¿Desde cuando y porque tomamos leche?Tolerantes vs intolerantes a la lactosa

Martin Gotteland, PhD.Dpto. de Nutrición, Fac. de Medicina

Universidad de Chile

mgottela@med.uchile.cl

Simposio Leche y productos lácteos4 de Junio 2018, Valdivia

Universidad de Chile

¿Desde cuando el ser humano consume leche?

• Sedentarización• Domesticación de las vacas, cabras, ovejas• Inicio de la ganadería lechera• Consumo de leche/productos lácteos fermentados

• ~ 50.000 años:• Uso de caseína con ocre para la preparación de «pinturas»• Evidencias de consumo (ocasional) de leche

¿Por qué el ser humano es el único que consume la leche de otros mamíferos cuando está adulto?

¡¡¡ Porque es el único capaz de ordeñar otros mamíferos !!!

Pero la mayoría de los demás animales adultos (mamíferos o no)

toman leche cuando tienen la oportunidad!!

Composición nutricional de la leche (g/100g) en varios mamíferos

Platypus 23 4.0 trace

Formación de la lactosa en la glándula mamaria

Por su poder osmótico, papel en la secreción de agua y formación de la leche

• La lactosa determina el contenido de agua de la leche

• El contenido de lactosa tiende a correlacionar con el de alfa-lactalbumina

Conejo

Humano

RataPerro

Lobo marino

Elefante

Caballo

Cerdo

Vaca

Delfín

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 20 40 60 80 100

Lact

ose

(%)

Water (%)

Digestión y absorción intestinal de la lactosa

Lactasa florizina hidrolasa (LPH)

LactosaLPH

Phlorizinhydrolase domain

Lactase domain

Glucosidos(florizina,

Glicosil-ceramidas)

Galactosidos(Lactosa)

LPH

Desarrollo de la lactasa en el periodo fetal:

23 semanas: 10% del valor al nacer

Entre 25 y 34 semanas: 30%

Entre 34 y 35r semanas: 70%

Ontogenia de la lactasa

La actividad lactasa es altadurante la infancia, cuando laleche es el principal alimento;luego, en la mayoría de losseres humanos, declina con laedad hasta llegar a nivelesequivalentes al 10% de loobservado en el recién nacido

→ Hipolactasia primaria del adulto. Es genéticamente determinado y ocurrea pesar del consumo continuo de lactosa (es decir que en el humano, laenzima no es inducible por su substrato)

Lactasa en el periodo post-natal

Prevalencia de la Hipolactasia primaria del adulto en el mundo

Deficiencia en lactasa = hipolactasia

• Deficiencia congénita

• Deficiencia en la madurez (Prematuros<32 semanas)

• Deficiencia del adulto (Muy común, ~70% de la población mundial)

Secundaria - Infección (rotavirus, giardia...)- Enfermedad celiaca- Malnutrición- Cirugíaetc.

Primaria

Hipolactasia y intolerancia a la lactosa

• Hipolactasia (deficiencia en lactasa): describe una actividad lactasa baja en lamucosa jejunal

• Normolactasia (lactasa persistente): significa que persiste una actividadlactasa a nivel jejunal comparable a la observada durante el periodo neonatal

• Malabsorción o maldigestión de la lactosa: describe una baja capacidad dehidrolisar la lactosa, sin síntomas

• Intolerancia a la lactosa: describe la malabsorción sintomática de la lactosa(~20% de los sujetos hipolactasicos)

• 326 escolares de 7 a 18 años (12,6±2,9 años) de distintos niveles socio-económicos• HBT con lactosa (0,8g/kg de peso hasta 25g). Toma de muestra cada 15 min durante 4h. • Criterio: aumento de H2 >20ppm• Registro síntomas digestivos

(Cruchet et al. Rev Chil Nutr 2013)

Los niños hipolactasicos tuvieron significativamente más sintomatología digestiva durante la prueba.

Resultados:

57,7% eran lactasa persistente (HBT negativo) y 42,3% hipolactasicos (HBT positivo)

La disminución progresiva con la edad de la expresión de la lactasa se debe a procesos de regulaciónepigenéticos que resultan en la acumulación de citosinas modificadas en secuencias del gen MCM6(Minichromosome Complex Maintenance Component 6) ubicado rio arriba del gen de la lactasa (zonareguladora). Estas modificaciones de ADN impiden la fijación de los factores de transcripción e inhiben laexpresión de la lactasa.

¿Cómo se regula la expresión de lactasa y a que se debe su persistencia en algunos sujetos?

(Labrie et al, Nat Struct Mol Biol 2016)

Sujetos silvestres sin mutación

(hipolactasicos)

Sujetos heterocigotos para la mutación

Sujetos homocigotos para la mutación (lactasa

persistente)

Europeos(Citocina → Timina-13910)

Africanos(Guanina → Citocina-14010)

agataatgtagTccctggcctca

agataatgtagCccctggcctca

La mutación disminuye las modificaciones del ADN y además los factores de transcripción tienen mayor afinidad para la secuencia mutada que para la secuencia silvestre.

Sujetos lactasa-persistentes: presencia de una mutación puntual (SNP)

La persistencia de la lactasa es un fenómeno que surgió entre 3.000 y 7.000 años AC en formaindependiente en distintas partes del mundo, a partir de mutaciones puntuales (SNPs) que afectaron elintron 13 del gen MCM6. Esta mutación es autosomal dominante.

Actualmente, existen a lo menos 5 mutaciones (SNP) descritas en distintas regiones del mundo (Europa del Norte, Africa occidental, Medio Oriente, India, China):

-13907C>G-22018G>A-13915T>G-14010G>C-14009T>G

En poblaciones amerindias de Brasil y Colombia, la frecuencia de LP es cercana a 0 mientras que en las poblaciones mestizas de estos países, varia entre 43 y 20%

Ventajas selectivas de los sujetos LP en la evolución

• Mayor aportes de calcio y vitamina D en zonas de norte de Europa con baja exposiciónsolar gran parte del año y mayor riesgo de deficiencia en vitamina D y de raquitismo.

• Mayor aporte de proteínas de buena valor nutricional,

• La glucosa y galactosa liberado en el intestino por la LPH estimulan SGLT-1 y lareabsorción intestinal de agua, disminuyendo el riesgo de deshidratación en zonastropicales.

(Morales et al BMJ Open 2011)(Morales et al. BMJ Open 2011))

Dolor abdominalDistensión abdominalBorborigmosGasesDiarrea

¿Por qué el sujeto hipolactásico puede presentar síntomas digestivos cuando consume lactosa?

La sintomatología es variable según los sujetos. Depende de :

- La frecuencia de consumo

- Las cantidades consumidas

- La forma de consumo

- La velocidad de vaciamiento gástrico y del transito intestinal

Actualmente, el diagnostico se hace principalmente mediante el test de H2 en aire espirado con lactosa. Sensibilidad entre 69 y 100%.

Correlación baja entre intolerancia a la lactosa e hipolactasia:

11 a 80% de los sujetos hipolactasicos no reportan síntomas digestivos después del consumo de alimentos con lactosa

57% de los sujetos que auto-reportan síntomas después del consumo de alimentos con lactosa son negativos para el HBT.

• En el sujeto hipolactasico, la lactosa puede ser considerado como una fibra dietética.

• Contribuye a la acidificación del medio colonico, aumentando la solubilidad de Calcio y su absorción

• Puede impactar la microbiota intestinal y el sistema inmune del sujeto

H2 ppm

0 60 120 180 240Lactosa

5101520253035

> 20 ppm

(Hertzler and Savaiano AJCN 1996)

Sujetos hipolactasicos

3 periodos de 10 días de consumo de dextrosa o de lactosa (0,6 a 1g/kg/d en forma creciente)

H2BT al final de cada periodo + muestra de deposición

Al final del periodo con lactosa:- ↗ ß-galactosidasa fecal

¿Por qué sujetos hipolactasicos son tolerantes a la lactosa?

Se observa una adaptación colonica a la mayor llegada de lactosa no-digerida, la cual se traduce por la disminución de la sintomatología digestiva

→ la adaptación de la MI reduce la producción de H2

Sujetos HL y LP25g lactosa dos veces al día por 2 semanas

(Szilaghyi et al, Can J Gastro 2010)

El consumo regular de lactosa modifica la MI: adaptación colonica

Cambios en las poblaciones de Bifidobacterium yLactobacillus después del periodo de consumo de lactosa enlos sujetos hipolactasicos (LNP) y lactasa-persistente (LP)

Existe una correlación negativa en densidad deLactobacillus en el colon y aumento de los niveles deH2 en aire espirado después del consumo de lactosa.

(Cederlund et al., PlosOne 2013)

En el colon, la lactosa estimula la inmunidad innata mediante la liberación de defensinas (CAMP) Defensa de la mucosa Regulación de la microbiota

La lactosa actúa en forma sinérgica conel butirato para aumentar la liberación decatelicidinas

Efecto de la lactosa sobre el sistema inmune innato del individuo

Poblaciones con alta prevalencia de hipolactasia y consumo de lácteos

(Szilagyi et al., Nutr Cancer 2006)

Estrategias que permiten a los individuos intolerantes a la lactosa de incorporar exitosamente productos lacteos a su dieta.

1. Consumir pequeñas cantidades de productos con lactosa.

2. El consumo crónico/repetido de alimentos con lactosa permite la adaptaciónde la microbiota colónica y un metabolismo más eficiente de la lactosa.

3. Consumir los alimentos con lactosa con una comida más completa

4. Considerar la forma del alimento que contiene la lactosa; los quesos,chocolate, leche entera y helados son mejor tolerados.

5. Consumir yogurts con fermentos vivos.

6. Consumir leche sin lactosa

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20

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80

0 1 2 3 4 5 6 7 8

H2 (ppm)

Tiempo (h)

Excreción de H2 en aire espirado de sujetos hipolactásicos después de la ingestión de lactosa enagua ( ),o de la misma cantidad de lactosa en forma de leche ( ) o de yogurt con bacterias lácticasvivas ( ).

El consumo de yogurt con bacterias vivas mejora la toleranciaa la lactosa en sujetos hipolactasicos intolerantes a la lactosa

0102030405060708090

0 1 2 3 4 5 6 7 8

H2 (ppm)

Tiempo (h)

Excreción de H2 en aire espirado de sujetos hipolactásicos después de la ingestión de yogurt conbacterias lácticas vivas ( ) o de yogurt termizado ( ) (con bacterias muertas).

El efecto se observa solo cuando las bacterias del yogurt son vivas

Flujo ileal de actividad lactasa después de la ingestión de 450 g de yogurt o de yogurt termizado (18g lactosa) en 8 sujetos hipolactasicos.

-Transito oro-cecal del yogurt fresco y termizado es mayor al de la leche (165±17; 206 ±19 y 103±19 min,

p< 0.01).

-Menos lactosa es recogida en el íleon terminal después de la ingestión de yogurt que de yogurt termizado

(1.74±0.26g vs. 2.82 ±0.46g, p<0.05)

- 20% de la actividad lactasa del yogurt logra el ileon terminal.

- Mas del 90% de la lactosa del yogurt esta digerida en el intestino del sujeto hipolactasico

(Marteau et al., BJN 1990)

La EFSA (Agencia Europea de Inocuidad Alimentaria) ha aceptado un “Mensaje desalud” en relación con bacterias vivas del yogurt y mejoramiento de la digestión de lalactosa.

En sujetos hipolactasicos intolerantes a la lactosa, el consumo de yogurt sin lactosano muestra beneficios significativos comparado con el de yogurt con lactosa

• Ensayo randomizado, controlado en doble ciego en 14 sujetos con BT con lactosa (25g)

positivo y síntomas digestivos

• 2 BT espaciados de una semana con 250g de yogurt comercial común y corriente o 250g del

mismo yogurt sin lactosa

Conclusiones

• La hipolactasia es la condición normal mientras que la persistencia representala variante. Por lo tanto los sujetos hipolactasicos deben ser considerados comosanos.

• No existen evidencias claras de la relación entre hipolactasia y desordenesfuncionales del TD

• Los individuos hipolactasicos pueden generalmente soportar alrededor de 250a 500 ml de leche sin molestias

• En estos sujetos, la lactosa puede ser considerada como una fibra que puedeejercer efectos beneficiosos a nivel colonico.

• Existen numerosos productos lácteos disponibles con bajos contenidos enlactosa. El yogurt aporta una lactasa exógena que mejora la tolerancia a lalactosa.

Muchas gracias