trastuzumab-hormona

d) Trastuzumab+QT

• Estrategia interesante

• Necesario estudios confirmatorios

• Prolongar duración del tratamiento sin aumentar la toxicidad

• Mejorar la calidad de vida

• Tasa de BC > 50%

• SLP 6-8 meses

•Constituye una terapia razonable para pacientes que no requieren una rápida remisión tumoral y/o pacientes frágiles

CONCLUSIONES