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Desvendando os segredos do cacircncer a aacutegua tipo A desestruturada promove a carcinogecircnese e a
aacutegua tipo B estruturada restaura a fisiologia e a bioenergeacutetica celular transformando as ceacutelulas
cancerosas em ceacutelulas normais Hipoacutetese da carcinogecircnese
Joseacute de Felippe Junior
Outubro2014
ldquoSe a Medicina Convencional natildeo surtiu os efeitos desejados temos o direito e o
dever como meacutedicos de utilizar os recursos da Medicina Complementarrdquo
Declaraccedilatildeo de Helsinki
O amor e o estudo satildeo a agulha e a linha que tecem a Medicina
JFJ
O saber e a dedicaccedilatildeo satildeo o pai e a matildee da Medicina
JFJ
ldquoSonhamos com o dia que o Templo do Conhecimento onde ensinam Medicina natildeo
formaraacute apenas simples repetidores de informaccedilotildees mas verdadeiros meacutedicos que
aprenderam os fundamentos do livre pensarrdquo
JFJ
ldquoO meacutedico eacute o responsaacutevel pelo paciente amordaccedilaacute-lo e coibi-lo eacute crime que fere os
direitos do proacuteprio pacienterdquo
JFJ
ldquoNingueacutem pode paralisar as accedilotildees dos verdadeiros meacutedicosrdquo
JFJ
ldquoA verdadeira causa das doenccedilas e a MEDICINA ainda natildeo fizeram as pazes Eacute porque a
MEDICINA ainda eacute muito jovem E o que dizer dos tratamentosrdquo
JFJ
ldquoAs enfermidades satildeo muito antigas e nada a respeito delas mudou Somos noacutes que
mudamos ao aprender a reconhecer nelas o que antes natildeo percebiacuteamosrdquo
Charcot
Hipoacutetese da Carcinogecircnese A inflamaccedilatildeo crocircnica subcliacutenica persistente por
estresse quiacutemico fiacutesico ou bioloacutegico evolui em meio hipotocircnico devido ao edema intersticial
o que provoca leve ldquoinchaccedilo celularrdquo e como mecanismo de defesa para manterem intacto o
volume celular as ceacutelulas perdem osmolitos cosmotropos A diminuiccedilatildeo dos osmolitos
cosmotropos citoplasmaacuteticos vagarosamente transforma a aacutegua B estruturada em aacutegua A
desestruturada a qual gradativamente diminui o grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema
termodinacircmico celular que ao atingir o ponto maacuteximo suportaacutevel de entropia provoca na
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ceacutelula um ldquoestado de quase morterdquo Neste ponto de baixa concentraccedilatildeo de osmolitos
predomiacutenio de aacutegua desestruturada e alta entropia celular as ceacutelulas se transformam e
lutam para se manterem vivas e o uacutenico modo de sobreviver eacute atraveacutes da proliferaccedilatildeo
celular Elas colocam em accedilatildeo mecanismos milenares de sobrevivecircncia justamente aqueles
que mantiveram as ceacutelulas normais vivas no Planeta durante a Evoluccedilatildeo Desta forma
primeiramente as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da fosforilaccedilatildeo oxidativa e
passam a operar no arcaico ciclo de Embeden-Meyerhof fenoacutetipo de Warburg que fornece
ATP para o nuacutecleo e ativam fatores e vias de sinalizaccedilatildeo aumentam a expressatildeo de
ldquooncogenesrdquo promovem alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica etc os quais em conjunto promovem
a proliferaccedilatildeo celular neoplaacutesica a diminuiccedilatildeo da apoptose a formaccedilatildeo de novos vasos e o
impedimento da diferenciaccedilatildeo celular O predomiacutenio da aacutegua A no intracelular incrementa
o aumento da hidrataccedilatildeo e do volume celular provocado pela hipotonicidade do meio
inflamatoacuterio As estrateacutegias que transformam a aacutegua A desestruturada em aacutegua B
estruturada hiperosmolalidade intersticial e osmolitos intracelulares restauram a
fisiologia e a bioenergeacutetica celular e as ceacutelulas neoplaacutesicas se diferenciam em ceacutelulas
normais e caminham para o processo fisioloacutegico contiacutenuo de morte celular programada
Cessa a patologia que chamam de cacircncer
Quando ceacutelulas normais satildeo submetidas a um regime persistente de sofrimento ou
estresse crocircnico (quiacutemico fiacutesico ou bioloacutegico inflamaccedilatildeo crocircnica infecccedilatildeo crocircnica irritaccedilatildeo
crocircnica intoxicaccedilatildeo crocircnica hipoxia crocircnica acidose crocircnica etc) elas passam a viver em um
sitio inflamatoacuterio edematoso com hiposmolalidade intersticial Como mecanismo de defesa para
manterem o volume celular as ceacutelulas perdem osmolitos cosmotropos
Com a persistecircncia do estresse que pode durar anos sorrateiramente vai diminuindo a
concentraccedilatildeo citoplasmaacutetica de osmolitos cosmotropos e a aacutegua B estruturada paulatinamente
vai se transformando em aacutegua A desestruturada O metabolismo energeacutetico tambeacutem
sorrateiramente vai passando de fosforilaccedilatildeo oxidativa de grande produccedilatildeo de energia para
metabolismo anaeroacutebio de baixa produccedilatildeo de energia fenoacutetipo de Warburg presente na maioria
dos tumores malignos
No primeiro estaacutegio temos a alteraccedilatildeo da funccedilatildeo da ceacutelula e com a evoluccedilatildeo do processo
vem a alteraccedilatildeo da sua estrutura Tudo isto acontecendo lentamente e em pequenas proporccedilotildees
de um modo silencioso sem sinais ou sintomas possiacuteveis de serem notados por um bom cliacutenico
ou pelos exames de imagem que dispomos no momento
O aumento gradativo da aacutegua A desestruturada diminui paulatinamente o grau de ordem-
informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico da ceacutelula ateacute atingir um ponto de limite maacuteximo de
entropia com graves alteraccedilotildees da fisiologia e da bioenergeacutetica celular Ao atingir o limite
maacuteximo de entropia a ceacutelula entra em ldquoestado de quase morterdquo descarta o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e passa de estado ldquoBetardquo para estado ldquoAlfardquo onde predomina
o metabolismo anaeroacutebio de Embden-Meyerhof de baixa produccedilatildeo de ATP Isto significa que a
ceacutelula voltou a funcionar no estaacutegio arcaico da evoluccedilatildeo onde reinava a saturaccedilatildeo eletrocircnica a
hipoxia e o excesso de agentes redutores Neste ponto a ceacutelula coloca em accedilatildeo mecanismos
milenares de sobrevivecircncia e ativa ldquooncogenesrdquo e fatores e vias de sinalizaccedilatildeo alcaliniza o
citoplasma e ativa enzimas da glicoacutelise anaeroacutebia que em conjunto provocam o aumento da
proliferaccedilatildeo celular a inibiccedilatildeo da apoptose a produccedilatildeo de novos vasos e a inibiccedilatildeo da
diferenciaccedilatildeo celular neoplasia
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas ou cancerosas satildeo ceacutelulas neoplaacutesicas ou transformadas ceacutelulas
doentes tentando aumentar o grau de ordem-informaccedilatildeo lutando para diminuir a entropia
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lutando para sobreviver Satildeo ceacutelulas cuja meta eacute viver e que necessitam de cuidados natildeo de
extermiacutenio
Todos os fatores e vias de sinalizaccedilatildeo como o NF-kappaB STAT-3 SAPMAPK VEGF
EGF PDGF etc constituintes milenares das ceacutelulas normais e que satildeo colocados em accedilatildeo nos
traumatismos feridas fraturas e nos processos fisioloacutegicos de cicatrizaccedilatildeo e controle das
infecccedilotildees satildeo os responsaacuteveis pela sobrevivecircncia da nossa espeacutecie no Planeta No ponto de
ldquoquase morterdquo estes mesmos mecanismos de sobrevivecircncia satildeo ativados e todos em conjunto
provocam a proliferaccedilatildeo celular redentora da ceacutelula moribunda e doente por alguma causa
Desta formaos fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo dos ditos
ldquooncogenesrdquo nada mais satildeo que efeitos secundaacuterios do processo neoplaacutesico reaccedilotildees que fazem
parte dos mecanismos de sobrevivecircncia a qualquer custo e portanto sinais tardios da
carcinogecircnese Eles estatildeo na ponta direita (ponto final) do processo carcinogecircnico Na ponta
esquerda (ponto inicial) do processo carcinogecircnico estaacute a diminuiccedilatildeo da concentraccedilatildeo dos
osmolitos citoplasmaacuteticos que eacute secundaacuteria ao insulto quiacutemico fiacutesico ou bioloacutegico
A sustentaccedilatildeo desta hipoacutetese seraacute dividida em 10 partes
I- A aacutegua
II- O que nos revela a composiccedilatildeo quiacutemica da aacutegua H2O
III- Nas ceacutelulas normais coexistem dois tipos de aacutegua tipo A desestruturada e tipo B
estruturada
IV- Evidecircncias que na ceacutelula em proliferaccedilatildeo predomina a aacutegua desestruturada de alta
mobilidade
V- Evidecircncias que no tecido neoplaacutesico encontramos diminuiccedilatildeo dos osmolitos
citoplasmaacuteticos
VI- A ativaccedilatildeo de fatores e vias de sinalizaccedilatildeo celular aumento da expressatildeo de
ldquooncogenesrdquo e a alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica satildeo secundaacuterios ao ldquoestresse de quase
morterdquo
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
VIIb- Aumento do volume celular
VIII- Vida ndash Ordem ndash Informaccedilatildeo - Entropia
IX- O ldquoestado de quase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
tipo A desestruturada
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui
efeitos anticarcinogecircnicos
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
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I- A aacutegua
A aacutegua eacute uma das mais extraordinaacuterias substacircncias que se encontra no Planeta ela tem
personalidade proacutepria e contraria tudo o que conhecemos da quiacutemica e da fiacutesica claacutessica Ela natildeo
segue nem os princiacutepios da Tabela Perioacutedica dos Elementos de Dimitri Ivanovitch Mendeleev
Eacute o caraacuteter anocircmalo da aacutegua que a faz a substacircncia mais importante do nosso organismo
Eacute a estrutura molecular da aacutegua a responsaacutevel pela existecircncia dos seres vivos e sem aacutegua natildeo
haveria vida como a conhecemos (Felippe- fevereiro de 2008) Um dos pesquisadores mais
criativos que jaacute passaram por este mundo Albert Szent-Gyorgyi afirmou que a aacutegua eacute a mateacuteria
a matrix e a matildee da vida que a estrutura molecular da aacutegua eacute a essecircncia da vida e que a vida eacute a
danccedila da aacutegua na sintonia dos soacutelidos
Este comportamento anocircmalo da aacutegua se deve agrave presenccedila das pontes de hidrogecircnio
pontes aacutegua-aacutegua
As pontes de hidrogecircnio satildeo ligaccedilotildees atocircmicas do aacutetomo de hidrogecircnio de uma moleacutecula
de aacutegua com o aacutetomo de oxigecircnio de outra moleacutecula de aacutegua formando ldquoclustersrdquo ou
aglomerados de vaacuterias moleacuteculas de aacutegua ou (H2O)n onde n eacute o nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua
ligadas pelas pontes de hidrogecircnio
As pontes de hidrogecircnio com forccedila randocircmica para mais ou para menos satildeo necessaacuterias
no intracelular para
1- estabilizar a conformaccedilatildeo das heacutelices do DNA e do RNA o que manteacutem a estrutura da
moleacutecula e a sua especial caracteriacutestica de enrolar e desenrolar as heacutelices
2- manter a estrutura tridimensional das enzimas e das proteiacutenas
3- estabilizar a estrutura terciaacuteria das enzimas e das proteiacutenas
4- manter a hidrataccedilatildeo das proteiacutenas aacutecidos nucleacuteicos e macromoleacuteculas
5- estabilizar manter e proteger a membrana citoplasmaacutetica e mitocondrial
6- interferir no potencial de membrana citoplasmaacutetico (Em) e no potencial de membrana
mitocondrial (Delta-psi mt)
7- interferir na homeostasia dos poros da membrana citoplasmaacutetica e mitocondrial
8- interferir na velocidade das reaccedilotildees quiacutemicas intracelulares
9- participar das reaccedilotildees de hidroacutelise
10- veicular informaccedilatildeo etc
Deste modo as pontes de hidrogecircnio satildeo fundamentais na fisiologia celular porque
funcionam como solvente soluto estabilizador de estruturas e veiacuteculo de informaccedilotildees para que
as ceacutelulas consigam cumprir plenamente as suas funccedilotildees e sejam consideradas normais
Eacute importante salientar que os ldquoclustersrdquo de aacutegua satildeo creados pela interaccedilatildeo de minuacutesculas
quantidades de substacircncias orgacircnicas ou inorgacircnicas com a aacutegua os osmolitos (Lo-2000
Wiggins-1971-2001 Chaplin MF-1999) sendo claacutessica na literatura a existecircncia de osmolitos
que constroem (cosmotropos) e osmolitos que destroem (caotropos) as pontes de hidrogecircnio da
aacutegua intracelular Os primeiros aumentam a quantidade de aacutegua tipo B estruturada no intracelular
e os segundos a aacutegua tipo A desestruturada Sobre elas escreveremos logo mais
O organismo humano conteacutem 60 de aacutegua (42 litros no homem de 70 kg com massa
magra normal e 12 de gordura) distribuiacuteda no intravascular (5 ou 35 litros) no intersticial
(15 ou 105 litros) e os restantes 28 litros no intracelular A ceacutelula conteacutem 80 de aacutegua e 20
de solutos Somos um aquaacuterio ambulante e os meacutedicos somente pensam nos solutos nunca no
solvente aacutegua (Guyton- 1966)
II- O que nos revela a composiccedilatildeo quiacutemica da aacutegua H2O
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A aacutegua se dissocia em cations H3O+ e anions OH- e se encontra em equiliacutebrio
dinacircmico e constante
O cation H3O+ 1- Diminui o pH citoplasmaacutetico acidifica o meio intracelular e impede a
proliferaccedilatildeo celular (Tannock-1989) e 2- Eacute um forte agente cosmotropo estrutura a aacutegua
intracelular e impede a proliferaccedilatildeo (Wiggins 1972-1996)
O anion OH- 1- Aumenta o pH citoplasmaacutetico alcaliniza o meio intracelular e facilita a
proliferaccedilatildeo celular (Johnson 1976) e 2- Egrave um forte agente caotropo desestrutura a aacutegua
intracelular e facilita a proliferaccedilatildeo (Wiggins 1972-1996)
Desta foram a moleacutecula de aacutegua eacute composta por elementos que facilitam ou impedem a
proliferaccedilatildeo celular dependendo de estarem ou natildeo ionizados e assim o mesmo elemento pode
funcionar de um modo ou de outro dependendo deste estado
III- Nas ceacutelulas normais coexistem dois tipos de aacutegua tipo A desestruturada e tipo B
estruturada
Haacute muito tempo sabe-se que nas ceacutelulas normais coexistem pelo menos dois tipos
de estruturas fiacutesicas na aacutegua citoplasmaacutetica Em 1965 Bratton por meio do tempo de
relaxamento do spin-spin T2 da ressonacircncia nuclear magneacutetica (RNM) jaacute havia observado
dois tipos de aacutegua no tecido normal Mostrou que no muacutesculo de sapo durante o repouso
predomina um tipo de aacutegua com liberdade mais restrita mais organizada e na contraccedilatildeo
predomina um tipo de aacutegua com maior liberdade menos organizada Freeman Cope em
1969 estudando a natureza fiacutesica da aacutegua citoplasmaacutetica no muacutesculo normal e no ceacuterebro
normal do rato concluiu que a diminuiccedilatildeo do tempo de relaxamento da aacutegua citoplasmaacutetica
em relaccedilatildeo agrave aacutegua destilada deve-se a existecircncia de uma fraccedilatildeo da aacutegua intracelular
altamente organizada O autor mostrou ainda a presenccedila de outro tipo de aacutegua menos
estruturada que a fraccedilatildeo acima concluindo que existem pelo menos dois tipos de aacutegua no
intracelular de diferentes estruturas O tipo mais organizado de aacutegua intracelular estaacute
adsorvida na interface das macromoleacuteculas ou como mostrou Ling estaacute adsorvida nas
proteiacutenas celulares na forma de muacuteltiplas camadas polarizadas (Ling-1962)
Philippa Wiggins pesquisadora da Nova Zelacircndia que estudou a aacutegua durante 40 anos
cita os estudos de Henderson de 1913 os de Robinson e Vedamuthu de 1994 e os de Robinson e
Cho de 1997 e 1999 que culminaram em descoberta fundamental para a compreensatildeo de
importante mecanismo da fisiologia celular Esses autores constataram que no citoplasma dos
mamiacuteferos coexistem dois tipos de aacutegua isto eacute a vida das ceacutelulas depende de pelo menos dois
tipos de aacutegua (Wiggins-1971 1972 1990 a-b-c 1999 2001)
Com finalidade didaacutetica vamos chamaacute-las de aacutegua A (HDW- High Density Water) e aacutegua
B (LDW ndash Low Density Water)
Aacutegua A alta densidade osmoticamente ativa e fluiacuteda por apresentar pontes de
hidrogecircnio fracas Eacute uma aacutegua sem estrutura (desestruturada) com ldquoclustersrdquo pequenos isto eacute
com o ldquonrdquo do (H2O)n muito baixo e densidade de 118 gml Funciona como solvente
Aacutegua B baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa por apresentar pontes de
hidrogecircnio fortes Eacute uma aacutegua estruturada com ldquoclustersrdquo maiores isto eacute com o ldquonrdquo do (H2O)n
elevado (e de grande duraccedilatildeo) e densidade de 091 gml Natildeo funciona como solvente
IV- Evidecircncias que na ceacutelula em proliferaccedilatildeo predomina a aacutegua desestruturada de alta
mobilidade
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O meacutetodo da ressonacircncia nuclear magneacutetica (RNM) permite a medida direta do
tempo de relaxamento do spin-lattice (T1) e do spin-spin (T2) dos proacutetons da moleacutecula de
aacutegua o que torna possiacutevel a caracterizaccedilatildeo de tecidos bioloacutegicos com base nas propriedades
da raacutedio-frequumlecircncia emitida pela aacutegua citoplasmaacutetica
Damadian em 1971 foi o primeiro a descobrir atraveacutes da RNM que o ldquospin-lattice
relaxation timerdquo T1 e T2 dos proacutetons da aacutegua celular estatildeo elevados nos tumores e inferiu
que a mobilidade meacutedia da aacutegua livre citoplasmaacutetica estaacute aumentada nas neoplasias
malignas o que permite distinguir o tecido normal do tecido canceroso Hazlewood em
1972 demonstrou que nos tumores benignos o valor de T1 apresenta valores entre os dois
extremos
Damadian e Goldsmith estudando 119 amostras de tecido mamaacuterio de 112 mulheres
concluiacuteram que a combinaccedilatildeo de T1 e T2 da RNM conseguia distinguir 95 das amostras em
malignas (3137+-0667) ou normais (2002+-0351) com plt001 A doenccedila fibrociacutestica de
mama e a mastopatia fibrosa apresentaram iacutendices de 2263+-0503 e 2151+-0505 ambas
diferentes das amostras malignas (plt001) (Goldsmith e Damadian-1978) A distinccedilatildeo tambeacutem
foi vaacutelida no cacircncer colo-retal e pulmonar (Koutcher e Damadian-1978)
Nos anos seguintes surgiram trabalhos corroborando a pesquisa de Damadian Eram
tumores humanos transplantados em animais que podiam ser distinguidos dos tecidos normais
correspondentes com a teacutecnica da RNM fibrosarcoma linfosarcoma melanoma
rabdomiosarcoma tumor de ceacutelulas redondas e tumor de ceacutelulas fusiformes (Weisman-1971
Hollis-1973)
Em humanos surgiram muitos trabalhos com tumores in vitro indicando que Damadian
estava correto mama (Eggleston-1975 Goldsmith-1978 Medina-1975) pulmatildeo (Eggleston-
1975) tiroacuteide (De Certaines-1982 Shara-1974) e tumores cerebrais (Benoist-1981 Chatel-1986
Parrish-1973)
Frey em 1972 foi o primeiro a mostrar o efeito sistecircmico do cacircncer tecidos normais
distantes do tecido canceroso do rato com tumor tambeacutem apresentavam alteraccedilotildees fiacutesicas da aacutegua
intracelular mostrada pelos valores de T1 mais elevados que o tecido normal correspondente do
camundongo sem tumor Os tecidos estudados foram baccedilo rins e fiacutegado
Floyd em 1974 foi o primeiro a demonstrar o efeito sistecircmico do cacircncer no soro
Verificou aumento de 14 a 19 do T1 no 1ordm dia apoacutes a inoculaccedilatildeo de ceacutelulas vivas do tumor de
Ehrlich e aumento de 16 a 18 durante os 3 a 5 dias apoacutes a inoculaccedilatildeo periacuteodo que se formou o
liacutequido asciacutetico Salientamos que o autor encontrou aumento de 10 do T1 no soro dos animais
injetados com ceacutelulas mortas do tumor de Ehrlich mostrando que o aumento precoce do T1 no
primeiro dia foi motivado por um tipo de reaccedilatildeo geral ao estresse da inoculaccedilatildeo No segundo
pico de T1 entre os 3 a 5 dias entretanto o uacutenico motivo seria devido o efeito sistecircmico do
cacircncer em evoluccedilatildeo
Inch em 1974 foi o primeiro a mostrar que o efeito sistecircmico do cacircncer tambeacutem
ocorria em seres humanos
Beall e Hazlewood em 1977 mostraram que os efeitos sistecircmicos tambeacutem ocorrem nos
tumores benignos Demonstraram que o T1 estava 106 elevado no soro de camundongos
com papiloma ductal benigno em relaccedilatildeo ao soro de camundongos sem tumor Entretanto natildeo
houve alteraccedilatildeo do T1 em outro tipo de tumor benigno a hiperplasia ductal mamaacuteria
Estes estudos mostraram que o desenvolvimento do cacircncer induz perturbaccedilotildees
sistecircmicas agrave distacircncia semelhantes ao que estaacute ocorrendo na ceacutelula neoplaacutesica isto eacute aumento
7
da desorganizaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica com aumento da liberdade de movimento das suas
moleacuteculas
Alguns autores sugeriram que o aumento de T1 observado nos tumores nos orgatildeos
distantes e no soro seriam devidos ao aumento da hidrataccedilatildeo (Hollis-1974 Saryan-1974
Carver-1973) entretanto Hazlewood e Medina em 1974 e outros autores mostraram que
aumentos de T1 e T2 ocorrem independentemente das mudanccedilas da hidrataccedilatildeo celular De
fato o aumento de T1 e T2 estaacute relacionado mais com o tipo de aacutegua aumentada
(desestruturada) do que simplesmente o aumento da hidrataccedilatildeo celular
Beall e Hazlewood em 1976 verificaram em cultura de ceacutelulas de cacircncer mamaacuterio
humano que o aumento de T1 se correlacionava com a divisatildeo celular mitoacutetica e natildeo com a
hidrataccedilatildeo celular Floyd em 1975 mostrou aumento gradativo de T1 no soro e no fiacutegado agrave
medida que aumenta a nodulaccedilatildeo hepaacutetica neoplaacutesica apoacutes a injeccedilatildeo de carcinoacutegeno Fung no
mesmo ano mostrou que no muacutesculo normal predomina a aacutegua organizada e no muacutesculo com
tumor soacutelido a aacutegua desorganizada Inch em 1974 mostrou que o T1 do fiacutegado fetal e do fiacutegado
em franca regeneraccedilatildeo eacute significantemente maior que no fiacutegado controle com ceacutelulas
quiescentes sem proliferaccedilatildeo Hollis em 1972 mostrou que o tumor de Morris de crescimento
raacutepido apresenta maior mobilidade da aacutegua citoplasmaacutetica que o tumor de Morris de crescimento
lento Hazlewood em 1969 mostrou que no muacutesculo em crescimento de ratos receacutem nascidos a
estrutura da aacutegua citoplasmaacutetica estaacute diminuiacuteda em relaccedilatildeo ao muacutesculo jaacute amadurecido
Damadian jaacute havia feito a hipoacutetese que no tecido maligno em proliferaccedilatildeo existe
desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica o que permite a sua maior mobilidade Encontrou profunda
diferenccedila em T1 e T2 quando comparou o fiacutegado normal com o hepatoma de Novikoff No
hepatoma encontrou T1 0826seg e T20118seg e no tecido normal T1 0293seg e T2 0050seg
mostrando a significante desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica na ceacutelula tumoral No sarcoma de
Walker o T1 de 0736seg foi muito diferente do T1 do tecido normal 0293seg mostrando a
profunda diferenccedila entre a aacutegua citoplasmaacutetica tumoral e do tecido normal
Ling e Damadian em 1990 mostram que as alteraccedilotildees de T1 e T2 satildeo devidas agrave baixa
concentraccedilatildeo dos ions paramagneacuteticos manganecircs e ferro no tecido neoplaacutesico Nos tecidos
normais encontraram concentraccedilatildeo de manganecircs 24 vezes maior que nos tecidos neoplaacutesicos e de
ferro 4 vezes maior
Todos estes resultados estatildeo de acordo com Albert Szent-Gyorgyi que em 1957 escreveu
que o tecido canceroso possui menor grau de organizaccedilatildeo e menor quantidade de aacutegua estruturada
que o tecido normal
Em 1996 Wiggins mostrou com metodologia diferente (microscopia atocircmica oscilaccedilatildeo
da resistecircncia eleacutetrica e valores anocircmalos de pH) que o tipo de aacutegua A de alta densidade e
desestruturada predomina nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo e a aacutegua do tipo B de baixa densidade e
estruturada predomina nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico estado quiescente A aacutegua tipo B
presente nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico eacute convertida em aacutegua tipo A quando elas passam a
proliferar A autora mostrou que a mudanccedila de um estado para outro faz parte integral da funccedilatildeo
celular (Wiggins-1996)
Pouliquen em 2001 atraveacutes da Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica 1H com relaxometria
estudou a aacutegua citoplasmaacutetica no linfoma de camundongo provocado por dieta pobre em
fitoquiacutemicos e rica em aacutecidos graxos saturados e carboidratos refinados O autor encontrou a
alteraccedilatildeo que reputamos fundamental na carcinogecircnese a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B estruturada
nos tumores Este disciplinado pesquisador francecircs mostrou tambeacutem que havia diminuiccedilatildeo da
aacutegua estruturada no soro no coraccedilatildeo e principalmente no fiacutegado
8
O estudo aleacutem de revelar a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B no tumor mostrou o caraacuteter
sistecircmico do cacircncer isto eacute o organismo fica doente como um todo ele natildeo tem apenas o tumor
visiacutevel
Hazlewood e Medina em 1972 pesquisando a aacutegua do intracelular com a teacutecnica da
RNM dos proacutetons da aacutegua citoplasmaacutetica da glacircndula mamaacuteria do camundongo conseguiram a
faccedilanha de distinguir o estado preacute neoplaacutesico do estado neoplaacutesico Continuando seus estudos
agora em glacircndula mamaacuteria humana os mesmos autores conseguiram mostrar as diferenccedilas entre
tecido normal doenccedila natildeo neoplaacutesica e doenccedila neoplaacutesica aumento progressivo da aacutegua
desestruturada tipo A em relaccedilatildeo agrave estruturada tipo B (Hazlewood e Medina-1975)
Estes achados corroboram a hipoacutetese de Felippe Jr onde o aumento progressivo da aacutegua
desestruturada provoca em um primeiro estaacutegio a disfunccedilatildeo celular (doenccedila) e no estaacutegio final
com a progressatildeo do aumento da aacutegua A desestruturada surge a proliferaccedilatildeo celular (neoplasia)
que eacute desencadeada pelo grau maacuteximo de alteraccedilatildeo funcional ldquoestado de quase morterdquo (Felippe-
fevereiro-2008)
V- Evidecircncias que no tecido neoplaacutesico encontramos diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos
Na evoluccedilatildeo da espeacutecie humana durante a transiccedilatildeo dos organismos primitivos do meio
aquoso para o terrestre os genes sofreram mutaccedilotildees e paralelamente provocaram a necessaacuteria
diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular com aumento da diferenciaccedilatildeo e ainda deram um grande
passo na Evoluccedilatildeo proporcionando proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo celular sem a qual os
organismos natildeo sobreviveriam em ambiente natildeo aquoso A proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo foi
proporcionada pelo acuacutemulo citoplasmaacutetico de osmolitos orgacircnicos (Ferraris-1999-2001
Dmitrieva-2006)
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo isto eacute observamos
aumento da proliferaccedilatildeo celular com diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo e seguindo este raciociacutenio
podemos inferir que o mecanismo contra a dessecaccedilatildeo celular tambeacutem se inverteu portanto
esperamos encontrar nas ceacutelulas cancerosas a diminuiccedilatildeo dos osmolitos orgacircnicos De fato na
literatura meacutedica de bom niacutevel encontramos vaacuterios trabalhos que mostram que o tecido
neoplaacutesico possui draacutestica diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos em relaccedilatildeo ao tecido
normal correspondente
Passemos para estudos concretos que mostraram a diminuiccedilatildeo de osmolitos
citoplasmaacuteticos nas neoplasias humanas
Tugnoli e Tossi em 2000 examinaram amostras de carcinoma renal provenientes de 10
pacientes ciruacutergicos por meio da 1H MRS (1H Magnetic Resonance Spectroscopy) Estudaram
in-vitro 10 amostras tumorais e 10 amostras de tecido normal ao redor do tumor O MRS nos
informa sobre as substacircncias osmoticamente ativas da ceacutelula renal (osmolitos) que satildeo
consideradas classicamente como marcadores da funccedilatildeo fisioloacutegica renal Os autores
encontraram marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos nas ceacutelulas tumorais e
consideraram este fato como o lacre que atesta a presenccedila de cacircncer
Para Felippe Jr a diminuiccedilatildeo dos osmolitos provoca predomiacutenio da aacutegua tipo A que na
fase inicial provoca alteraccedilatildeo da funccedilatildeo e depois na evoluccedilatildeo com o grande aumento da aacutegua
desestruturada e a mudanccedila para metabolismo anaeroacutebio desencadeia-se o cacircncer
Tugnoli em 2003 estudou a composiccedilatildeo bioquiacutemica do tecido renal normal e neoplaacutesico
por meio da MRS e do HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Foram examinados
treze pacientes com nefrocarcinoma dos quais foram retirados 24 amostras de tecido 13 do
nefrocarcinoma propriamente dito 9 do parecircnquima normal em torno do tumor e 2 do coacutertex e
9
medula renal saudaacuteveis A MRS nos daacute informaccedilatildeo sobre os osmolitos intracelulares e o HPLC
sobre a composiccedilatildeo dos aminoaacutecidos No tecido normal os osmolitos estavam presentes em
quantidade fisioloacutegica enquanto no tecido neoplaacutesico observou-se marcante diminuiccedilatildeo dos
osmolitos
Para Tugnoli a marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos eacute tiacutepica do cacircncer Entretanto cremos
que o cacircncer acontece somente quando a quantidade de osmolitos decresce ateacute o ponto de
desestruturar a aacutegua citoplasmaacutetica no niacutevel maacuteximo de entropia suportado pela ceacutelula Em
outros niacuteveis teremos apenas disfunccedilatildeo celular sem cacircncer
Tugnoli e Righi em 2007 estudaram tecidos renais normais e neoplaacutesicos por meio da
HR-MAS-MRS (High Resolution-Magic Angle Spinning-Magnetic Resonance Spectroscopy) de
cinco pacientes trecircs com carcinoma renal de ceacutelulas claras e dois com carcinoma renal papilar
Todos pacientes foram submetidos agrave nefrectomia radical e os tecidos frescos provenientes do
coacutertex normal medula normal e tumor foram estudados pelo HR-MAS-MRS
No coacutertex e na medula normais encontrou-se a presenccedila de osmolitos atestando a
condiccedilatildeo de tecidos com fisiologia normal No carcinoma de ceacutelulas claras encontrou-se
marcante diminuiccedilatildeo ou mesmo o desaparecimento dos osmolitos No carcinoma papilar
encontrou-se grande quantidade de taurina
Este trabalho mostra que nas ceacutelulas normais os osmolitos estatildeo presentes e portanto
tambeacutem esta presente a aacutegua tipo B estruturada a qual manteacutem a funccedilatildeo normal das ceacutelulas
No carcinoma renal de ceacutelulas claras ocorre diminuiccedilatildeo dos osmolitos e portanto aumento
da aacutegua desestruturada do tipo A No carcinoma papilar encontrou-se aumento do aminoaacutecido
taurina que alguns pesquisadores acreditam ser um desestruturador da aacutegua intracelular isto eacute ele
aumenta a quantidade de aacutegua tipo A no citoplasma
Desta forma mostramos evidencias concretas que realmente encontramos diminuiccedilatildeo dos
osmolitos no tecido neoplaacutesico
VI- A ativaccedilatildeo de fatores e vias de sinalizaccedilatildeo celular aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo e a
alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica satildeo secundaacuterios ao ldquoestresse de quase morterdquo
Nos uacuteltimos 40 anos com o advento da biologia molecular foram descobertos centenas de
fatores (NF-kappaB NFATs VEGF EGF PDGF etc) que satildeo ativados por uma gama enorme
de vias de sinalizaccedilatildeo (STAT3 SAPMAPK JNKMAPK ERKMAPK p38MAPK) ao lado
do aumento da expressatildeo de inuacutemeros ldquooncogenesrdquo (c-fos c-jun c-myc etc) Todos esses
eventos cursam em paralelo com o aumento da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da apoptose a
geraccedilatildeo de neo vasos e a diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo o que levou a maioria dos pesquisadores a
estudaacute-los com afinco na busca de inibidores que fossem eficazes no tratamento do cacircncer
Entretanto todos estes fatores satildeo secundaacuterios satildeo efeitos resultantes dos fortes
mecanismos de sobrevivecircncia celular desencadeados pelo ldquoestado de quase morterdquo e fazem parte
da fase final do processo carcinogecircnico que eacute a proliferaccedilatildeo celular
Os mecanismos principais que permitiram a sobrevivecircncia do Homem no planeta foram
justamente a capacidade de regeneraccedilatildeo e cicatrizaccedilatildeo das lesotildees feridas e traumatismos ao lado
das infecccedilotildees e estes mecanismos estatildeo na intimidade dos genes tanto das ceacutelulas normais como
das ceacutelulas ldquomalignasrdquo as quais satildeo carne da nossa proacutepria carne
De fato haacute muito tempo Dvorak sugeriu que a cicatrizaccedilatildeo e o estroma tumoral
compartilhavam das mesmas propriedades incluindo a hiperpermeabilidade vascular o
extravasamento de fibrinogecircnio a coagulaccedilatildeo extravascular e a presenccedila de proteoglicans como
o sulfato de condroitina Tanto nas feridas como no estroma tumoral o fibrinogecircnio estaacute presente
10
e se transforma em fibrina que eacute transformada depois em um estroma colagenoso (Brown-
Dvorak-1988 e Yeo-Dvorak-1999)
Finalmente Dauer em 2005 mostrou que tanto a regeneraccedilatildeo das feridas como os
cacircnceres satildeo caracterizados por proliferaccedilatildeo celular remodelamento da matrix extracelular
invasatildeo e migraccedilatildeo celular e a formaccedilatildeo de novos vasos e que tanto a regeneraccedilatildeo tissular como
o cacircncer utilizam mecanismos comuns de sinalizaccedilatildeo entre eles o STAT 3 o NF-kappa-B o
SAPMAPK etc (Dauer-2005)
Todos esses fatores tecircm sido utilizados pelas ceacutelulas normais desde os primoacuterdios de
nossa existecircncia 38 bilhotildees de anos quando ainda eacuteramos apenas a ceacutelula primordial Foram
estes fatores que nos permitiram sobreviver aos extremos de temperatura agrave escassez de
alimentos ao ar rarefeito (hipoxia acidose) aos traumatismos agraves feridas agraves fraturas e agraves
infecccedilotildees (Felippe- fevereiro de 2004)
As agressotildees com lesotildees graves ou perigo de ldquoquase morte celularrdquo ativam fatores e vias
de sinalizaccedilatildeo que protegem as ceacutelulas permitindo que sobrevivam aos insultos e agraves lesotildees Desta
forma nas neoplasias todos eles satildeo elementos tardios e secundaacuterios do processo e pertencem agrave
ponta direita da carcinogecircnese As ceacutelulas doentes e que chamamos de malignas estatildeo lutando
desesperadamente para sobreviver e elas sabem muito bem colocar em accedilatildeo todas as artimanhas
de sobrevivecircncia (Felippe- maio de 2003 maio de 2005 outubro de 2007)
Tambeacutem eacute secundaacuteria a alcalinizaccedilatildeo do citoplasma que proporciona o pH adequado agrave
proliferaccedilatildeo celular
De fato o iniacutecio da proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica geralmente eacute precedido pela
alcalinizaccedilatildeo do citoplasma usualmente desencadeada pela estimulaccedilatildeo dos canais de Na+H+ -
bomba NHE1 (Tannock-1989) e pela ativaccedilatildeo das anidrases carbocircnicas IX e XII (Ivanov-2001
Zavadova-2005)
A maioria das ceacutelulas neoplaacutesicas funciona com a energia proveniente da glicoacutelise
anaeroacutebia que gera grandes quantidades de aacutecido laacutetico e acidifica o meio intracelular O meio
aacutecido inibe as enzimas da glicoacutelise motor da mitose e assim como mecanismo de sobrevivecircncia
as ceacutelulas malignas aumentam a expressatildeo de elementos que facilitam o fluxo de proacutetons H+
para fora das ceacutelulas
Um destes elementos eacute a bomba Na+ H+ (NHE1) e deste modo ocorre aumento da
expressatildeo desta bomba extrusora de proacutetons na membrana das ceacutelulas malignas (Barriere-2001)
Outro elemento satildeo as anidrases carbocircnicas IX e XII de ocorrecircncia natural nas ceacutelulas
normais altamente especializadas e que sofrem aumento significativo da expressatildeo nas ceacutelulas
neoplaacutesicas Foi o que Ivanov observou em 87 linhagens de ceacutelulas cancerosas e em 18 tumores
soacutelidos onde as anidrases carbocircnicas IX e XII estavam presentes de moderada a alta quantidade
(Ivanov-2001) Para Zavadova a expressatildeo da anidrase carbocircnica IX se restringe agrave mucosa do
trato alimentar poreacutem ela estaacute presente na maioria dos cacircnceres humanos tecidos que
normalmente natildeo estaacute presente (Zavadova-2005)
No final teremos alcalinizaccedilatildeo do meio intracelular e acidificaccedilatildeo do meio intersticial que
banha as ceacutelulas neoplaacutesicas Medidas diretas mostram que o pH extracelular dos tumores eacute
cerca de 05 unidade de pH inferior ao correspondente tecido natildeo neoplaacutesico isto corresponde ao
aumento de 50 nanomoles de H3O+ no interstiacutecio (Yamagata-1996)
Junto com o aumento da expressatildeo da bomba NHE1 acontece outro mecanismo de
sobrevivecircncia celular aumento da atividade da Akt proteiacutena que protege a ceacutelula da apoptose
(Wu-2004) O aumento da atividade da Akt bloqueia a citotoxicidade do TRAIL (Tumor necrosis
factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) e aumenta a atividade do NF-kappaB fator nuclear
primordial na sobrevivecircncia das ceacutelulas neoplaacutesicas (Ozes-1999 Chen-2001 Thakkar-2001)
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Por outro lado a hipoosmolalidade intersticial estabiliza o STAT 3 em ceacutelulas H4IIE do
hepatoma de rato e facilita a proliferaccedilatildeo mitoacutetica (Lornejad-Schafer-2005) Em ceacutelulas do
hepatoma humano HepG2 colocadas em meio hipoosmolar (160 mOsml) ocorre aumento da
proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica devido ao aumento da ativaccedilatildeo da proteiacutena kinase B via AP-1
(Activator Protein-1) (Kim-2001) Nas ceacutelulas do hepatoma de rato H4IIE a hipoosmolalidade
induz aumento sustentado da atividade do NF-kappaB (Michalke- 2000)
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
Uma das caracteriacutesticas das ceacutelulas cancerosas eacute o seu conteuacutedo de aacutegua semelhante ao
do tecido embrionaacuterio da mesma origem isto eacute elevado De fato as ceacutelulas cancerosas
apresentam consistentemente um conteuacutedo de aacutegua maior que as ceacutelulas normais da mesma
origem (Winzler-1959) e como vimos do tipo desestruturado
Olmstead em 1966 coletou na literatura vaacuterios trabalhos nos quais o aumento do conteuacutedo
de aacutegua dentro da ceacutelula se correlacionava com a carcinogecircnese Entretanto o autor natildeo
especificou o tipo de aacutegua que pelos estudos acima supomos ser a tipo A desestruturada
VIIb- Aumento do volume celular
Na nossa hipoacutetese a diminuiccedilatildeo dos osmolitos intracelulares promove aumento da aacutegua
tipo A A aacutegua tipo A eacute osmoticamente ativa e fluida e provoca aumento do volume celular
porque o mesmo nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua A desestruturada com moleacuteculas livres isto eacute
com pontes de hidrogecircnio escassas ou ausentes ocupam maior volume que a aacutegua B estruturada
que eacute osmoticamente inativa e viscosa porque apresenta pontes de hidrogecircnio fortes que manteacutem
coesas as moleacuteculas de aacutegua das quais a maior parte esta na intimidade das macromoleacuteculas
proteiacutenas e enzimas e natildeo livres no citoplasma Acrescenta-se que alteraccedilotildees da conformaccedilatildeo das
proteiacutenas citoplasmaacuteticas devido agraves pontes de hidrogecircnio mais fracas promovem o influxo de
aacutegua para dentro das ceacutelulas (Cameron-2005)
De fato estudos morfomeacutetricos diretos com anaacutelise computadorizada quantitativa da
imagem histoloacutegica mostraram que no iniacutecio da proliferaccedilatildeo mitoacutetica as dimensotildees da ceacutelula
aumentam A medida direta do aumento volumeacutetrico da ceacutelula neoplaacutesica foi constatada no
epiteacutelio oral de lesotildees de alto risco de transformaccedilatildeo maligna (Shabana-1987) e no cacircncer da
mucosa nasal induzido pelo niacutequel (Boysen-1980)
Nos fibroblastos normais o aumento do volume celular corre paralelo com a transiccedilatildeo da
fase G1 inicial para fase S proliferativa do ciclo celular (Perdergrass-1991)
A hipoosmolalidade intersticial eacute fator bem conhecido de aumento da hidrataccedilatildeo e do
volume celular
VIII- Vida-Ordem-Informaccedilatildeo-Entropia
O grande cientista Ilya Prigogine precircmio Nobel de Fiacutesica demonstrou que um sistema
em estado de desordem (entropia) pode passar para um estado de ordem (entalpia) se ele for
submetido a um fluxo consideraacutevel de energia
Enunciou o seu conceito da seguinte forma Um sistema aberto quando sujeito a um
grande fluxo de energia aumenta o seu grau de ordem-informaccedilatildeordquo Sistema aberto eacute aquele
onde entra e sai energia e mateacuteria ceacutelula (Sodi-Pallares-1998-2000 Felippe-maio de 2008)
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A vida necessita de fluxo de ordem e de fluxo de energia com a geraccedilatildeo do inevitaacutevel
desperdiacutecio Para manter a vida eacute preciso um sistema eficiente que do exterior adicione energia e
ordem e que do interior retire os desperdiacutecios
Nestas condiccedilotildees doenccedila eacute igual agrave desordem (entropia) e cura eacute a restauraccedilatildeo da ordem
Aumentamos o fluxo de ordem na ceacutelula via alimentos antigos no Planeta e crus e o fluxo de
energia via fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial com grande produccedilatildeo de ATP
A energia utilizada em todas as ceacutelulas e que manteacutem as funccedilotildees do organismo eacute a
energia livre de Gibbs (ATP) e sem ela natildeo haveria vida animal ou vegetal (O conceito de
energia livre eacute um pouco mais complexo do exposto)
Todos os fatores que diminuem a produccedilatildeo de ATP aumentam a entropia e diminuem o
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula DOENCcedilA
Todos os fatores que aumentam a produccedilatildeo de ATP diminuem a entropia e aumentam o
grau de ordem-informaccedilatildeo da ceacutelula SAUacuteDE
A vida eacute uma eterna luta para manter a ordem e a energia Energia sem ordem e ordem
sem energia satildeo incompatiacuteveis com a vida
IX- O estado de ldquoquase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo oxidativa
mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
Durante a evoluccedilatildeo as ceacutelulas primitivas passaram do estado ldquoAlfardquo de baixa produccedilatildeo de
energia e alta saturaccedilatildeo eletrocircnica para o estado ldquoBetardquo de alta produccedilatildeo de energia e alta
insaturaccedilatildeo eletrocircnica apoacutes serem infectadas por bacteacuteria aeroacutebia
As ceacutelulas normais encontram-se no estado ldquoBetardquo o mais recente da evoluccedilatildeo luz -
metabolismo aeroacutebio onde predomina a insaturaccedilatildeo eletrocircnica a oxidaccedilatildeo e a fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a diferenciaccedilatildeo celular O
motor destas ceacutelulas eacute a fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial o combustiacutevel satildeo os aacutetomos de
HIDROEcircNIO e o aceptor final que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o OXIGEcircNIO
As ceacutelulas cancerosas encontram-se no estado ldquoAlfardquo o mais arcaico da evoluccedilatildeo
escuridatildeo - metabolismo anaeroacutebio onde predomina a saturaccedilatildeo eletrocircnica o estado redutor e o
metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a
proliferaccedilatildeo celular O motor destas ceacutelulas eacute o ciclo de Embeden-Meyerhof citoplasmaacutetico o
combustiacutevel satildeo os aacutetomos de HIDROGEcircNIO e o aceptor que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o
GS-SG que se transforma em GSH ndash principal redutor citoplasmaacutetico
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo e as ceacutelulas passam do
estado normal ldquoBetardquo para o estado doente ldquoAlfardquo fenoacutetipo de Warburg Para Szent-Gyorgyi agrave
ameaccedila de morte ou severa lesatildeo a ceacutelula descarta o estado ldquoBetardquo descarta o pesado mecanismo
oxidativo mitocondrial e passa para o mais simples estado ldquoAlfardquo metabolismo anaeroacutebio-
redutor - proliferativo Descarta o novo (diferenciaccedilatildeo) e fica com o antigo (proliferaccedilatildeo)
Lembrar que os ATPs gerados no ciclo glicoliacutetico de Embden-Meyerhof suprem o nuacutecleo
e os ATPs gerados pela fosforilaccedilatildeo oxidativa natildeo suprem o nuacutecleo Sem energia proveniente da
glicoacutelise anaeroacutebia os cromossomos satildeo imoacuteveis natildeo se duplicam (Gajewski-2003)
Um grande estudioso francecircs do metabolismo tumoral afirma que o conjunto de ceacutelulas
cancerosas de determinado siacutetio apresenta grande variedade de estados de diferenciaccedilatildeo indo de
ceacutelulas altamente diferenciadas perto da ceacutelula da mesma origem com fosforilaccedilatildeo oxidativa
quase normal glicoacutelise anaeroacutebia quase normal e baixa velocidade de crescimento ateacute ceacutelulas
altamente indiferenciadas com miacutenima fosforilaccedilatildeo oxidativa alta glicoacutelise anaeroacutebia e alta
velocidade de crescimento (Baggetto ndash 1992) fatos que corroboram a nossa hipoacutetese De fato as
13
ceacutelulas normais em sofrimento persistente passam por vaacuterias fases ateacute atingirem o ponto de
quase morte e proliferaccedilatildeo
A radioterapia e a quimioterapia satildeo eficazes somente nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo etapa final da carcinogecircnese Quando elas acabam de exterminar uma determinada quantidade de ceacutelulas em proliferaccedilatildeo chegam mais ceacutelulas que estavam na fila do processo Daiacute a baixa eficaacutecia da quimioterapia citotoacutexica ndash 21 nos 20 tumores soacutelidos mais frequentes dos adultos (Morgan G 2004)
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
desestruturada tipo A
A hiperosmolalidade intersticial ativa o fator de transcriccedilatildeo TonEBPOREBP (Tonicity-
Responsive EnhancerOsmotic Response Element Binding Protein) o qual aumenta a expressatildeo
de genes envolvidos no acuacutemulo de osmolitos orgacircnicos osmoprotetores (Burg- 1995-2007
Zhou-2006) A hiperosmolalidade do meio provoca o aumento dos osmolitos citoplasmaacuteticos
como mecanismo de defesa para evitar a dessecaccedilatildeo desidrataccedilatildeo da ceacutelula Este eacute um dos
mecanismos mais antigos que permitiram a passagem da vida do meio aquoso para o meio
terrestre Somente os organismos primitivos que conseguiram evitar a dessecaccedilatildeo conseguiram
viver fora da aacutegua
Foi a capacidade de manter os osmolitos citoplasmaacuteticos em certa quantidade ideal que
permitiu a passagem da vida do meio aquoso para o terrestre o que se constitui em um dos
mecanismos mais importantes que manteacutem a vida da ceacutelula Podemos consideraacute-lo como o
ldquotendatildeo de Aquilesrdquo de sobrevivecircncia de qualquer tipo de ceacutelula
A estrateacutegia de diminuir a quantidade de aacutegua desestruturada tipo A e aumentar a aacutegua
estruturada tipo B das ceacutelulas neoplaacutesicas interferindo nos osmolitos atinge o alvo atinge o
ponto fundamental e inicial do processo carcinogecircnico e inibe a proliferaccedilatildeo celular promove a
apoptose diminui a formaccedilatildeo de novos vasos e aumenta a diferenciaccedilatildeo celular Esta estrateacutegia
atinge a fase inicial do processo de sofrimento persistente atinge a ponta esquerda do processo
carcinogecircnico
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Laboisse em 1988 tratou ceacutelulas do cacircncer de colon humano HT29 com uma substacircncia
natildeo toacutexica e natildeo absorviacutevel o polietilenoglicol (PEG) Esta substacircncia aumenta a pressatildeo
osmoacutetica de um modo dose dependente e retira a aacutegua do intracelular A aacutegua retirada eacute a aacutegua
do tipo A que eacute a osmoticamente ativa e assim aumenta a concentraccedilatildeo relativa da aacutegua tipo B
normalizadora da funccedilatildeo bioenergeacutetica
Em 3 semanas de tratamento nota-se na cultura o aparecimento de ceacutelulas em franco
estado de diferenciaccedilatildeo Quando submetidas a sub-cultura estas ceacutelulas produzem duas linhagens
diferentes de ceacutelulas uma enterociacutetica e outra secretora de muco ambas de caraacuteter benigno
Silvotti em 1991 mostrou que a hiperosmolalidade diminui a resposta proliferativa de
ceacutelulas transformadas e quase natildeo interfere com as ceacutelulas normais correspondentes
As ceacutelulas transformadas satildeo mais sensiacuteveis ao aumento da osmolalidade e diminuem o
seu iacutendice de proliferaccedilatildeo porque conteacutem maior quantidade de aacutegua osmoticamente ativa do tipo
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A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
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1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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ceacutelula um ldquoestado de quase morterdquo Neste ponto de baixa concentraccedilatildeo de osmolitos
predomiacutenio de aacutegua desestruturada e alta entropia celular as ceacutelulas se transformam e
lutam para se manterem vivas e o uacutenico modo de sobreviver eacute atraveacutes da proliferaccedilatildeo
celular Elas colocam em accedilatildeo mecanismos milenares de sobrevivecircncia justamente aqueles
que mantiveram as ceacutelulas normais vivas no Planeta durante a Evoluccedilatildeo Desta forma
primeiramente as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da fosforilaccedilatildeo oxidativa e
passam a operar no arcaico ciclo de Embeden-Meyerhof fenoacutetipo de Warburg que fornece
ATP para o nuacutecleo e ativam fatores e vias de sinalizaccedilatildeo aumentam a expressatildeo de
ldquooncogenesrdquo promovem alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica etc os quais em conjunto promovem
a proliferaccedilatildeo celular neoplaacutesica a diminuiccedilatildeo da apoptose a formaccedilatildeo de novos vasos e o
impedimento da diferenciaccedilatildeo celular O predomiacutenio da aacutegua A no intracelular incrementa
o aumento da hidrataccedilatildeo e do volume celular provocado pela hipotonicidade do meio
inflamatoacuterio As estrateacutegias que transformam a aacutegua A desestruturada em aacutegua B
estruturada hiperosmolalidade intersticial e osmolitos intracelulares restauram a
fisiologia e a bioenergeacutetica celular e as ceacutelulas neoplaacutesicas se diferenciam em ceacutelulas
normais e caminham para o processo fisioloacutegico contiacutenuo de morte celular programada
Cessa a patologia que chamam de cacircncer
Quando ceacutelulas normais satildeo submetidas a um regime persistente de sofrimento ou
estresse crocircnico (quiacutemico fiacutesico ou bioloacutegico inflamaccedilatildeo crocircnica infecccedilatildeo crocircnica irritaccedilatildeo
crocircnica intoxicaccedilatildeo crocircnica hipoxia crocircnica acidose crocircnica etc) elas passam a viver em um
sitio inflamatoacuterio edematoso com hiposmolalidade intersticial Como mecanismo de defesa para
manterem o volume celular as ceacutelulas perdem osmolitos cosmotropos
Com a persistecircncia do estresse que pode durar anos sorrateiramente vai diminuindo a
concentraccedilatildeo citoplasmaacutetica de osmolitos cosmotropos e a aacutegua B estruturada paulatinamente
vai se transformando em aacutegua A desestruturada O metabolismo energeacutetico tambeacutem
sorrateiramente vai passando de fosforilaccedilatildeo oxidativa de grande produccedilatildeo de energia para
metabolismo anaeroacutebio de baixa produccedilatildeo de energia fenoacutetipo de Warburg presente na maioria
dos tumores malignos
No primeiro estaacutegio temos a alteraccedilatildeo da funccedilatildeo da ceacutelula e com a evoluccedilatildeo do processo
vem a alteraccedilatildeo da sua estrutura Tudo isto acontecendo lentamente e em pequenas proporccedilotildees
de um modo silencioso sem sinais ou sintomas possiacuteveis de serem notados por um bom cliacutenico
ou pelos exames de imagem que dispomos no momento
O aumento gradativo da aacutegua A desestruturada diminui paulatinamente o grau de ordem-
informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico da ceacutelula ateacute atingir um ponto de limite maacuteximo de
entropia com graves alteraccedilotildees da fisiologia e da bioenergeacutetica celular Ao atingir o limite
maacuteximo de entropia a ceacutelula entra em ldquoestado de quase morterdquo descarta o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e passa de estado ldquoBetardquo para estado ldquoAlfardquo onde predomina
o metabolismo anaeroacutebio de Embden-Meyerhof de baixa produccedilatildeo de ATP Isto significa que a
ceacutelula voltou a funcionar no estaacutegio arcaico da evoluccedilatildeo onde reinava a saturaccedilatildeo eletrocircnica a
hipoxia e o excesso de agentes redutores Neste ponto a ceacutelula coloca em accedilatildeo mecanismos
milenares de sobrevivecircncia e ativa ldquooncogenesrdquo e fatores e vias de sinalizaccedilatildeo alcaliniza o
citoplasma e ativa enzimas da glicoacutelise anaeroacutebia que em conjunto provocam o aumento da
proliferaccedilatildeo celular a inibiccedilatildeo da apoptose a produccedilatildeo de novos vasos e a inibiccedilatildeo da
diferenciaccedilatildeo celular neoplasia
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas ou cancerosas satildeo ceacutelulas neoplaacutesicas ou transformadas ceacutelulas
doentes tentando aumentar o grau de ordem-informaccedilatildeo lutando para diminuir a entropia
3
lutando para sobreviver Satildeo ceacutelulas cuja meta eacute viver e que necessitam de cuidados natildeo de
extermiacutenio
Todos os fatores e vias de sinalizaccedilatildeo como o NF-kappaB STAT-3 SAPMAPK VEGF
EGF PDGF etc constituintes milenares das ceacutelulas normais e que satildeo colocados em accedilatildeo nos
traumatismos feridas fraturas e nos processos fisioloacutegicos de cicatrizaccedilatildeo e controle das
infecccedilotildees satildeo os responsaacuteveis pela sobrevivecircncia da nossa espeacutecie no Planeta No ponto de
ldquoquase morterdquo estes mesmos mecanismos de sobrevivecircncia satildeo ativados e todos em conjunto
provocam a proliferaccedilatildeo celular redentora da ceacutelula moribunda e doente por alguma causa
Desta formaos fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo dos ditos
ldquooncogenesrdquo nada mais satildeo que efeitos secundaacuterios do processo neoplaacutesico reaccedilotildees que fazem
parte dos mecanismos de sobrevivecircncia a qualquer custo e portanto sinais tardios da
carcinogecircnese Eles estatildeo na ponta direita (ponto final) do processo carcinogecircnico Na ponta
esquerda (ponto inicial) do processo carcinogecircnico estaacute a diminuiccedilatildeo da concentraccedilatildeo dos
osmolitos citoplasmaacuteticos que eacute secundaacuteria ao insulto quiacutemico fiacutesico ou bioloacutegico
A sustentaccedilatildeo desta hipoacutetese seraacute dividida em 10 partes
I- A aacutegua
II- O que nos revela a composiccedilatildeo quiacutemica da aacutegua H2O
III- Nas ceacutelulas normais coexistem dois tipos de aacutegua tipo A desestruturada e tipo B
estruturada
IV- Evidecircncias que na ceacutelula em proliferaccedilatildeo predomina a aacutegua desestruturada de alta
mobilidade
V- Evidecircncias que no tecido neoplaacutesico encontramos diminuiccedilatildeo dos osmolitos
citoplasmaacuteticos
VI- A ativaccedilatildeo de fatores e vias de sinalizaccedilatildeo celular aumento da expressatildeo de
ldquooncogenesrdquo e a alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica satildeo secundaacuterios ao ldquoestresse de quase
morterdquo
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
VIIb- Aumento do volume celular
VIII- Vida ndash Ordem ndash Informaccedilatildeo - Entropia
IX- O ldquoestado de quase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
tipo A desestruturada
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui
efeitos anticarcinogecircnicos
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
4
I- A aacutegua
A aacutegua eacute uma das mais extraordinaacuterias substacircncias que se encontra no Planeta ela tem
personalidade proacutepria e contraria tudo o que conhecemos da quiacutemica e da fiacutesica claacutessica Ela natildeo
segue nem os princiacutepios da Tabela Perioacutedica dos Elementos de Dimitri Ivanovitch Mendeleev
Eacute o caraacuteter anocircmalo da aacutegua que a faz a substacircncia mais importante do nosso organismo
Eacute a estrutura molecular da aacutegua a responsaacutevel pela existecircncia dos seres vivos e sem aacutegua natildeo
haveria vida como a conhecemos (Felippe- fevereiro de 2008) Um dos pesquisadores mais
criativos que jaacute passaram por este mundo Albert Szent-Gyorgyi afirmou que a aacutegua eacute a mateacuteria
a matrix e a matildee da vida que a estrutura molecular da aacutegua eacute a essecircncia da vida e que a vida eacute a
danccedila da aacutegua na sintonia dos soacutelidos
Este comportamento anocircmalo da aacutegua se deve agrave presenccedila das pontes de hidrogecircnio
pontes aacutegua-aacutegua
As pontes de hidrogecircnio satildeo ligaccedilotildees atocircmicas do aacutetomo de hidrogecircnio de uma moleacutecula
de aacutegua com o aacutetomo de oxigecircnio de outra moleacutecula de aacutegua formando ldquoclustersrdquo ou
aglomerados de vaacuterias moleacuteculas de aacutegua ou (H2O)n onde n eacute o nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua
ligadas pelas pontes de hidrogecircnio
As pontes de hidrogecircnio com forccedila randocircmica para mais ou para menos satildeo necessaacuterias
no intracelular para
1- estabilizar a conformaccedilatildeo das heacutelices do DNA e do RNA o que manteacutem a estrutura da
moleacutecula e a sua especial caracteriacutestica de enrolar e desenrolar as heacutelices
2- manter a estrutura tridimensional das enzimas e das proteiacutenas
3- estabilizar a estrutura terciaacuteria das enzimas e das proteiacutenas
4- manter a hidrataccedilatildeo das proteiacutenas aacutecidos nucleacuteicos e macromoleacuteculas
5- estabilizar manter e proteger a membrana citoplasmaacutetica e mitocondrial
6- interferir no potencial de membrana citoplasmaacutetico (Em) e no potencial de membrana
mitocondrial (Delta-psi mt)
7- interferir na homeostasia dos poros da membrana citoplasmaacutetica e mitocondrial
8- interferir na velocidade das reaccedilotildees quiacutemicas intracelulares
9- participar das reaccedilotildees de hidroacutelise
10- veicular informaccedilatildeo etc
Deste modo as pontes de hidrogecircnio satildeo fundamentais na fisiologia celular porque
funcionam como solvente soluto estabilizador de estruturas e veiacuteculo de informaccedilotildees para que
as ceacutelulas consigam cumprir plenamente as suas funccedilotildees e sejam consideradas normais
Eacute importante salientar que os ldquoclustersrdquo de aacutegua satildeo creados pela interaccedilatildeo de minuacutesculas
quantidades de substacircncias orgacircnicas ou inorgacircnicas com a aacutegua os osmolitos (Lo-2000
Wiggins-1971-2001 Chaplin MF-1999) sendo claacutessica na literatura a existecircncia de osmolitos
que constroem (cosmotropos) e osmolitos que destroem (caotropos) as pontes de hidrogecircnio da
aacutegua intracelular Os primeiros aumentam a quantidade de aacutegua tipo B estruturada no intracelular
e os segundos a aacutegua tipo A desestruturada Sobre elas escreveremos logo mais
O organismo humano conteacutem 60 de aacutegua (42 litros no homem de 70 kg com massa
magra normal e 12 de gordura) distribuiacuteda no intravascular (5 ou 35 litros) no intersticial
(15 ou 105 litros) e os restantes 28 litros no intracelular A ceacutelula conteacutem 80 de aacutegua e 20
de solutos Somos um aquaacuterio ambulante e os meacutedicos somente pensam nos solutos nunca no
solvente aacutegua (Guyton- 1966)
II- O que nos revela a composiccedilatildeo quiacutemica da aacutegua H2O
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A aacutegua se dissocia em cations H3O+ e anions OH- e se encontra em equiliacutebrio
dinacircmico e constante
O cation H3O+ 1- Diminui o pH citoplasmaacutetico acidifica o meio intracelular e impede a
proliferaccedilatildeo celular (Tannock-1989) e 2- Eacute um forte agente cosmotropo estrutura a aacutegua
intracelular e impede a proliferaccedilatildeo (Wiggins 1972-1996)
O anion OH- 1- Aumenta o pH citoplasmaacutetico alcaliniza o meio intracelular e facilita a
proliferaccedilatildeo celular (Johnson 1976) e 2- Egrave um forte agente caotropo desestrutura a aacutegua
intracelular e facilita a proliferaccedilatildeo (Wiggins 1972-1996)
Desta foram a moleacutecula de aacutegua eacute composta por elementos que facilitam ou impedem a
proliferaccedilatildeo celular dependendo de estarem ou natildeo ionizados e assim o mesmo elemento pode
funcionar de um modo ou de outro dependendo deste estado
III- Nas ceacutelulas normais coexistem dois tipos de aacutegua tipo A desestruturada e tipo B
estruturada
Haacute muito tempo sabe-se que nas ceacutelulas normais coexistem pelo menos dois tipos
de estruturas fiacutesicas na aacutegua citoplasmaacutetica Em 1965 Bratton por meio do tempo de
relaxamento do spin-spin T2 da ressonacircncia nuclear magneacutetica (RNM) jaacute havia observado
dois tipos de aacutegua no tecido normal Mostrou que no muacutesculo de sapo durante o repouso
predomina um tipo de aacutegua com liberdade mais restrita mais organizada e na contraccedilatildeo
predomina um tipo de aacutegua com maior liberdade menos organizada Freeman Cope em
1969 estudando a natureza fiacutesica da aacutegua citoplasmaacutetica no muacutesculo normal e no ceacuterebro
normal do rato concluiu que a diminuiccedilatildeo do tempo de relaxamento da aacutegua citoplasmaacutetica
em relaccedilatildeo agrave aacutegua destilada deve-se a existecircncia de uma fraccedilatildeo da aacutegua intracelular
altamente organizada O autor mostrou ainda a presenccedila de outro tipo de aacutegua menos
estruturada que a fraccedilatildeo acima concluindo que existem pelo menos dois tipos de aacutegua no
intracelular de diferentes estruturas O tipo mais organizado de aacutegua intracelular estaacute
adsorvida na interface das macromoleacuteculas ou como mostrou Ling estaacute adsorvida nas
proteiacutenas celulares na forma de muacuteltiplas camadas polarizadas (Ling-1962)
Philippa Wiggins pesquisadora da Nova Zelacircndia que estudou a aacutegua durante 40 anos
cita os estudos de Henderson de 1913 os de Robinson e Vedamuthu de 1994 e os de Robinson e
Cho de 1997 e 1999 que culminaram em descoberta fundamental para a compreensatildeo de
importante mecanismo da fisiologia celular Esses autores constataram que no citoplasma dos
mamiacuteferos coexistem dois tipos de aacutegua isto eacute a vida das ceacutelulas depende de pelo menos dois
tipos de aacutegua (Wiggins-1971 1972 1990 a-b-c 1999 2001)
Com finalidade didaacutetica vamos chamaacute-las de aacutegua A (HDW- High Density Water) e aacutegua
B (LDW ndash Low Density Water)
Aacutegua A alta densidade osmoticamente ativa e fluiacuteda por apresentar pontes de
hidrogecircnio fracas Eacute uma aacutegua sem estrutura (desestruturada) com ldquoclustersrdquo pequenos isto eacute
com o ldquonrdquo do (H2O)n muito baixo e densidade de 118 gml Funciona como solvente
Aacutegua B baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa por apresentar pontes de
hidrogecircnio fortes Eacute uma aacutegua estruturada com ldquoclustersrdquo maiores isto eacute com o ldquonrdquo do (H2O)n
elevado (e de grande duraccedilatildeo) e densidade de 091 gml Natildeo funciona como solvente
IV- Evidecircncias que na ceacutelula em proliferaccedilatildeo predomina a aacutegua desestruturada de alta
mobilidade
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O meacutetodo da ressonacircncia nuclear magneacutetica (RNM) permite a medida direta do
tempo de relaxamento do spin-lattice (T1) e do spin-spin (T2) dos proacutetons da moleacutecula de
aacutegua o que torna possiacutevel a caracterizaccedilatildeo de tecidos bioloacutegicos com base nas propriedades
da raacutedio-frequumlecircncia emitida pela aacutegua citoplasmaacutetica
Damadian em 1971 foi o primeiro a descobrir atraveacutes da RNM que o ldquospin-lattice
relaxation timerdquo T1 e T2 dos proacutetons da aacutegua celular estatildeo elevados nos tumores e inferiu
que a mobilidade meacutedia da aacutegua livre citoplasmaacutetica estaacute aumentada nas neoplasias
malignas o que permite distinguir o tecido normal do tecido canceroso Hazlewood em
1972 demonstrou que nos tumores benignos o valor de T1 apresenta valores entre os dois
extremos
Damadian e Goldsmith estudando 119 amostras de tecido mamaacuterio de 112 mulheres
concluiacuteram que a combinaccedilatildeo de T1 e T2 da RNM conseguia distinguir 95 das amostras em
malignas (3137+-0667) ou normais (2002+-0351) com plt001 A doenccedila fibrociacutestica de
mama e a mastopatia fibrosa apresentaram iacutendices de 2263+-0503 e 2151+-0505 ambas
diferentes das amostras malignas (plt001) (Goldsmith e Damadian-1978) A distinccedilatildeo tambeacutem
foi vaacutelida no cacircncer colo-retal e pulmonar (Koutcher e Damadian-1978)
Nos anos seguintes surgiram trabalhos corroborando a pesquisa de Damadian Eram
tumores humanos transplantados em animais que podiam ser distinguidos dos tecidos normais
correspondentes com a teacutecnica da RNM fibrosarcoma linfosarcoma melanoma
rabdomiosarcoma tumor de ceacutelulas redondas e tumor de ceacutelulas fusiformes (Weisman-1971
Hollis-1973)
Em humanos surgiram muitos trabalhos com tumores in vitro indicando que Damadian
estava correto mama (Eggleston-1975 Goldsmith-1978 Medina-1975) pulmatildeo (Eggleston-
1975) tiroacuteide (De Certaines-1982 Shara-1974) e tumores cerebrais (Benoist-1981 Chatel-1986
Parrish-1973)
Frey em 1972 foi o primeiro a mostrar o efeito sistecircmico do cacircncer tecidos normais
distantes do tecido canceroso do rato com tumor tambeacutem apresentavam alteraccedilotildees fiacutesicas da aacutegua
intracelular mostrada pelos valores de T1 mais elevados que o tecido normal correspondente do
camundongo sem tumor Os tecidos estudados foram baccedilo rins e fiacutegado
Floyd em 1974 foi o primeiro a demonstrar o efeito sistecircmico do cacircncer no soro
Verificou aumento de 14 a 19 do T1 no 1ordm dia apoacutes a inoculaccedilatildeo de ceacutelulas vivas do tumor de
Ehrlich e aumento de 16 a 18 durante os 3 a 5 dias apoacutes a inoculaccedilatildeo periacuteodo que se formou o
liacutequido asciacutetico Salientamos que o autor encontrou aumento de 10 do T1 no soro dos animais
injetados com ceacutelulas mortas do tumor de Ehrlich mostrando que o aumento precoce do T1 no
primeiro dia foi motivado por um tipo de reaccedilatildeo geral ao estresse da inoculaccedilatildeo No segundo
pico de T1 entre os 3 a 5 dias entretanto o uacutenico motivo seria devido o efeito sistecircmico do
cacircncer em evoluccedilatildeo
Inch em 1974 foi o primeiro a mostrar que o efeito sistecircmico do cacircncer tambeacutem
ocorria em seres humanos
Beall e Hazlewood em 1977 mostraram que os efeitos sistecircmicos tambeacutem ocorrem nos
tumores benignos Demonstraram que o T1 estava 106 elevado no soro de camundongos
com papiloma ductal benigno em relaccedilatildeo ao soro de camundongos sem tumor Entretanto natildeo
houve alteraccedilatildeo do T1 em outro tipo de tumor benigno a hiperplasia ductal mamaacuteria
Estes estudos mostraram que o desenvolvimento do cacircncer induz perturbaccedilotildees
sistecircmicas agrave distacircncia semelhantes ao que estaacute ocorrendo na ceacutelula neoplaacutesica isto eacute aumento
7
da desorganizaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica com aumento da liberdade de movimento das suas
moleacuteculas
Alguns autores sugeriram que o aumento de T1 observado nos tumores nos orgatildeos
distantes e no soro seriam devidos ao aumento da hidrataccedilatildeo (Hollis-1974 Saryan-1974
Carver-1973) entretanto Hazlewood e Medina em 1974 e outros autores mostraram que
aumentos de T1 e T2 ocorrem independentemente das mudanccedilas da hidrataccedilatildeo celular De
fato o aumento de T1 e T2 estaacute relacionado mais com o tipo de aacutegua aumentada
(desestruturada) do que simplesmente o aumento da hidrataccedilatildeo celular
Beall e Hazlewood em 1976 verificaram em cultura de ceacutelulas de cacircncer mamaacuterio
humano que o aumento de T1 se correlacionava com a divisatildeo celular mitoacutetica e natildeo com a
hidrataccedilatildeo celular Floyd em 1975 mostrou aumento gradativo de T1 no soro e no fiacutegado agrave
medida que aumenta a nodulaccedilatildeo hepaacutetica neoplaacutesica apoacutes a injeccedilatildeo de carcinoacutegeno Fung no
mesmo ano mostrou que no muacutesculo normal predomina a aacutegua organizada e no muacutesculo com
tumor soacutelido a aacutegua desorganizada Inch em 1974 mostrou que o T1 do fiacutegado fetal e do fiacutegado
em franca regeneraccedilatildeo eacute significantemente maior que no fiacutegado controle com ceacutelulas
quiescentes sem proliferaccedilatildeo Hollis em 1972 mostrou que o tumor de Morris de crescimento
raacutepido apresenta maior mobilidade da aacutegua citoplasmaacutetica que o tumor de Morris de crescimento
lento Hazlewood em 1969 mostrou que no muacutesculo em crescimento de ratos receacutem nascidos a
estrutura da aacutegua citoplasmaacutetica estaacute diminuiacuteda em relaccedilatildeo ao muacutesculo jaacute amadurecido
Damadian jaacute havia feito a hipoacutetese que no tecido maligno em proliferaccedilatildeo existe
desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica o que permite a sua maior mobilidade Encontrou profunda
diferenccedila em T1 e T2 quando comparou o fiacutegado normal com o hepatoma de Novikoff No
hepatoma encontrou T1 0826seg e T20118seg e no tecido normal T1 0293seg e T2 0050seg
mostrando a significante desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica na ceacutelula tumoral No sarcoma de
Walker o T1 de 0736seg foi muito diferente do T1 do tecido normal 0293seg mostrando a
profunda diferenccedila entre a aacutegua citoplasmaacutetica tumoral e do tecido normal
Ling e Damadian em 1990 mostram que as alteraccedilotildees de T1 e T2 satildeo devidas agrave baixa
concentraccedilatildeo dos ions paramagneacuteticos manganecircs e ferro no tecido neoplaacutesico Nos tecidos
normais encontraram concentraccedilatildeo de manganecircs 24 vezes maior que nos tecidos neoplaacutesicos e de
ferro 4 vezes maior
Todos estes resultados estatildeo de acordo com Albert Szent-Gyorgyi que em 1957 escreveu
que o tecido canceroso possui menor grau de organizaccedilatildeo e menor quantidade de aacutegua estruturada
que o tecido normal
Em 1996 Wiggins mostrou com metodologia diferente (microscopia atocircmica oscilaccedilatildeo
da resistecircncia eleacutetrica e valores anocircmalos de pH) que o tipo de aacutegua A de alta densidade e
desestruturada predomina nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo e a aacutegua do tipo B de baixa densidade e
estruturada predomina nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico estado quiescente A aacutegua tipo B
presente nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico eacute convertida em aacutegua tipo A quando elas passam a
proliferar A autora mostrou que a mudanccedila de um estado para outro faz parte integral da funccedilatildeo
celular (Wiggins-1996)
Pouliquen em 2001 atraveacutes da Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica 1H com relaxometria
estudou a aacutegua citoplasmaacutetica no linfoma de camundongo provocado por dieta pobre em
fitoquiacutemicos e rica em aacutecidos graxos saturados e carboidratos refinados O autor encontrou a
alteraccedilatildeo que reputamos fundamental na carcinogecircnese a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B estruturada
nos tumores Este disciplinado pesquisador francecircs mostrou tambeacutem que havia diminuiccedilatildeo da
aacutegua estruturada no soro no coraccedilatildeo e principalmente no fiacutegado
8
O estudo aleacutem de revelar a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B no tumor mostrou o caraacuteter
sistecircmico do cacircncer isto eacute o organismo fica doente como um todo ele natildeo tem apenas o tumor
visiacutevel
Hazlewood e Medina em 1972 pesquisando a aacutegua do intracelular com a teacutecnica da
RNM dos proacutetons da aacutegua citoplasmaacutetica da glacircndula mamaacuteria do camundongo conseguiram a
faccedilanha de distinguir o estado preacute neoplaacutesico do estado neoplaacutesico Continuando seus estudos
agora em glacircndula mamaacuteria humana os mesmos autores conseguiram mostrar as diferenccedilas entre
tecido normal doenccedila natildeo neoplaacutesica e doenccedila neoplaacutesica aumento progressivo da aacutegua
desestruturada tipo A em relaccedilatildeo agrave estruturada tipo B (Hazlewood e Medina-1975)
Estes achados corroboram a hipoacutetese de Felippe Jr onde o aumento progressivo da aacutegua
desestruturada provoca em um primeiro estaacutegio a disfunccedilatildeo celular (doenccedila) e no estaacutegio final
com a progressatildeo do aumento da aacutegua A desestruturada surge a proliferaccedilatildeo celular (neoplasia)
que eacute desencadeada pelo grau maacuteximo de alteraccedilatildeo funcional ldquoestado de quase morterdquo (Felippe-
fevereiro-2008)
V- Evidecircncias que no tecido neoplaacutesico encontramos diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos
Na evoluccedilatildeo da espeacutecie humana durante a transiccedilatildeo dos organismos primitivos do meio
aquoso para o terrestre os genes sofreram mutaccedilotildees e paralelamente provocaram a necessaacuteria
diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular com aumento da diferenciaccedilatildeo e ainda deram um grande
passo na Evoluccedilatildeo proporcionando proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo celular sem a qual os
organismos natildeo sobreviveriam em ambiente natildeo aquoso A proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo foi
proporcionada pelo acuacutemulo citoplasmaacutetico de osmolitos orgacircnicos (Ferraris-1999-2001
Dmitrieva-2006)
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo isto eacute observamos
aumento da proliferaccedilatildeo celular com diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo e seguindo este raciociacutenio
podemos inferir que o mecanismo contra a dessecaccedilatildeo celular tambeacutem se inverteu portanto
esperamos encontrar nas ceacutelulas cancerosas a diminuiccedilatildeo dos osmolitos orgacircnicos De fato na
literatura meacutedica de bom niacutevel encontramos vaacuterios trabalhos que mostram que o tecido
neoplaacutesico possui draacutestica diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos em relaccedilatildeo ao tecido
normal correspondente
Passemos para estudos concretos que mostraram a diminuiccedilatildeo de osmolitos
citoplasmaacuteticos nas neoplasias humanas
Tugnoli e Tossi em 2000 examinaram amostras de carcinoma renal provenientes de 10
pacientes ciruacutergicos por meio da 1H MRS (1H Magnetic Resonance Spectroscopy) Estudaram
in-vitro 10 amostras tumorais e 10 amostras de tecido normal ao redor do tumor O MRS nos
informa sobre as substacircncias osmoticamente ativas da ceacutelula renal (osmolitos) que satildeo
consideradas classicamente como marcadores da funccedilatildeo fisioloacutegica renal Os autores
encontraram marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos nas ceacutelulas tumorais e
consideraram este fato como o lacre que atesta a presenccedila de cacircncer
Para Felippe Jr a diminuiccedilatildeo dos osmolitos provoca predomiacutenio da aacutegua tipo A que na
fase inicial provoca alteraccedilatildeo da funccedilatildeo e depois na evoluccedilatildeo com o grande aumento da aacutegua
desestruturada e a mudanccedila para metabolismo anaeroacutebio desencadeia-se o cacircncer
Tugnoli em 2003 estudou a composiccedilatildeo bioquiacutemica do tecido renal normal e neoplaacutesico
por meio da MRS e do HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Foram examinados
treze pacientes com nefrocarcinoma dos quais foram retirados 24 amostras de tecido 13 do
nefrocarcinoma propriamente dito 9 do parecircnquima normal em torno do tumor e 2 do coacutertex e
9
medula renal saudaacuteveis A MRS nos daacute informaccedilatildeo sobre os osmolitos intracelulares e o HPLC
sobre a composiccedilatildeo dos aminoaacutecidos No tecido normal os osmolitos estavam presentes em
quantidade fisioloacutegica enquanto no tecido neoplaacutesico observou-se marcante diminuiccedilatildeo dos
osmolitos
Para Tugnoli a marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos eacute tiacutepica do cacircncer Entretanto cremos
que o cacircncer acontece somente quando a quantidade de osmolitos decresce ateacute o ponto de
desestruturar a aacutegua citoplasmaacutetica no niacutevel maacuteximo de entropia suportado pela ceacutelula Em
outros niacuteveis teremos apenas disfunccedilatildeo celular sem cacircncer
Tugnoli e Righi em 2007 estudaram tecidos renais normais e neoplaacutesicos por meio da
HR-MAS-MRS (High Resolution-Magic Angle Spinning-Magnetic Resonance Spectroscopy) de
cinco pacientes trecircs com carcinoma renal de ceacutelulas claras e dois com carcinoma renal papilar
Todos pacientes foram submetidos agrave nefrectomia radical e os tecidos frescos provenientes do
coacutertex normal medula normal e tumor foram estudados pelo HR-MAS-MRS
No coacutertex e na medula normais encontrou-se a presenccedila de osmolitos atestando a
condiccedilatildeo de tecidos com fisiologia normal No carcinoma de ceacutelulas claras encontrou-se
marcante diminuiccedilatildeo ou mesmo o desaparecimento dos osmolitos No carcinoma papilar
encontrou-se grande quantidade de taurina
Este trabalho mostra que nas ceacutelulas normais os osmolitos estatildeo presentes e portanto
tambeacutem esta presente a aacutegua tipo B estruturada a qual manteacutem a funccedilatildeo normal das ceacutelulas
No carcinoma renal de ceacutelulas claras ocorre diminuiccedilatildeo dos osmolitos e portanto aumento
da aacutegua desestruturada do tipo A No carcinoma papilar encontrou-se aumento do aminoaacutecido
taurina que alguns pesquisadores acreditam ser um desestruturador da aacutegua intracelular isto eacute ele
aumenta a quantidade de aacutegua tipo A no citoplasma
Desta forma mostramos evidencias concretas que realmente encontramos diminuiccedilatildeo dos
osmolitos no tecido neoplaacutesico
VI- A ativaccedilatildeo de fatores e vias de sinalizaccedilatildeo celular aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo e a
alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica satildeo secundaacuterios ao ldquoestresse de quase morterdquo
Nos uacuteltimos 40 anos com o advento da biologia molecular foram descobertos centenas de
fatores (NF-kappaB NFATs VEGF EGF PDGF etc) que satildeo ativados por uma gama enorme
de vias de sinalizaccedilatildeo (STAT3 SAPMAPK JNKMAPK ERKMAPK p38MAPK) ao lado
do aumento da expressatildeo de inuacutemeros ldquooncogenesrdquo (c-fos c-jun c-myc etc) Todos esses
eventos cursam em paralelo com o aumento da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da apoptose a
geraccedilatildeo de neo vasos e a diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo o que levou a maioria dos pesquisadores a
estudaacute-los com afinco na busca de inibidores que fossem eficazes no tratamento do cacircncer
Entretanto todos estes fatores satildeo secundaacuterios satildeo efeitos resultantes dos fortes
mecanismos de sobrevivecircncia celular desencadeados pelo ldquoestado de quase morterdquo e fazem parte
da fase final do processo carcinogecircnico que eacute a proliferaccedilatildeo celular
Os mecanismos principais que permitiram a sobrevivecircncia do Homem no planeta foram
justamente a capacidade de regeneraccedilatildeo e cicatrizaccedilatildeo das lesotildees feridas e traumatismos ao lado
das infecccedilotildees e estes mecanismos estatildeo na intimidade dos genes tanto das ceacutelulas normais como
das ceacutelulas ldquomalignasrdquo as quais satildeo carne da nossa proacutepria carne
De fato haacute muito tempo Dvorak sugeriu que a cicatrizaccedilatildeo e o estroma tumoral
compartilhavam das mesmas propriedades incluindo a hiperpermeabilidade vascular o
extravasamento de fibrinogecircnio a coagulaccedilatildeo extravascular e a presenccedila de proteoglicans como
o sulfato de condroitina Tanto nas feridas como no estroma tumoral o fibrinogecircnio estaacute presente
10
e se transforma em fibrina que eacute transformada depois em um estroma colagenoso (Brown-
Dvorak-1988 e Yeo-Dvorak-1999)
Finalmente Dauer em 2005 mostrou que tanto a regeneraccedilatildeo das feridas como os
cacircnceres satildeo caracterizados por proliferaccedilatildeo celular remodelamento da matrix extracelular
invasatildeo e migraccedilatildeo celular e a formaccedilatildeo de novos vasos e que tanto a regeneraccedilatildeo tissular como
o cacircncer utilizam mecanismos comuns de sinalizaccedilatildeo entre eles o STAT 3 o NF-kappa-B o
SAPMAPK etc (Dauer-2005)
Todos esses fatores tecircm sido utilizados pelas ceacutelulas normais desde os primoacuterdios de
nossa existecircncia 38 bilhotildees de anos quando ainda eacuteramos apenas a ceacutelula primordial Foram
estes fatores que nos permitiram sobreviver aos extremos de temperatura agrave escassez de
alimentos ao ar rarefeito (hipoxia acidose) aos traumatismos agraves feridas agraves fraturas e agraves
infecccedilotildees (Felippe- fevereiro de 2004)
As agressotildees com lesotildees graves ou perigo de ldquoquase morte celularrdquo ativam fatores e vias
de sinalizaccedilatildeo que protegem as ceacutelulas permitindo que sobrevivam aos insultos e agraves lesotildees Desta
forma nas neoplasias todos eles satildeo elementos tardios e secundaacuterios do processo e pertencem agrave
ponta direita da carcinogecircnese As ceacutelulas doentes e que chamamos de malignas estatildeo lutando
desesperadamente para sobreviver e elas sabem muito bem colocar em accedilatildeo todas as artimanhas
de sobrevivecircncia (Felippe- maio de 2003 maio de 2005 outubro de 2007)
Tambeacutem eacute secundaacuteria a alcalinizaccedilatildeo do citoplasma que proporciona o pH adequado agrave
proliferaccedilatildeo celular
De fato o iniacutecio da proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica geralmente eacute precedido pela
alcalinizaccedilatildeo do citoplasma usualmente desencadeada pela estimulaccedilatildeo dos canais de Na+H+ -
bomba NHE1 (Tannock-1989) e pela ativaccedilatildeo das anidrases carbocircnicas IX e XII (Ivanov-2001
Zavadova-2005)
A maioria das ceacutelulas neoplaacutesicas funciona com a energia proveniente da glicoacutelise
anaeroacutebia que gera grandes quantidades de aacutecido laacutetico e acidifica o meio intracelular O meio
aacutecido inibe as enzimas da glicoacutelise motor da mitose e assim como mecanismo de sobrevivecircncia
as ceacutelulas malignas aumentam a expressatildeo de elementos que facilitam o fluxo de proacutetons H+
para fora das ceacutelulas
Um destes elementos eacute a bomba Na+ H+ (NHE1) e deste modo ocorre aumento da
expressatildeo desta bomba extrusora de proacutetons na membrana das ceacutelulas malignas (Barriere-2001)
Outro elemento satildeo as anidrases carbocircnicas IX e XII de ocorrecircncia natural nas ceacutelulas
normais altamente especializadas e que sofrem aumento significativo da expressatildeo nas ceacutelulas
neoplaacutesicas Foi o que Ivanov observou em 87 linhagens de ceacutelulas cancerosas e em 18 tumores
soacutelidos onde as anidrases carbocircnicas IX e XII estavam presentes de moderada a alta quantidade
(Ivanov-2001) Para Zavadova a expressatildeo da anidrase carbocircnica IX se restringe agrave mucosa do
trato alimentar poreacutem ela estaacute presente na maioria dos cacircnceres humanos tecidos que
normalmente natildeo estaacute presente (Zavadova-2005)
No final teremos alcalinizaccedilatildeo do meio intracelular e acidificaccedilatildeo do meio intersticial que
banha as ceacutelulas neoplaacutesicas Medidas diretas mostram que o pH extracelular dos tumores eacute
cerca de 05 unidade de pH inferior ao correspondente tecido natildeo neoplaacutesico isto corresponde ao
aumento de 50 nanomoles de H3O+ no interstiacutecio (Yamagata-1996)
Junto com o aumento da expressatildeo da bomba NHE1 acontece outro mecanismo de
sobrevivecircncia celular aumento da atividade da Akt proteiacutena que protege a ceacutelula da apoptose
(Wu-2004) O aumento da atividade da Akt bloqueia a citotoxicidade do TRAIL (Tumor necrosis
factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) e aumenta a atividade do NF-kappaB fator nuclear
primordial na sobrevivecircncia das ceacutelulas neoplaacutesicas (Ozes-1999 Chen-2001 Thakkar-2001)
11
Por outro lado a hipoosmolalidade intersticial estabiliza o STAT 3 em ceacutelulas H4IIE do
hepatoma de rato e facilita a proliferaccedilatildeo mitoacutetica (Lornejad-Schafer-2005) Em ceacutelulas do
hepatoma humano HepG2 colocadas em meio hipoosmolar (160 mOsml) ocorre aumento da
proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica devido ao aumento da ativaccedilatildeo da proteiacutena kinase B via AP-1
(Activator Protein-1) (Kim-2001) Nas ceacutelulas do hepatoma de rato H4IIE a hipoosmolalidade
induz aumento sustentado da atividade do NF-kappaB (Michalke- 2000)
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
Uma das caracteriacutesticas das ceacutelulas cancerosas eacute o seu conteuacutedo de aacutegua semelhante ao
do tecido embrionaacuterio da mesma origem isto eacute elevado De fato as ceacutelulas cancerosas
apresentam consistentemente um conteuacutedo de aacutegua maior que as ceacutelulas normais da mesma
origem (Winzler-1959) e como vimos do tipo desestruturado
Olmstead em 1966 coletou na literatura vaacuterios trabalhos nos quais o aumento do conteuacutedo
de aacutegua dentro da ceacutelula se correlacionava com a carcinogecircnese Entretanto o autor natildeo
especificou o tipo de aacutegua que pelos estudos acima supomos ser a tipo A desestruturada
VIIb- Aumento do volume celular
Na nossa hipoacutetese a diminuiccedilatildeo dos osmolitos intracelulares promove aumento da aacutegua
tipo A A aacutegua tipo A eacute osmoticamente ativa e fluida e provoca aumento do volume celular
porque o mesmo nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua A desestruturada com moleacuteculas livres isto eacute
com pontes de hidrogecircnio escassas ou ausentes ocupam maior volume que a aacutegua B estruturada
que eacute osmoticamente inativa e viscosa porque apresenta pontes de hidrogecircnio fortes que manteacutem
coesas as moleacuteculas de aacutegua das quais a maior parte esta na intimidade das macromoleacuteculas
proteiacutenas e enzimas e natildeo livres no citoplasma Acrescenta-se que alteraccedilotildees da conformaccedilatildeo das
proteiacutenas citoplasmaacuteticas devido agraves pontes de hidrogecircnio mais fracas promovem o influxo de
aacutegua para dentro das ceacutelulas (Cameron-2005)
De fato estudos morfomeacutetricos diretos com anaacutelise computadorizada quantitativa da
imagem histoloacutegica mostraram que no iniacutecio da proliferaccedilatildeo mitoacutetica as dimensotildees da ceacutelula
aumentam A medida direta do aumento volumeacutetrico da ceacutelula neoplaacutesica foi constatada no
epiteacutelio oral de lesotildees de alto risco de transformaccedilatildeo maligna (Shabana-1987) e no cacircncer da
mucosa nasal induzido pelo niacutequel (Boysen-1980)
Nos fibroblastos normais o aumento do volume celular corre paralelo com a transiccedilatildeo da
fase G1 inicial para fase S proliferativa do ciclo celular (Perdergrass-1991)
A hipoosmolalidade intersticial eacute fator bem conhecido de aumento da hidrataccedilatildeo e do
volume celular
VIII- Vida-Ordem-Informaccedilatildeo-Entropia
O grande cientista Ilya Prigogine precircmio Nobel de Fiacutesica demonstrou que um sistema
em estado de desordem (entropia) pode passar para um estado de ordem (entalpia) se ele for
submetido a um fluxo consideraacutevel de energia
Enunciou o seu conceito da seguinte forma Um sistema aberto quando sujeito a um
grande fluxo de energia aumenta o seu grau de ordem-informaccedilatildeordquo Sistema aberto eacute aquele
onde entra e sai energia e mateacuteria ceacutelula (Sodi-Pallares-1998-2000 Felippe-maio de 2008)
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A vida necessita de fluxo de ordem e de fluxo de energia com a geraccedilatildeo do inevitaacutevel
desperdiacutecio Para manter a vida eacute preciso um sistema eficiente que do exterior adicione energia e
ordem e que do interior retire os desperdiacutecios
Nestas condiccedilotildees doenccedila eacute igual agrave desordem (entropia) e cura eacute a restauraccedilatildeo da ordem
Aumentamos o fluxo de ordem na ceacutelula via alimentos antigos no Planeta e crus e o fluxo de
energia via fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial com grande produccedilatildeo de ATP
A energia utilizada em todas as ceacutelulas e que manteacutem as funccedilotildees do organismo eacute a
energia livre de Gibbs (ATP) e sem ela natildeo haveria vida animal ou vegetal (O conceito de
energia livre eacute um pouco mais complexo do exposto)
Todos os fatores que diminuem a produccedilatildeo de ATP aumentam a entropia e diminuem o
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula DOENCcedilA
Todos os fatores que aumentam a produccedilatildeo de ATP diminuem a entropia e aumentam o
grau de ordem-informaccedilatildeo da ceacutelula SAUacuteDE
A vida eacute uma eterna luta para manter a ordem e a energia Energia sem ordem e ordem
sem energia satildeo incompatiacuteveis com a vida
IX- O estado de ldquoquase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo oxidativa
mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
Durante a evoluccedilatildeo as ceacutelulas primitivas passaram do estado ldquoAlfardquo de baixa produccedilatildeo de
energia e alta saturaccedilatildeo eletrocircnica para o estado ldquoBetardquo de alta produccedilatildeo de energia e alta
insaturaccedilatildeo eletrocircnica apoacutes serem infectadas por bacteacuteria aeroacutebia
As ceacutelulas normais encontram-se no estado ldquoBetardquo o mais recente da evoluccedilatildeo luz -
metabolismo aeroacutebio onde predomina a insaturaccedilatildeo eletrocircnica a oxidaccedilatildeo e a fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a diferenciaccedilatildeo celular O
motor destas ceacutelulas eacute a fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial o combustiacutevel satildeo os aacutetomos de
HIDROEcircNIO e o aceptor final que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o OXIGEcircNIO
As ceacutelulas cancerosas encontram-se no estado ldquoAlfardquo o mais arcaico da evoluccedilatildeo
escuridatildeo - metabolismo anaeroacutebio onde predomina a saturaccedilatildeo eletrocircnica o estado redutor e o
metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a
proliferaccedilatildeo celular O motor destas ceacutelulas eacute o ciclo de Embeden-Meyerhof citoplasmaacutetico o
combustiacutevel satildeo os aacutetomos de HIDROGEcircNIO e o aceptor que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o
GS-SG que se transforma em GSH ndash principal redutor citoplasmaacutetico
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo e as ceacutelulas passam do
estado normal ldquoBetardquo para o estado doente ldquoAlfardquo fenoacutetipo de Warburg Para Szent-Gyorgyi agrave
ameaccedila de morte ou severa lesatildeo a ceacutelula descarta o estado ldquoBetardquo descarta o pesado mecanismo
oxidativo mitocondrial e passa para o mais simples estado ldquoAlfardquo metabolismo anaeroacutebio-
redutor - proliferativo Descarta o novo (diferenciaccedilatildeo) e fica com o antigo (proliferaccedilatildeo)
Lembrar que os ATPs gerados no ciclo glicoliacutetico de Embden-Meyerhof suprem o nuacutecleo
e os ATPs gerados pela fosforilaccedilatildeo oxidativa natildeo suprem o nuacutecleo Sem energia proveniente da
glicoacutelise anaeroacutebia os cromossomos satildeo imoacuteveis natildeo se duplicam (Gajewski-2003)
Um grande estudioso francecircs do metabolismo tumoral afirma que o conjunto de ceacutelulas
cancerosas de determinado siacutetio apresenta grande variedade de estados de diferenciaccedilatildeo indo de
ceacutelulas altamente diferenciadas perto da ceacutelula da mesma origem com fosforilaccedilatildeo oxidativa
quase normal glicoacutelise anaeroacutebia quase normal e baixa velocidade de crescimento ateacute ceacutelulas
altamente indiferenciadas com miacutenima fosforilaccedilatildeo oxidativa alta glicoacutelise anaeroacutebia e alta
velocidade de crescimento (Baggetto ndash 1992) fatos que corroboram a nossa hipoacutetese De fato as
13
ceacutelulas normais em sofrimento persistente passam por vaacuterias fases ateacute atingirem o ponto de
quase morte e proliferaccedilatildeo
A radioterapia e a quimioterapia satildeo eficazes somente nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo etapa final da carcinogecircnese Quando elas acabam de exterminar uma determinada quantidade de ceacutelulas em proliferaccedilatildeo chegam mais ceacutelulas que estavam na fila do processo Daiacute a baixa eficaacutecia da quimioterapia citotoacutexica ndash 21 nos 20 tumores soacutelidos mais frequentes dos adultos (Morgan G 2004)
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
desestruturada tipo A
A hiperosmolalidade intersticial ativa o fator de transcriccedilatildeo TonEBPOREBP (Tonicity-
Responsive EnhancerOsmotic Response Element Binding Protein) o qual aumenta a expressatildeo
de genes envolvidos no acuacutemulo de osmolitos orgacircnicos osmoprotetores (Burg- 1995-2007
Zhou-2006) A hiperosmolalidade do meio provoca o aumento dos osmolitos citoplasmaacuteticos
como mecanismo de defesa para evitar a dessecaccedilatildeo desidrataccedilatildeo da ceacutelula Este eacute um dos
mecanismos mais antigos que permitiram a passagem da vida do meio aquoso para o meio
terrestre Somente os organismos primitivos que conseguiram evitar a dessecaccedilatildeo conseguiram
viver fora da aacutegua
Foi a capacidade de manter os osmolitos citoplasmaacuteticos em certa quantidade ideal que
permitiu a passagem da vida do meio aquoso para o terrestre o que se constitui em um dos
mecanismos mais importantes que manteacutem a vida da ceacutelula Podemos consideraacute-lo como o
ldquotendatildeo de Aquilesrdquo de sobrevivecircncia de qualquer tipo de ceacutelula
A estrateacutegia de diminuir a quantidade de aacutegua desestruturada tipo A e aumentar a aacutegua
estruturada tipo B das ceacutelulas neoplaacutesicas interferindo nos osmolitos atinge o alvo atinge o
ponto fundamental e inicial do processo carcinogecircnico e inibe a proliferaccedilatildeo celular promove a
apoptose diminui a formaccedilatildeo de novos vasos e aumenta a diferenciaccedilatildeo celular Esta estrateacutegia
atinge a fase inicial do processo de sofrimento persistente atinge a ponta esquerda do processo
carcinogecircnico
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Laboisse em 1988 tratou ceacutelulas do cacircncer de colon humano HT29 com uma substacircncia
natildeo toacutexica e natildeo absorviacutevel o polietilenoglicol (PEG) Esta substacircncia aumenta a pressatildeo
osmoacutetica de um modo dose dependente e retira a aacutegua do intracelular A aacutegua retirada eacute a aacutegua
do tipo A que eacute a osmoticamente ativa e assim aumenta a concentraccedilatildeo relativa da aacutegua tipo B
normalizadora da funccedilatildeo bioenergeacutetica
Em 3 semanas de tratamento nota-se na cultura o aparecimento de ceacutelulas em franco
estado de diferenciaccedilatildeo Quando submetidas a sub-cultura estas ceacutelulas produzem duas linhagens
diferentes de ceacutelulas uma enterociacutetica e outra secretora de muco ambas de caraacuteter benigno
Silvotti em 1991 mostrou que a hiperosmolalidade diminui a resposta proliferativa de
ceacutelulas transformadas e quase natildeo interfere com as ceacutelulas normais correspondentes
As ceacutelulas transformadas satildeo mais sensiacuteveis ao aumento da osmolalidade e diminuem o
seu iacutendice de proliferaccedilatildeo porque conteacutem maior quantidade de aacutegua osmoticamente ativa do tipo
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A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
15
1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
Referecircncias Bibliograacuteficas
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New York and London ndash 1972
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lutando para sobreviver Satildeo ceacutelulas cuja meta eacute viver e que necessitam de cuidados natildeo de
extermiacutenio
Todos os fatores e vias de sinalizaccedilatildeo como o NF-kappaB STAT-3 SAPMAPK VEGF
EGF PDGF etc constituintes milenares das ceacutelulas normais e que satildeo colocados em accedilatildeo nos
traumatismos feridas fraturas e nos processos fisioloacutegicos de cicatrizaccedilatildeo e controle das
infecccedilotildees satildeo os responsaacuteveis pela sobrevivecircncia da nossa espeacutecie no Planeta No ponto de
ldquoquase morterdquo estes mesmos mecanismos de sobrevivecircncia satildeo ativados e todos em conjunto
provocam a proliferaccedilatildeo celular redentora da ceacutelula moribunda e doente por alguma causa
Desta formaos fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo dos ditos
ldquooncogenesrdquo nada mais satildeo que efeitos secundaacuterios do processo neoplaacutesico reaccedilotildees que fazem
parte dos mecanismos de sobrevivecircncia a qualquer custo e portanto sinais tardios da
carcinogecircnese Eles estatildeo na ponta direita (ponto final) do processo carcinogecircnico Na ponta
esquerda (ponto inicial) do processo carcinogecircnico estaacute a diminuiccedilatildeo da concentraccedilatildeo dos
osmolitos citoplasmaacuteticos que eacute secundaacuteria ao insulto quiacutemico fiacutesico ou bioloacutegico
A sustentaccedilatildeo desta hipoacutetese seraacute dividida em 10 partes
I- A aacutegua
II- O que nos revela a composiccedilatildeo quiacutemica da aacutegua H2O
III- Nas ceacutelulas normais coexistem dois tipos de aacutegua tipo A desestruturada e tipo B
estruturada
IV- Evidecircncias que na ceacutelula em proliferaccedilatildeo predomina a aacutegua desestruturada de alta
mobilidade
V- Evidecircncias que no tecido neoplaacutesico encontramos diminuiccedilatildeo dos osmolitos
citoplasmaacuteticos
VI- A ativaccedilatildeo de fatores e vias de sinalizaccedilatildeo celular aumento da expressatildeo de
ldquooncogenesrdquo e a alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica satildeo secundaacuterios ao ldquoestresse de quase
morterdquo
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
VIIb- Aumento do volume celular
VIII- Vida ndash Ordem ndash Informaccedilatildeo - Entropia
IX- O ldquoestado de quase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
tipo A desestruturada
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui
efeitos anticarcinogecircnicos
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
4
I- A aacutegua
A aacutegua eacute uma das mais extraordinaacuterias substacircncias que se encontra no Planeta ela tem
personalidade proacutepria e contraria tudo o que conhecemos da quiacutemica e da fiacutesica claacutessica Ela natildeo
segue nem os princiacutepios da Tabela Perioacutedica dos Elementos de Dimitri Ivanovitch Mendeleev
Eacute o caraacuteter anocircmalo da aacutegua que a faz a substacircncia mais importante do nosso organismo
Eacute a estrutura molecular da aacutegua a responsaacutevel pela existecircncia dos seres vivos e sem aacutegua natildeo
haveria vida como a conhecemos (Felippe- fevereiro de 2008) Um dos pesquisadores mais
criativos que jaacute passaram por este mundo Albert Szent-Gyorgyi afirmou que a aacutegua eacute a mateacuteria
a matrix e a matildee da vida que a estrutura molecular da aacutegua eacute a essecircncia da vida e que a vida eacute a
danccedila da aacutegua na sintonia dos soacutelidos
Este comportamento anocircmalo da aacutegua se deve agrave presenccedila das pontes de hidrogecircnio
pontes aacutegua-aacutegua
As pontes de hidrogecircnio satildeo ligaccedilotildees atocircmicas do aacutetomo de hidrogecircnio de uma moleacutecula
de aacutegua com o aacutetomo de oxigecircnio de outra moleacutecula de aacutegua formando ldquoclustersrdquo ou
aglomerados de vaacuterias moleacuteculas de aacutegua ou (H2O)n onde n eacute o nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua
ligadas pelas pontes de hidrogecircnio
As pontes de hidrogecircnio com forccedila randocircmica para mais ou para menos satildeo necessaacuterias
no intracelular para
1- estabilizar a conformaccedilatildeo das heacutelices do DNA e do RNA o que manteacutem a estrutura da
moleacutecula e a sua especial caracteriacutestica de enrolar e desenrolar as heacutelices
2- manter a estrutura tridimensional das enzimas e das proteiacutenas
3- estabilizar a estrutura terciaacuteria das enzimas e das proteiacutenas
4- manter a hidrataccedilatildeo das proteiacutenas aacutecidos nucleacuteicos e macromoleacuteculas
5- estabilizar manter e proteger a membrana citoplasmaacutetica e mitocondrial
6- interferir no potencial de membrana citoplasmaacutetico (Em) e no potencial de membrana
mitocondrial (Delta-psi mt)
7- interferir na homeostasia dos poros da membrana citoplasmaacutetica e mitocondrial
8- interferir na velocidade das reaccedilotildees quiacutemicas intracelulares
9- participar das reaccedilotildees de hidroacutelise
10- veicular informaccedilatildeo etc
Deste modo as pontes de hidrogecircnio satildeo fundamentais na fisiologia celular porque
funcionam como solvente soluto estabilizador de estruturas e veiacuteculo de informaccedilotildees para que
as ceacutelulas consigam cumprir plenamente as suas funccedilotildees e sejam consideradas normais
Eacute importante salientar que os ldquoclustersrdquo de aacutegua satildeo creados pela interaccedilatildeo de minuacutesculas
quantidades de substacircncias orgacircnicas ou inorgacircnicas com a aacutegua os osmolitos (Lo-2000
Wiggins-1971-2001 Chaplin MF-1999) sendo claacutessica na literatura a existecircncia de osmolitos
que constroem (cosmotropos) e osmolitos que destroem (caotropos) as pontes de hidrogecircnio da
aacutegua intracelular Os primeiros aumentam a quantidade de aacutegua tipo B estruturada no intracelular
e os segundos a aacutegua tipo A desestruturada Sobre elas escreveremos logo mais
O organismo humano conteacutem 60 de aacutegua (42 litros no homem de 70 kg com massa
magra normal e 12 de gordura) distribuiacuteda no intravascular (5 ou 35 litros) no intersticial
(15 ou 105 litros) e os restantes 28 litros no intracelular A ceacutelula conteacutem 80 de aacutegua e 20
de solutos Somos um aquaacuterio ambulante e os meacutedicos somente pensam nos solutos nunca no
solvente aacutegua (Guyton- 1966)
II- O que nos revela a composiccedilatildeo quiacutemica da aacutegua H2O
5
A aacutegua se dissocia em cations H3O+ e anions OH- e se encontra em equiliacutebrio
dinacircmico e constante
O cation H3O+ 1- Diminui o pH citoplasmaacutetico acidifica o meio intracelular e impede a
proliferaccedilatildeo celular (Tannock-1989) e 2- Eacute um forte agente cosmotropo estrutura a aacutegua
intracelular e impede a proliferaccedilatildeo (Wiggins 1972-1996)
O anion OH- 1- Aumenta o pH citoplasmaacutetico alcaliniza o meio intracelular e facilita a
proliferaccedilatildeo celular (Johnson 1976) e 2- Egrave um forte agente caotropo desestrutura a aacutegua
intracelular e facilita a proliferaccedilatildeo (Wiggins 1972-1996)
Desta foram a moleacutecula de aacutegua eacute composta por elementos que facilitam ou impedem a
proliferaccedilatildeo celular dependendo de estarem ou natildeo ionizados e assim o mesmo elemento pode
funcionar de um modo ou de outro dependendo deste estado
III- Nas ceacutelulas normais coexistem dois tipos de aacutegua tipo A desestruturada e tipo B
estruturada
Haacute muito tempo sabe-se que nas ceacutelulas normais coexistem pelo menos dois tipos
de estruturas fiacutesicas na aacutegua citoplasmaacutetica Em 1965 Bratton por meio do tempo de
relaxamento do spin-spin T2 da ressonacircncia nuclear magneacutetica (RNM) jaacute havia observado
dois tipos de aacutegua no tecido normal Mostrou que no muacutesculo de sapo durante o repouso
predomina um tipo de aacutegua com liberdade mais restrita mais organizada e na contraccedilatildeo
predomina um tipo de aacutegua com maior liberdade menos organizada Freeman Cope em
1969 estudando a natureza fiacutesica da aacutegua citoplasmaacutetica no muacutesculo normal e no ceacuterebro
normal do rato concluiu que a diminuiccedilatildeo do tempo de relaxamento da aacutegua citoplasmaacutetica
em relaccedilatildeo agrave aacutegua destilada deve-se a existecircncia de uma fraccedilatildeo da aacutegua intracelular
altamente organizada O autor mostrou ainda a presenccedila de outro tipo de aacutegua menos
estruturada que a fraccedilatildeo acima concluindo que existem pelo menos dois tipos de aacutegua no
intracelular de diferentes estruturas O tipo mais organizado de aacutegua intracelular estaacute
adsorvida na interface das macromoleacuteculas ou como mostrou Ling estaacute adsorvida nas
proteiacutenas celulares na forma de muacuteltiplas camadas polarizadas (Ling-1962)
Philippa Wiggins pesquisadora da Nova Zelacircndia que estudou a aacutegua durante 40 anos
cita os estudos de Henderson de 1913 os de Robinson e Vedamuthu de 1994 e os de Robinson e
Cho de 1997 e 1999 que culminaram em descoberta fundamental para a compreensatildeo de
importante mecanismo da fisiologia celular Esses autores constataram que no citoplasma dos
mamiacuteferos coexistem dois tipos de aacutegua isto eacute a vida das ceacutelulas depende de pelo menos dois
tipos de aacutegua (Wiggins-1971 1972 1990 a-b-c 1999 2001)
Com finalidade didaacutetica vamos chamaacute-las de aacutegua A (HDW- High Density Water) e aacutegua
B (LDW ndash Low Density Water)
Aacutegua A alta densidade osmoticamente ativa e fluiacuteda por apresentar pontes de
hidrogecircnio fracas Eacute uma aacutegua sem estrutura (desestruturada) com ldquoclustersrdquo pequenos isto eacute
com o ldquonrdquo do (H2O)n muito baixo e densidade de 118 gml Funciona como solvente
Aacutegua B baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa por apresentar pontes de
hidrogecircnio fortes Eacute uma aacutegua estruturada com ldquoclustersrdquo maiores isto eacute com o ldquonrdquo do (H2O)n
elevado (e de grande duraccedilatildeo) e densidade de 091 gml Natildeo funciona como solvente
IV- Evidecircncias que na ceacutelula em proliferaccedilatildeo predomina a aacutegua desestruturada de alta
mobilidade
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O meacutetodo da ressonacircncia nuclear magneacutetica (RNM) permite a medida direta do
tempo de relaxamento do spin-lattice (T1) e do spin-spin (T2) dos proacutetons da moleacutecula de
aacutegua o que torna possiacutevel a caracterizaccedilatildeo de tecidos bioloacutegicos com base nas propriedades
da raacutedio-frequumlecircncia emitida pela aacutegua citoplasmaacutetica
Damadian em 1971 foi o primeiro a descobrir atraveacutes da RNM que o ldquospin-lattice
relaxation timerdquo T1 e T2 dos proacutetons da aacutegua celular estatildeo elevados nos tumores e inferiu
que a mobilidade meacutedia da aacutegua livre citoplasmaacutetica estaacute aumentada nas neoplasias
malignas o que permite distinguir o tecido normal do tecido canceroso Hazlewood em
1972 demonstrou que nos tumores benignos o valor de T1 apresenta valores entre os dois
extremos
Damadian e Goldsmith estudando 119 amostras de tecido mamaacuterio de 112 mulheres
concluiacuteram que a combinaccedilatildeo de T1 e T2 da RNM conseguia distinguir 95 das amostras em
malignas (3137+-0667) ou normais (2002+-0351) com plt001 A doenccedila fibrociacutestica de
mama e a mastopatia fibrosa apresentaram iacutendices de 2263+-0503 e 2151+-0505 ambas
diferentes das amostras malignas (plt001) (Goldsmith e Damadian-1978) A distinccedilatildeo tambeacutem
foi vaacutelida no cacircncer colo-retal e pulmonar (Koutcher e Damadian-1978)
Nos anos seguintes surgiram trabalhos corroborando a pesquisa de Damadian Eram
tumores humanos transplantados em animais que podiam ser distinguidos dos tecidos normais
correspondentes com a teacutecnica da RNM fibrosarcoma linfosarcoma melanoma
rabdomiosarcoma tumor de ceacutelulas redondas e tumor de ceacutelulas fusiformes (Weisman-1971
Hollis-1973)
Em humanos surgiram muitos trabalhos com tumores in vitro indicando que Damadian
estava correto mama (Eggleston-1975 Goldsmith-1978 Medina-1975) pulmatildeo (Eggleston-
1975) tiroacuteide (De Certaines-1982 Shara-1974) e tumores cerebrais (Benoist-1981 Chatel-1986
Parrish-1973)
Frey em 1972 foi o primeiro a mostrar o efeito sistecircmico do cacircncer tecidos normais
distantes do tecido canceroso do rato com tumor tambeacutem apresentavam alteraccedilotildees fiacutesicas da aacutegua
intracelular mostrada pelos valores de T1 mais elevados que o tecido normal correspondente do
camundongo sem tumor Os tecidos estudados foram baccedilo rins e fiacutegado
Floyd em 1974 foi o primeiro a demonstrar o efeito sistecircmico do cacircncer no soro
Verificou aumento de 14 a 19 do T1 no 1ordm dia apoacutes a inoculaccedilatildeo de ceacutelulas vivas do tumor de
Ehrlich e aumento de 16 a 18 durante os 3 a 5 dias apoacutes a inoculaccedilatildeo periacuteodo que se formou o
liacutequido asciacutetico Salientamos que o autor encontrou aumento de 10 do T1 no soro dos animais
injetados com ceacutelulas mortas do tumor de Ehrlich mostrando que o aumento precoce do T1 no
primeiro dia foi motivado por um tipo de reaccedilatildeo geral ao estresse da inoculaccedilatildeo No segundo
pico de T1 entre os 3 a 5 dias entretanto o uacutenico motivo seria devido o efeito sistecircmico do
cacircncer em evoluccedilatildeo
Inch em 1974 foi o primeiro a mostrar que o efeito sistecircmico do cacircncer tambeacutem
ocorria em seres humanos
Beall e Hazlewood em 1977 mostraram que os efeitos sistecircmicos tambeacutem ocorrem nos
tumores benignos Demonstraram que o T1 estava 106 elevado no soro de camundongos
com papiloma ductal benigno em relaccedilatildeo ao soro de camundongos sem tumor Entretanto natildeo
houve alteraccedilatildeo do T1 em outro tipo de tumor benigno a hiperplasia ductal mamaacuteria
Estes estudos mostraram que o desenvolvimento do cacircncer induz perturbaccedilotildees
sistecircmicas agrave distacircncia semelhantes ao que estaacute ocorrendo na ceacutelula neoplaacutesica isto eacute aumento
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da desorganizaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica com aumento da liberdade de movimento das suas
moleacuteculas
Alguns autores sugeriram que o aumento de T1 observado nos tumores nos orgatildeos
distantes e no soro seriam devidos ao aumento da hidrataccedilatildeo (Hollis-1974 Saryan-1974
Carver-1973) entretanto Hazlewood e Medina em 1974 e outros autores mostraram que
aumentos de T1 e T2 ocorrem independentemente das mudanccedilas da hidrataccedilatildeo celular De
fato o aumento de T1 e T2 estaacute relacionado mais com o tipo de aacutegua aumentada
(desestruturada) do que simplesmente o aumento da hidrataccedilatildeo celular
Beall e Hazlewood em 1976 verificaram em cultura de ceacutelulas de cacircncer mamaacuterio
humano que o aumento de T1 se correlacionava com a divisatildeo celular mitoacutetica e natildeo com a
hidrataccedilatildeo celular Floyd em 1975 mostrou aumento gradativo de T1 no soro e no fiacutegado agrave
medida que aumenta a nodulaccedilatildeo hepaacutetica neoplaacutesica apoacutes a injeccedilatildeo de carcinoacutegeno Fung no
mesmo ano mostrou que no muacutesculo normal predomina a aacutegua organizada e no muacutesculo com
tumor soacutelido a aacutegua desorganizada Inch em 1974 mostrou que o T1 do fiacutegado fetal e do fiacutegado
em franca regeneraccedilatildeo eacute significantemente maior que no fiacutegado controle com ceacutelulas
quiescentes sem proliferaccedilatildeo Hollis em 1972 mostrou que o tumor de Morris de crescimento
raacutepido apresenta maior mobilidade da aacutegua citoplasmaacutetica que o tumor de Morris de crescimento
lento Hazlewood em 1969 mostrou que no muacutesculo em crescimento de ratos receacutem nascidos a
estrutura da aacutegua citoplasmaacutetica estaacute diminuiacuteda em relaccedilatildeo ao muacutesculo jaacute amadurecido
Damadian jaacute havia feito a hipoacutetese que no tecido maligno em proliferaccedilatildeo existe
desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica o que permite a sua maior mobilidade Encontrou profunda
diferenccedila em T1 e T2 quando comparou o fiacutegado normal com o hepatoma de Novikoff No
hepatoma encontrou T1 0826seg e T20118seg e no tecido normal T1 0293seg e T2 0050seg
mostrando a significante desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica na ceacutelula tumoral No sarcoma de
Walker o T1 de 0736seg foi muito diferente do T1 do tecido normal 0293seg mostrando a
profunda diferenccedila entre a aacutegua citoplasmaacutetica tumoral e do tecido normal
Ling e Damadian em 1990 mostram que as alteraccedilotildees de T1 e T2 satildeo devidas agrave baixa
concentraccedilatildeo dos ions paramagneacuteticos manganecircs e ferro no tecido neoplaacutesico Nos tecidos
normais encontraram concentraccedilatildeo de manganecircs 24 vezes maior que nos tecidos neoplaacutesicos e de
ferro 4 vezes maior
Todos estes resultados estatildeo de acordo com Albert Szent-Gyorgyi que em 1957 escreveu
que o tecido canceroso possui menor grau de organizaccedilatildeo e menor quantidade de aacutegua estruturada
que o tecido normal
Em 1996 Wiggins mostrou com metodologia diferente (microscopia atocircmica oscilaccedilatildeo
da resistecircncia eleacutetrica e valores anocircmalos de pH) que o tipo de aacutegua A de alta densidade e
desestruturada predomina nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo e a aacutegua do tipo B de baixa densidade e
estruturada predomina nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico estado quiescente A aacutegua tipo B
presente nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico eacute convertida em aacutegua tipo A quando elas passam a
proliferar A autora mostrou que a mudanccedila de um estado para outro faz parte integral da funccedilatildeo
celular (Wiggins-1996)
Pouliquen em 2001 atraveacutes da Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica 1H com relaxometria
estudou a aacutegua citoplasmaacutetica no linfoma de camundongo provocado por dieta pobre em
fitoquiacutemicos e rica em aacutecidos graxos saturados e carboidratos refinados O autor encontrou a
alteraccedilatildeo que reputamos fundamental na carcinogecircnese a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B estruturada
nos tumores Este disciplinado pesquisador francecircs mostrou tambeacutem que havia diminuiccedilatildeo da
aacutegua estruturada no soro no coraccedilatildeo e principalmente no fiacutegado
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O estudo aleacutem de revelar a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B no tumor mostrou o caraacuteter
sistecircmico do cacircncer isto eacute o organismo fica doente como um todo ele natildeo tem apenas o tumor
visiacutevel
Hazlewood e Medina em 1972 pesquisando a aacutegua do intracelular com a teacutecnica da
RNM dos proacutetons da aacutegua citoplasmaacutetica da glacircndula mamaacuteria do camundongo conseguiram a
faccedilanha de distinguir o estado preacute neoplaacutesico do estado neoplaacutesico Continuando seus estudos
agora em glacircndula mamaacuteria humana os mesmos autores conseguiram mostrar as diferenccedilas entre
tecido normal doenccedila natildeo neoplaacutesica e doenccedila neoplaacutesica aumento progressivo da aacutegua
desestruturada tipo A em relaccedilatildeo agrave estruturada tipo B (Hazlewood e Medina-1975)
Estes achados corroboram a hipoacutetese de Felippe Jr onde o aumento progressivo da aacutegua
desestruturada provoca em um primeiro estaacutegio a disfunccedilatildeo celular (doenccedila) e no estaacutegio final
com a progressatildeo do aumento da aacutegua A desestruturada surge a proliferaccedilatildeo celular (neoplasia)
que eacute desencadeada pelo grau maacuteximo de alteraccedilatildeo funcional ldquoestado de quase morterdquo (Felippe-
fevereiro-2008)
V- Evidecircncias que no tecido neoplaacutesico encontramos diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos
Na evoluccedilatildeo da espeacutecie humana durante a transiccedilatildeo dos organismos primitivos do meio
aquoso para o terrestre os genes sofreram mutaccedilotildees e paralelamente provocaram a necessaacuteria
diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular com aumento da diferenciaccedilatildeo e ainda deram um grande
passo na Evoluccedilatildeo proporcionando proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo celular sem a qual os
organismos natildeo sobreviveriam em ambiente natildeo aquoso A proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo foi
proporcionada pelo acuacutemulo citoplasmaacutetico de osmolitos orgacircnicos (Ferraris-1999-2001
Dmitrieva-2006)
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo isto eacute observamos
aumento da proliferaccedilatildeo celular com diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo e seguindo este raciociacutenio
podemos inferir que o mecanismo contra a dessecaccedilatildeo celular tambeacutem se inverteu portanto
esperamos encontrar nas ceacutelulas cancerosas a diminuiccedilatildeo dos osmolitos orgacircnicos De fato na
literatura meacutedica de bom niacutevel encontramos vaacuterios trabalhos que mostram que o tecido
neoplaacutesico possui draacutestica diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos em relaccedilatildeo ao tecido
normal correspondente
Passemos para estudos concretos que mostraram a diminuiccedilatildeo de osmolitos
citoplasmaacuteticos nas neoplasias humanas
Tugnoli e Tossi em 2000 examinaram amostras de carcinoma renal provenientes de 10
pacientes ciruacutergicos por meio da 1H MRS (1H Magnetic Resonance Spectroscopy) Estudaram
in-vitro 10 amostras tumorais e 10 amostras de tecido normal ao redor do tumor O MRS nos
informa sobre as substacircncias osmoticamente ativas da ceacutelula renal (osmolitos) que satildeo
consideradas classicamente como marcadores da funccedilatildeo fisioloacutegica renal Os autores
encontraram marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos nas ceacutelulas tumorais e
consideraram este fato como o lacre que atesta a presenccedila de cacircncer
Para Felippe Jr a diminuiccedilatildeo dos osmolitos provoca predomiacutenio da aacutegua tipo A que na
fase inicial provoca alteraccedilatildeo da funccedilatildeo e depois na evoluccedilatildeo com o grande aumento da aacutegua
desestruturada e a mudanccedila para metabolismo anaeroacutebio desencadeia-se o cacircncer
Tugnoli em 2003 estudou a composiccedilatildeo bioquiacutemica do tecido renal normal e neoplaacutesico
por meio da MRS e do HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Foram examinados
treze pacientes com nefrocarcinoma dos quais foram retirados 24 amostras de tecido 13 do
nefrocarcinoma propriamente dito 9 do parecircnquima normal em torno do tumor e 2 do coacutertex e
9
medula renal saudaacuteveis A MRS nos daacute informaccedilatildeo sobre os osmolitos intracelulares e o HPLC
sobre a composiccedilatildeo dos aminoaacutecidos No tecido normal os osmolitos estavam presentes em
quantidade fisioloacutegica enquanto no tecido neoplaacutesico observou-se marcante diminuiccedilatildeo dos
osmolitos
Para Tugnoli a marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos eacute tiacutepica do cacircncer Entretanto cremos
que o cacircncer acontece somente quando a quantidade de osmolitos decresce ateacute o ponto de
desestruturar a aacutegua citoplasmaacutetica no niacutevel maacuteximo de entropia suportado pela ceacutelula Em
outros niacuteveis teremos apenas disfunccedilatildeo celular sem cacircncer
Tugnoli e Righi em 2007 estudaram tecidos renais normais e neoplaacutesicos por meio da
HR-MAS-MRS (High Resolution-Magic Angle Spinning-Magnetic Resonance Spectroscopy) de
cinco pacientes trecircs com carcinoma renal de ceacutelulas claras e dois com carcinoma renal papilar
Todos pacientes foram submetidos agrave nefrectomia radical e os tecidos frescos provenientes do
coacutertex normal medula normal e tumor foram estudados pelo HR-MAS-MRS
No coacutertex e na medula normais encontrou-se a presenccedila de osmolitos atestando a
condiccedilatildeo de tecidos com fisiologia normal No carcinoma de ceacutelulas claras encontrou-se
marcante diminuiccedilatildeo ou mesmo o desaparecimento dos osmolitos No carcinoma papilar
encontrou-se grande quantidade de taurina
Este trabalho mostra que nas ceacutelulas normais os osmolitos estatildeo presentes e portanto
tambeacutem esta presente a aacutegua tipo B estruturada a qual manteacutem a funccedilatildeo normal das ceacutelulas
No carcinoma renal de ceacutelulas claras ocorre diminuiccedilatildeo dos osmolitos e portanto aumento
da aacutegua desestruturada do tipo A No carcinoma papilar encontrou-se aumento do aminoaacutecido
taurina que alguns pesquisadores acreditam ser um desestruturador da aacutegua intracelular isto eacute ele
aumenta a quantidade de aacutegua tipo A no citoplasma
Desta forma mostramos evidencias concretas que realmente encontramos diminuiccedilatildeo dos
osmolitos no tecido neoplaacutesico
VI- A ativaccedilatildeo de fatores e vias de sinalizaccedilatildeo celular aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo e a
alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica satildeo secundaacuterios ao ldquoestresse de quase morterdquo
Nos uacuteltimos 40 anos com o advento da biologia molecular foram descobertos centenas de
fatores (NF-kappaB NFATs VEGF EGF PDGF etc) que satildeo ativados por uma gama enorme
de vias de sinalizaccedilatildeo (STAT3 SAPMAPK JNKMAPK ERKMAPK p38MAPK) ao lado
do aumento da expressatildeo de inuacutemeros ldquooncogenesrdquo (c-fos c-jun c-myc etc) Todos esses
eventos cursam em paralelo com o aumento da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da apoptose a
geraccedilatildeo de neo vasos e a diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo o que levou a maioria dos pesquisadores a
estudaacute-los com afinco na busca de inibidores que fossem eficazes no tratamento do cacircncer
Entretanto todos estes fatores satildeo secundaacuterios satildeo efeitos resultantes dos fortes
mecanismos de sobrevivecircncia celular desencadeados pelo ldquoestado de quase morterdquo e fazem parte
da fase final do processo carcinogecircnico que eacute a proliferaccedilatildeo celular
Os mecanismos principais que permitiram a sobrevivecircncia do Homem no planeta foram
justamente a capacidade de regeneraccedilatildeo e cicatrizaccedilatildeo das lesotildees feridas e traumatismos ao lado
das infecccedilotildees e estes mecanismos estatildeo na intimidade dos genes tanto das ceacutelulas normais como
das ceacutelulas ldquomalignasrdquo as quais satildeo carne da nossa proacutepria carne
De fato haacute muito tempo Dvorak sugeriu que a cicatrizaccedilatildeo e o estroma tumoral
compartilhavam das mesmas propriedades incluindo a hiperpermeabilidade vascular o
extravasamento de fibrinogecircnio a coagulaccedilatildeo extravascular e a presenccedila de proteoglicans como
o sulfato de condroitina Tanto nas feridas como no estroma tumoral o fibrinogecircnio estaacute presente
10
e se transforma em fibrina que eacute transformada depois em um estroma colagenoso (Brown-
Dvorak-1988 e Yeo-Dvorak-1999)
Finalmente Dauer em 2005 mostrou que tanto a regeneraccedilatildeo das feridas como os
cacircnceres satildeo caracterizados por proliferaccedilatildeo celular remodelamento da matrix extracelular
invasatildeo e migraccedilatildeo celular e a formaccedilatildeo de novos vasos e que tanto a regeneraccedilatildeo tissular como
o cacircncer utilizam mecanismos comuns de sinalizaccedilatildeo entre eles o STAT 3 o NF-kappa-B o
SAPMAPK etc (Dauer-2005)
Todos esses fatores tecircm sido utilizados pelas ceacutelulas normais desde os primoacuterdios de
nossa existecircncia 38 bilhotildees de anos quando ainda eacuteramos apenas a ceacutelula primordial Foram
estes fatores que nos permitiram sobreviver aos extremos de temperatura agrave escassez de
alimentos ao ar rarefeito (hipoxia acidose) aos traumatismos agraves feridas agraves fraturas e agraves
infecccedilotildees (Felippe- fevereiro de 2004)
As agressotildees com lesotildees graves ou perigo de ldquoquase morte celularrdquo ativam fatores e vias
de sinalizaccedilatildeo que protegem as ceacutelulas permitindo que sobrevivam aos insultos e agraves lesotildees Desta
forma nas neoplasias todos eles satildeo elementos tardios e secundaacuterios do processo e pertencem agrave
ponta direita da carcinogecircnese As ceacutelulas doentes e que chamamos de malignas estatildeo lutando
desesperadamente para sobreviver e elas sabem muito bem colocar em accedilatildeo todas as artimanhas
de sobrevivecircncia (Felippe- maio de 2003 maio de 2005 outubro de 2007)
Tambeacutem eacute secundaacuteria a alcalinizaccedilatildeo do citoplasma que proporciona o pH adequado agrave
proliferaccedilatildeo celular
De fato o iniacutecio da proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica geralmente eacute precedido pela
alcalinizaccedilatildeo do citoplasma usualmente desencadeada pela estimulaccedilatildeo dos canais de Na+H+ -
bomba NHE1 (Tannock-1989) e pela ativaccedilatildeo das anidrases carbocircnicas IX e XII (Ivanov-2001
Zavadova-2005)
A maioria das ceacutelulas neoplaacutesicas funciona com a energia proveniente da glicoacutelise
anaeroacutebia que gera grandes quantidades de aacutecido laacutetico e acidifica o meio intracelular O meio
aacutecido inibe as enzimas da glicoacutelise motor da mitose e assim como mecanismo de sobrevivecircncia
as ceacutelulas malignas aumentam a expressatildeo de elementos que facilitam o fluxo de proacutetons H+
para fora das ceacutelulas
Um destes elementos eacute a bomba Na+ H+ (NHE1) e deste modo ocorre aumento da
expressatildeo desta bomba extrusora de proacutetons na membrana das ceacutelulas malignas (Barriere-2001)
Outro elemento satildeo as anidrases carbocircnicas IX e XII de ocorrecircncia natural nas ceacutelulas
normais altamente especializadas e que sofrem aumento significativo da expressatildeo nas ceacutelulas
neoplaacutesicas Foi o que Ivanov observou em 87 linhagens de ceacutelulas cancerosas e em 18 tumores
soacutelidos onde as anidrases carbocircnicas IX e XII estavam presentes de moderada a alta quantidade
(Ivanov-2001) Para Zavadova a expressatildeo da anidrase carbocircnica IX se restringe agrave mucosa do
trato alimentar poreacutem ela estaacute presente na maioria dos cacircnceres humanos tecidos que
normalmente natildeo estaacute presente (Zavadova-2005)
No final teremos alcalinizaccedilatildeo do meio intracelular e acidificaccedilatildeo do meio intersticial que
banha as ceacutelulas neoplaacutesicas Medidas diretas mostram que o pH extracelular dos tumores eacute
cerca de 05 unidade de pH inferior ao correspondente tecido natildeo neoplaacutesico isto corresponde ao
aumento de 50 nanomoles de H3O+ no interstiacutecio (Yamagata-1996)
Junto com o aumento da expressatildeo da bomba NHE1 acontece outro mecanismo de
sobrevivecircncia celular aumento da atividade da Akt proteiacutena que protege a ceacutelula da apoptose
(Wu-2004) O aumento da atividade da Akt bloqueia a citotoxicidade do TRAIL (Tumor necrosis
factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) e aumenta a atividade do NF-kappaB fator nuclear
primordial na sobrevivecircncia das ceacutelulas neoplaacutesicas (Ozes-1999 Chen-2001 Thakkar-2001)
11
Por outro lado a hipoosmolalidade intersticial estabiliza o STAT 3 em ceacutelulas H4IIE do
hepatoma de rato e facilita a proliferaccedilatildeo mitoacutetica (Lornejad-Schafer-2005) Em ceacutelulas do
hepatoma humano HepG2 colocadas em meio hipoosmolar (160 mOsml) ocorre aumento da
proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica devido ao aumento da ativaccedilatildeo da proteiacutena kinase B via AP-1
(Activator Protein-1) (Kim-2001) Nas ceacutelulas do hepatoma de rato H4IIE a hipoosmolalidade
induz aumento sustentado da atividade do NF-kappaB (Michalke- 2000)
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
Uma das caracteriacutesticas das ceacutelulas cancerosas eacute o seu conteuacutedo de aacutegua semelhante ao
do tecido embrionaacuterio da mesma origem isto eacute elevado De fato as ceacutelulas cancerosas
apresentam consistentemente um conteuacutedo de aacutegua maior que as ceacutelulas normais da mesma
origem (Winzler-1959) e como vimos do tipo desestruturado
Olmstead em 1966 coletou na literatura vaacuterios trabalhos nos quais o aumento do conteuacutedo
de aacutegua dentro da ceacutelula se correlacionava com a carcinogecircnese Entretanto o autor natildeo
especificou o tipo de aacutegua que pelos estudos acima supomos ser a tipo A desestruturada
VIIb- Aumento do volume celular
Na nossa hipoacutetese a diminuiccedilatildeo dos osmolitos intracelulares promove aumento da aacutegua
tipo A A aacutegua tipo A eacute osmoticamente ativa e fluida e provoca aumento do volume celular
porque o mesmo nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua A desestruturada com moleacuteculas livres isto eacute
com pontes de hidrogecircnio escassas ou ausentes ocupam maior volume que a aacutegua B estruturada
que eacute osmoticamente inativa e viscosa porque apresenta pontes de hidrogecircnio fortes que manteacutem
coesas as moleacuteculas de aacutegua das quais a maior parte esta na intimidade das macromoleacuteculas
proteiacutenas e enzimas e natildeo livres no citoplasma Acrescenta-se que alteraccedilotildees da conformaccedilatildeo das
proteiacutenas citoplasmaacuteticas devido agraves pontes de hidrogecircnio mais fracas promovem o influxo de
aacutegua para dentro das ceacutelulas (Cameron-2005)
De fato estudos morfomeacutetricos diretos com anaacutelise computadorizada quantitativa da
imagem histoloacutegica mostraram que no iniacutecio da proliferaccedilatildeo mitoacutetica as dimensotildees da ceacutelula
aumentam A medida direta do aumento volumeacutetrico da ceacutelula neoplaacutesica foi constatada no
epiteacutelio oral de lesotildees de alto risco de transformaccedilatildeo maligna (Shabana-1987) e no cacircncer da
mucosa nasal induzido pelo niacutequel (Boysen-1980)
Nos fibroblastos normais o aumento do volume celular corre paralelo com a transiccedilatildeo da
fase G1 inicial para fase S proliferativa do ciclo celular (Perdergrass-1991)
A hipoosmolalidade intersticial eacute fator bem conhecido de aumento da hidrataccedilatildeo e do
volume celular
VIII- Vida-Ordem-Informaccedilatildeo-Entropia
O grande cientista Ilya Prigogine precircmio Nobel de Fiacutesica demonstrou que um sistema
em estado de desordem (entropia) pode passar para um estado de ordem (entalpia) se ele for
submetido a um fluxo consideraacutevel de energia
Enunciou o seu conceito da seguinte forma Um sistema aberto quando sujeito a um
grande fluxo de energia aumenta o seu grau de ordem-informaccedilatildeordquo Sistema aberto eacute aquele
onde entra e sai energia e mateacuteria ceacutelula (Sodi-Pallares-1998-2000 Felippe-maio de 2008)
12
A vida necessita de fluxo de ordem e de fluxo de energia com a geraccedilatildeo do inevitaacutevel
desperdiacutecio Para manter a vida eacute preciso um sistema eficiente que do exterior adicione energia e
ordem e que do interior retire os desperdiacutecios
Nestas condiccedilotildees doenccedila eacute igual agrave desordem (entropia) e cura eacute a restauraccedilatildeo da ordem
Aumentamos o fluxo de ordem na ceacutelula via alimentos antigos no Planeta e crus e o fluxo de
energia via fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial com grande produccedilatildeo de ATP
A energia utilizada em todas as ceacutelulas e que manteacutem as funccedilotildees do organismo eacute a
energia livre de Gibbs (ATP) e sem ela natildeo haveria vida animal ou vegetal (O conceito de
energia livre eacute um pouco mais complexo do exposto)
Todos os fatores que diminuem a produccedilatildeo de ATP aumentam a entropia e diminuem o
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula DOENCcedilA
Todos os fatores que aumentam a produccedilatildeo de ATP diminuem a entropia e aumentam o
grau de ordem-informaccedilatildeo da ceacutelula SAUacuteDE
A vida eacute uma eterna luta para manter a ordem e a energia Energia sem ordem e ordem
sem energia satildeo incompatiacuteveis com a vida
IX- O estado de ldquoquase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo oxidativa
mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
Durante a evoluccedilatildeo as ceacutelulas primitivas passaram do estado ldquoAlfardquo de baixa produccedilatildeo de
energia e alta saturaccedilatildeo eletrocircnica para o estado ldquoBetardquo de alta produccedilatildeo de energia e alta
insaturaccedilatildeo eletrocircnica apoacutes serem infectadas por bacteacuteria aeroacutebia
As ceacutelulas normais encontram-se no estado ldquoBetardquo o mais recente da evoluccedilatildeo luz -
metabolismo aeroacutebio onde predomina a insaturaccedilatildeo eletrocircnica a oxidaccedilatildeo e a fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a diferenciaccedilatildeo celular O
motor destas ceacutelulas eacute a fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial o combustiacutevel satildeo os aacutetomos de
HIDROEcircNIO e o aceptor final que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o OXIGEcircNIO
As ceacutelulas cancerosas encontram-se no estado ldquoAlfardquo o mais arcaico da evoluccedilatildeo
escuridatildeo - metabolismo anaeroacutebio onde predomina a saturaccedilatildeo eletrocircnica o estado redutor e o
metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a
proliferaccedilatildeo celular O motor destas ceacutelulas eacute o ciclo de Embeden-Meyerhof citoplasmaacutetico o
combustiacutevel satildeo os aacutetomos de HIDROGEcircNIO e o aceptor que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o
GS-SG que se transforma em GSH ndash principal redutor citoplasmaacutetico
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo e as ceacutelulas passam do
estado normal ldquoBetardquo para o estado doente ldquoAlfardquo fenoacutetipo de Warburg Para Szent-Gyorgyi agrave
ameaccedila de morte ou severa lesatildeo a ceacutelula descarta o estado ldquoBetardquo descarta o pesado mecanismo
oxidativo mitocondrial e passa para o mais simples estado ldquoAlfardquo metabolismo anaeroacutebio-
redutor - proliferativo Descarta o novo (diferenciaccedilatildeo) e fica com o antigo (proliferaccedilatildeo)
Lembrar que os ATPs gerados no ciclo glicoliacutetico de Embden-Meyerhof suprem o nuacutecleo
e os ATPs gerados pela fosforilaccedilatildeo oxidativa natildeo suprem o nuacutecleo Sem energia proveniente da
glicoacutelise anaeroacutebia os cromossomos satildeo imoacuteveis natildeo se duplicam (Gajewski-2003)
Um grande estudioso francecircs do metabolismo tumoral afirma que o conjunto de ceacutelulas
cancerosas de determinado siacutetio apresenta grande variedade de estados de diferenciaccedilatildeo indo de
ceacutelulas altamente diferenciadas perto da ceacutelula da mesma origem com fosforilaccedilatildeo oxidativa
quase normal glicoacutelise anaeroacutebia quase normal e baixa velocidade de crescimento ateacute ceacutelulas
altamente indiferenciadas com miacutenima fosforilaccedilatildeo oxidativa alta glicoacutelise anaeroacutebia e alta
velocidade de crescimento (Baggetto ndash 1992) fatos que corroboram a nossa hipoacutetese De fato as
13
ceacutelulas normais em sofrimento persistente passam por vaacuterias fases ateacute atingirem o ponto de
quase morte e proliferaccedilatildeo
A radioterapia e a quimioterapia satildeo eficazes somente nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo etapa final da carcinogecircnese Quando elas acabam de exterminar uma determinada quantidade de ceacutelulas em proliferaccedilatildeo chegam mais ceacutelulas que estavam na fila do processo Daiacute a baixa eficaacutecia da quimioterapia citotoacutexica ndash 21 nos 20 tumores soacutelidos mais frequentes dos adultos (Morgan G 2004)
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
desestruturada tipo A
A hiperosmolalidade intersticial ativa o fator de transcriccedilatildeo TonEBPOREBP (Tonicity-
Responsive EnhancerOsmotic Response Element Binding Protein) o qual aumenta a expressatildeo
de genes envolvidos no acuacutemulo de osmolitos orgacircnicos osmoprotetores (Burg- 1995-2007
Zhou-2006) A hiperosmolalidade do meio provoca o aumento dos osmolitos citoplasmaacuteticos
como mecanismo de defesa para evitar a dessecaccedilatildeo desidrataccedilatildeo da ceacutelula Este eacute um dos
mecanismos mais antigos que permitiram a passagem da vida do meio aquoso para o meio
terrestre Somente os organismos primitivos que conseguiram evitar a dessecaccedilatildeo conseguiram
viver fora da aacutegua
Foi a capacidade de manter os osmolitos citoplasmaacuteticos em certa quantidade ideal que
permitiu a passagem da vida do meio aquoso para o terrestre o que se constitui em um dos
mecanismos mais importantes que manteacutem a vida da ceacutelula Podemos consideraacute-lo como o
ldquotendatildeo de Aquilesrdquo de sobrevivecircncia de qualquer tipo de ceacutelula
A estrateacutegia de diminuir a quantidade de aacutegua desestruturada tipo A e aumentar a aacutegua
estruturada tipo B das ceacutelulas neoplaacutesicas interferindo nos osmolitos atinge o alvo atinge o
ponto fundamental e inicial do processo carcinogecircnico e inibe a proliferaccedilatildeo celular promove a
apoptose diminui a formaccedilatildeo de novos vasos e aumenta a diferenciaccedilatildeo celular Esta estrateacutegia
atinge a fase inicial do processo de sofrimento persistente atinge a ponta esquerda do processo
carcinogecircnico
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Laboisse em 1988 tratou ceacutelulas do cacircncer de colon humano HT29 com uma substacircncia
natildeo toacutexica e natildeo absorviacutevel o polietilenoglicol (PEG) Esta substacircncia aumenta a pressatildeo
osmoacutetica de um modo dose dependente e retira a aacutegua do intracelular A aacutegua retirada eacute a aacutegua
do tipo A que eacute a osmoticamente ativa e assim aumenta a concentraccedilatildeo relativa da aacutegua tipo B
normalizadora da funccedilatildeo bioenergeacutetica
Em 3 semanas de tratamento nota-se na cultura o aparecimento de ceacutelulas em franco
estado de diferenciaccedilatildeo Quando submetidas a sub-cultura estas ceacutelulas produzem duas linhagens
diferentes de ceacutelulas uma enterociacutetica e outra secretora de muco ambas de caraacuteter benigno
Silvotti em 1991 mostrou que a hiperosmolalidade diminui a resposta proliferativa de
ceacutelulas transformadas e quase natildeo interfere com as ceacutelulas normais correspondentes
As ceacutelulas transformadas satildeo mais sensiacuteveis ao aumento da osmolalidade e diminuem o
seu iacutendice de proliferaccedilatildeo porque conteacutem maior quantidade de aacutegua osmoticamente ativa do tipo
14
A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
15
1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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I- A aacutegua
A aacutegua eacute uma das mais extraordinaacuterias substacircncias que se encontra no Planeta ela tem
personalidade proacutepria e contraria tudo o que conhecemos da quiacutemica e da fiacutesica claacutessica Ela natildeo
segue nem os princiacutepios da Tabela Perioacutedica dos Elementos de Dimitri Ivanovitch Mendeleev
Eacute o caraacuteter anocircmalo da aacutegua que a faz a substacircncia mais importante do nosso organismo
Eacute a estrutura molecular da aacutegua a responsaacutevel pela existecircncia dos seres vivos e sem aacutegua natildeo
haveria vida como a conhecemos (Felippe- fevereiro de 2008) Um dos pesquisadores mais
criativos que jaacute passaram por este mundo Albert Szent-Gyorgyi afirmou que a aacutegua eacute a mateacuteria
a matrix e a matildee da vida que a estrutura molecular da aacutegua eacute a essecircncia da vida e que a vida eacute a
danccedila da aacutegua na sintonia dos soacutelidos
Este comportamento anocircmalo da aacutegua se deve agrave presenccedila das pontes de hidrogecircnio
pontes aacutegua-aacutegua
As pontes de hidrogecircnio satildeo ligaccedilotildees atocircmicas do aacutetomo de hidrogecircnio de uma moleacutecula
de aacutegua com o aacutetomo de oxigecircnio de outra moleacutecula de aacutegua formando ldquoclustersrdquo ou
aglomerados de vaacuterias moleacuteculas de aacutegua ou (H2O)n onde n eacute o nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua
ligadas pelas pontes de hidrogecircnio
As pontes de hidrogecircnio com forccedila randocircmica para mais ou para menos satildeo necessaacuterias
no intracelular para
1- estabilizar a conformaccedilatildeo das heacutelices do DNA e do RNA o que manteacutem a estrutura da
moleacutecula e a sua especial caracteriacutestica de enrolar e desenrolar as heacutelices
2- manter a estrutura tridimensional das enzimas e das proteiacutenas
3- estabilizar a estrutura terciaacuteria das enzimas e das proteiacutenas
4- manter a hidrataccedilatildeo das proteiacutenas aacutecidos nucleacuteicos e macromoleacuteculas
5- estabilizar manter e proteger a membrana citoplasmaacutetica e mitocondrial
6- interferir no potencial de membrana citoplasmaacutetico (Em) e no potencial de membrana
mitocondrial (Delta-psi mt)
7- interferir na homeostasia dos poros da membrana citoplasmaacutetica e mitocondrial
8- interferir na velocidade das reaccedilotildees quiacutemicas intracelulares
9- participar das reaccedilotildees de hidroacutelise
10- veicular informaccedilatildeo etc
Deste modo as pontes de hidrogecircnio satildeo fundamentais na fisiologia celular porque
funcionam como solvente soluto estabilizador de estruturas e veiacuteculo de informaccedilotildees para que
as ceacutelulas consigam cumprir plenamente as suas funccedilotildees e sejam consideradas normais
Eacute importante salientar que os ldquoclustersrdquo de aacutegua satildeo creados pela interaccedilatildeo de minuacutesculas
quantidades de substacircncias orgacircnicas ou inorgacircnicas com a aacutegua os osmolitos (Lo-2000
Wiggins-1971-2001 Chaplin MF-1999) sendo claacutessica na literatura a existecircncia de osmolitos
que constroem (cosmotropos) e osmolitos que destroem (caotropos) as pontes de hidrogecircnio da
aacutegua intracelular Os primeiros aumentam a quantidade de aacutegua tipo B estruturada no intracelular
e os segundos a aacutegua tipo A desestruturada Sobre elas escreveremos logo mais
O organismo humano conteacutem 60 de aacutegua (42 litros no homem de 70 kg com massa
magra normal e 12 de gordura) distribuiacuteda no intravascular (5 ou 35 litros) no intersticial
(15 ou 105 litros) e os restantes 28 litros no intracelular A ceacutelula conteacutem 80 de aacutegua e 20
de solutos Somos um aquaacuterio ambulante e os meacutedicos somente pensam nos solutos nunca no
solvente aacutegua (Guyton- 1966)
II- O que nos revela a composiccedilatildeo quiacutemica da aacutegua H2O
5
A aacutegua se dissocia em cations H3O+ e anions OH- e se encontra em equiliacutebrio
dinacircmico e constante
O cation H3O+ 1- Diminui o pH citoplasmaacutetico acidifica o meio intracelular e impede a
proliferaccedilatildeo celular (Tannock-1989) e 2- Eacute um forte agente cosmotropo estrutura a aacutegua
intracelular e impede a proliferaccedilatildeo (Wiggins 1972-1996)
O anion OH- 1- Aumenta o pH citoplasmaacutetico alcaliniza o meio intracelular e facilita a
proliferaccedilatildeo celular (Johnson 1976) e 2- Egrave um forte agente caotropo desestrutura a aacutegua
intracelular e facilita a proliferaccedilatildeo (Wiggins 1972-1996)
Desta foram a moleacutecula de aacutegua eacute composta por elementos que facilitam ou impedem a
proliferaccedilatildeo celular dependendo de estarem ou natildeo ionizados e assim o mesmo elemento pode
funcionar de um modo ou de outro dependendo deste estado
III- Nas ceacutelulas normais coexistem dois tipos de aacutegua tipo A desestruturada e tipo B
estruturada
Haacute muito tempo sabe-se que nas ceacutelulas normais coexistem pelo menos dois tipos
de estruturas fiacutesicas na aacutegua citoplasmaacutetica Em 1965 Bratton por meio do tempo de
relaxamento do spin-spin T2 da ressonacircncia nuclear magneacutetica (RNM) jaacute havia observado
dois tipos de aacutegua no tecido normal Mostrou que no muacutesculo de sapo durante o repouso
predomina um tipo de aacutegua com liberdade mais restrita mais organizada e na contraccedilatildeo
predomina um tipo de aacutegua com maior liberdade menos organizada Freeman Cope em
1969 estudando a natureza fiacutesica da aacutegua citoplasmaacutetica no muacutesculo normal e no ceacuterebro
normal do rato concluiu que a diminuiccedilatildeo do tempo de relaxamento da aacutegua citoplasmaacutetica
em relaccedilatildeo agrave aacutegua destilada deve-se a existecircncia de uma fraccedilatildeo da aacutegua intracelular
altamente organizada O autor mostrou ainda a presenccedila de outro tipo de aacutegua menos
estruturada que a fraccedilatildeo acima concluindo que existem pelo menos dois tipos de aacutegua no
intracelular de diferentes estruturas O tipo mais organizado de aacutegua intracelular estaacute
adsorvida na interface das macromoleacuteculas ou como mostrou Ling estaacute adsorvida nas
proteiacutenas celulares na forma de muacuteltiplas camadas polarizadas (Ling-1962)
Philippa Wiggins pesquisadora da Nova Zelacircndia que estudou a aacutegua durante 40 anos
cita os estudos de Henderson de 1913 os de Robinson e Vedamuthu de 1994 e os de Robinson e
Cho de 1997 e 1999 que culminaram em descoberta fundamental para a compreensatildeo de
importante mecanismo da fisiologia celular Esses autores constataram que no citoplasma dos
mamiacuteferos coexistem dois tipos de aacutegua isto eacute a vida das ceacutelulas depende de pelo menos dois
tipos de aacutegua (Wiggins-1971 1972 1990 a-b-c 1999 2001)
Com finalidade didaacutetica vamos chamaacute-las de aacutegua A (HDW- High Density Water) e aacutegua
B (LDW ndash Low Density Water)
Aacutegua A alta densidade osmoticamente ativa e fluiacuteda por apresentar pontes de
hidrogecircnio fracas Eacute uma aacutegua sem estrutura (desestruturada) com ldquoclustersrdquo pequenos isto eacute
com o ldquonrdquo do (H2O)n muito baixo e densidade de 118 gml Funciona como solvente
Aacutegua B baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa por apresentar pontes de
hidrogecircnio fortes Eacute uma aacutegua estruturada com ldquoclustersrdquo maiores isto eacute com o ldquonrdquo do (H2O)n
elevado (e de grande duraccedilatildeo) e densidade de 091 gml Natildeo funciona como solvente
IV- Evidecircncias que na ceacutelula em proliferaccedilatildeo predomina a aacutegua desestruturada de alta
mobilidade
6
O meacutetodo da ressonacircncia nuclear magneacutetica (RNM) permite a medida direta do
tempo de relaxamento do spin-lattice (T1) e do spin-spin (T2) dos proacutetons da moleacutecula de
aacutegua o que torna possiacutevel a caracterizaccedilatildeo de tecidos bioloacutegicos com base nas propriedades
da raacutedio-frequumlecircncia emitida pela aacutegua citoplasmaacutetica
Damadian em 1971 foi o primeiro a descobrir atraveacutes da RNM que o ldquospin-lattice
relaxation timerdquo T1 e T2 dos proacutetons da aacutegua celular estatildeo elevados nos tumores e inferiu
que a mobilidade meacutedia da aacutegua livre citoplasmaacutetica estaacute aumentada nas neoplasias
malignas o que permite distinguir o tecido normal do tecido canceroso Hazlewood em
1972 demonstrou que nos tumores benignos o valor de T1 apresenta valores entre os dois
extremos
Damadian e Goldsmith estudando 119 amostras de tecido mamaacuterio de 112 mulheres
concluiacuteram que a combinaccedilatildeo de T1 e T2 da RNM conseguia distinguir 95 das amostras em
malignas (3137+-0667) ou normais (2002+-0351) com plt001 A doenccedila fibrociacutestica de
mama e a mastopatia fibrosa apresentaram iacutendices de 2263+-0503 e 2151+-0505 ambas
diferentes das amostras malignas (plt001) (Goldsmith e Damadian-1978) A distinccedilatildeo tambeacutem
foi vaacutelida no cacircncer colo-retal e pulmonar (Koutcher e Damadian-1978)
Nos anos seguintes surgiram trabalhos corroborando a pesquisa de Damadian Eram
tumores humanos transplantados em animais que podiam ser distinguidos dos tecidos normais
correspondentes com a teacutecnica da RNM fibrosarcoma linfosarcoma melanoma
rabdomiosarcoma tumor de ceacutelulas redondas e tumor de ceacutelulas fusiformes (Weisman-1971
Hollis-1973)
Em humanos surgiram muitos trabalhos com tumores in vitro indicando que Damadian
estava correto mama (Eggleston-1975 Goldsmith-1978 Medina-1975) pulmatildeo (Eggleston-
1975) tiroacuteide (De Certaines-1982 Shara-1974) e tumores cerebrais (Benoist-1981 Chatel-1986
Parrish-1973)
Frey em 1972 foi o primeiro a mostrar o efeito sistecircmico do cacircncer tecidos normais
distantes do tecido canceroso do rato com tumor tambeacutem apresentavam alteraccedilotildees fiacutesicas da aacutegua
intracelular mostrada pelos valores de T1 mais elevados que o tecido normal correspondente do
camundongo sem tumor Os tecidos estudados foram baccedilo rins e fiacutegado
Floyd em 1974 foi o primeiro a demonstrar o efeito sistecircmico do cacircncer no soro
Verificou aumento de 14 a 19 do T1 no 1ordm dia apoacutes a inoculaccedilatildeo de ceacutelulas vivas do tumor de
Ehrlich e aumento de 16 a 18 durante os 3 a 5 dias apoacutes a inoculaccedilatildeo periacuteodo que se formou o
liacutequido asciacutetico Salientamos que o autor encontrou aumento de 10 do T1 no soro dos animais
injetados com ceacutelulas mortas do tumor de Ehrlich mostrando que o aumento precoce do T1 no
primeiro dia foi motivado por um tipo de reaccedilatildeo geral ao estresse da inoculaccedilatildeo No segundo
pico de T1 entre os 3 a 5 dias entretanto o uacutenico motivo seria devido o efeito sistecircmico do
cacircncer em evoluccedilatildeo
Inch em 1974 foi o primeiro a mostrar que o efeito sistecircmico do cacircncer tambeacutem
ocorria em seres humanos
Beall e Hazlewood em 1977 mostraram que os efeitos sistecircmicos tambeacutem ocorrem nos
tumores benignos Demonstraram que o T1 estava 106 elevado no soro de camundongos
com papiloma ductal benigno em relaccedilatildeo ao soro de camundongos sem tumor Entretanto natildeo
houve alteraccedilatildeo do T1 em outro tipo de tumor benigno a hiperplasia ductal mamaacuteria
Estes estudos mostraram que o desenvolvimento do cacircncer induz perturbaccedilotildees
sistecircmicas agrave distacircncia semelhantes ao que estaacute ocorrendo na ceacutelula neoplaacutesica isto eacute aumento
7
da desorganizaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica com aumento da liberdade de movimento das suas
moleacuteculas
Alguns autores sugeriram que o aumento de T1 observado nos tumores nos orgatildeos
distantes e no soro seriam devidos ao aumento da hidrataccedilatildeo (Hollis-1974 Saryan-1974
Carver-1973) entretanto Hazlewood e Medina em 1974 e outros autores mostraram que
aumentos de T1 e T2 ocorrem independentemente das mudanccedilas da hidrataccedilatildeo celular De
fato o aumento de T1 e T2 estaacute relacionado mais com o tipo de aacutegua aumentada
(desestruturada) do que simplesmente o aumento da hidrataccedilatildeo celular
Beall e Hazlewood em 1976 verificaram em cultura de ceacutelulas de cacircncer mamaacuterio
humano que o aumento de T1 se correlacionava com a divisatildeo celular mitoacutetica e natildeo com a
hidrataccedilatildeo celular Floyd em 1975 mostrou aumento gradativo de T1 no soro e no fiacutegado agrave
medida que aumenta a nodulaccedilatildeo hepaacutetica neoplaacutesica apoacutes a injeccedilatildeo de carcinoacutegeno Fung no
mesmo ano mostrou que no muacutesculo normal predomina a aacutegua organizada e no muacutesculo com
tumor soacutelido a aacutegua desorganizada Inch em 1974 mostrou que o T1 do fiacutegado fetal e do fiacutegado
em franca regeneraccedilatildeo eacute significantemente maior que no fiacutegado controle com ceacutelulas
quiescentes sem proliferaccedilatildeo Hollis em 1972 mostrou que o tumor de Morris de crescimento
raacutepido apresenta maior mobilidade da aacutegua citoplasmaacutetica que o tumor de Morris de crescimento
lento Hazlewood em 1969 mostrou que no muacutesculo em crescimento de ratos receacutem nascidos a
estrutura da aacutegua citoplasmaacutetica estaacute diminuiacuteda em relaccedilatildeo ao muacutesculo jaacute amadurecido
Damadian jaacute havia feito a hipoacutetese que no tecido maligno em proliferaccedilatildeo existe
desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica o que permite a sua maior mobilidade Encontrou profunda
diferenccedila em T1 e T2 quando comparou o fiacutegado normal com o hepatoma de Novikoff No
hepatoma encontrou T1 0826seg e T20118seg e no tecido normal T1 0293seg e T2 0050seg
mostrando a significante desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica na ceacutelula tumoral No sarcoma de
Walker o T1 de 0736seg foi muito diferente do T1 do tecido normal 0293seg mostrando a
profunda diferenccedila entre a aacutegua citoplasmaacutetica tumoral e do tecido normal
Ling e Damadian em 1990 mostram que as alteraccedilotildees de T1 e T2 satildeo devidas agrave baixa
concentraccedilatildeo dos ions paramagneacuteticos manganecircs e ferro no tecido neoplaacutesico Nos tecidos
normais encontraram concentraccedilatildeo de manganecircs 24 vezes maior que nos tecidos neoplaacutesicos e de
ferro 4 vezes maior
Todos estes resultados estatildeo de acordo com Albert Szent-Gyorgyi que em 1957 escreveu
que o tecido canceroso possui menor grau de organizaccedilatildeo e menor quantidade de aacutegua estruturada
que o tecido normal
Em 1996 Wiggins mostrou com metodologia diferente (microscopia atocircmica oscilaccedilatildeo
da resistecircncia eleacutetrica e valores anocircmalos de pH) que o tipo de aacutegua A de alta densidade e
desestruturada predomina nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo e a aacutegua do tipo B de baixa densidade e
estruturada predomina nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico estado quiescente A aacutegua tipo B
presente nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico eacute convertida em aacutegua tipo A quando elas passam a
proliferar A autora mostrou que a mudanccedila de um estado para outro faz parte integral da funccedilatildeo
celular (Wiggins-1996)
Pouliquen em 2001 atraveacutes da Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica 1H com relaxometria
estudou a aacutegua citoplasmaacutetica no linfoma de camundongo provocado por dieta pobre em
fitoquiacutemicos e rica em aacutecidos graxos saturados e carboidratos refinados O autor encontrou a
alteraccedilatildeo que reputamos fundamental na carcinogecircnese a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B estruturada
nos tumores Este disciplinado pesquisador francecircs mostrou tambeacutem que havia diminuiccedilatildeo da
aacutegua estruturada no soro no coraccedilatildeo e principalmente no fiacutegado
8
O estudo aleacutem de revelar a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B no tumor mostrou o caraacuteter
sistecircmico do cacircncer isto eacute o organismo fica doente como um todo ele natildeo tem apenas o tumor
visiacutevel
Hazlewood e Medina em 1972 pesquisando a aacutegua do intracelular com a teacutecnica da
RNM dos proacutetons da aacutegua citoplasmaacutetica da glacircndula mamaacuteria do camundongo conseguiram a
faccedilanha de distinguir o estado preacute neoplaacutesico do estado neoplaacutesico Continuando seus estudos
agora em glacircndula mamaacuteria humana os mesmos autores conseguiram mostrar as diferenccedilas entre
tecido normal doenccedila natildeo neoplaacutesica e doenccedila neoplaacutesica aumento progressivo da aacutegua
desestruturada tipo A em relaccedilatildeo agrave estruturada tipo B (Hazlewood e Medina-1975)
Estes achados corroboram a hipoacutetese de Felippe Jr onde o aumento progressivo da aacutegua
desestruturada provoca em um primeiro estaacutegio a disfunccedilatildeo celular (doenccedila) e no estaacutegio final
com a progressatildeo do aumento da aacutegua A desestruturada surge a proliferaccedilatildeo celular (neoplasia)
que eacute desencadeada pelo grau maacuteximo de alteraccedilatildeo funcional ldquoestado de quase morterdquo (Felippe-
fevereiro-2008)
V- Evidecircncias que no tecido neoplaacutesico encontramos diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos
Na evoluccedilatildeo da espeacutecie humana durante a transiccedilatildeo dos organismos primitivos do meio
aquoso para o terrestre os genes sofreram mutaccedilotildees e paralelamente provocaram a necessaacuteria
diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular com aumento da diferenciaccedilatildeo e ainda deram um grande
passo na Evoluccedilatildeo proporcionando proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo celular sem a qual os
organismos natildeo sobreviveriam em ambiente natildeo aquoso A proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo foi
proporcionada pelo acuacutemulo citoplasmaacutetico de osmolitos orgacircnicos (Ferraris-1999-2001
Dmitrieva-2006)
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo isto eacute observamos
aumento da proliferaccedilatildeo celular com diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo e seguindo este raciociacutenio
podemos inferir que o mecanismo contra a dessecaccedilatildeo celular tambeacutem se inverteu portanto
esperamos encontrar nas ceacutelulas cancerosas a diminuiccedilatildeo dos osmolitos orgacircnicos De fato na
literatura meacutedica de bom niacutevel encontramos vaacuterios trabalhos que mostram que o tecido
neoplaacutesico possui draacutestica diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos em relaccedilatildeo ao tecido
normal correspondente
Passemos para estudos concretos que mostraram a diminuiccedilatildeo de osmolitos
citoplasmaacuteticos nas neoplasias humanas
Tugnoli e Tossi em 2000 examinaram amostras de carcinoma renal provenientes de 10
pacientes ciruacutergicos por meio da 1H MRS (1H Magnetic Resonance Spectroscopy) Estudaram
in-vitro 10 amostras tumorais e 10 amostras de tecido normal ao redor do tumor O MRS nos
informa sobre as substacircncias osmoticamente ativas da ceacutelula renal (osmolitos) que satildeo
consideradas classicamente como marcadores da funccedilatildeo fisioloacutegica renal Os autores
encontraram marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos nas ceacutelulas tumorais e
consideraram este fato como o lacre que atesta a presenccedila de cacircncer
Para Felippe Jr a diminuiccedilatildeo dos osmolitos provoca predomiacutenio da aacutegua tipo A que na
fase inicial provoca alteraccedilatildeo da funccedilatildeo e depois na evoluccedilatildeo com o grande aumento da aacutegua
desestruturada e a mudanccedila para metabolismo anaeroacutebio desencadeia-se o cacircncer
Tugnoli em 2003 estudou a composiccedilatildeo bioquiacutemica do tecido renal normal e neoplaacutesico
por meio da MRS e do HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Foram examinados
treze pacientes com nefrocarcinoma dos quais foram retirados 24 amostras de tecido 13 do
nefrocarcinoma propriamente dito 9 do parecircnquima normal em torno do tumor e 2 do coacutertex e
9
medula renal saudaacuteveis A MRS nos daacute informaccedilatildeo sobre os osmolitos intracelulares e o HPLC
sobre a composiccedilatildeo dos aminoaacutecidos No tecido normal os osmolitos estavam presentes em
quantidade fisioloacutegica enquanto no tecido neoplaacutesico observou-se marcante diminuiccedilatildeo dos
osmolitos
Para Tugnoli a marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos eacute tiacutepica do cacircncer Entretanto cremos
que o cacircncer acontece somente quando a quantidade de osmolitos decresce ateacute o ponto de
desestruturar a aacutegua citoplasmaacutetica no niacutevel maacuteximo de entropia suportado pela ceacutelula Em
outros niacuteveis teremos apenas disfunccedilatildeo celular sem cacircncer
Tugnoli e Righi em 2007 estudaram tecidos renais normais e neoplaacutesicos por meio da
HR-MAS-MRS (High Resolution-Magic Angle Spinning-Magnetic Resonance Spectroscopy) de
cinco pacientes trecircs com carcinoma renal de ceacutelulas claras e dois com carcinoma renal papilar
Todos pacientes foram submetidos agrave nefrectomia radical e os tecidos frescos provenientes do
coacutertex normal medula normal e tumor foram estudados pelo HR-MAS-MRS
No coacutertex e na medula normais encontrou-se a presenccedila de osmolitos atestando a
condiccedilatildeo de tecidos com fisiologia normal No carcinoma de ceacutelulas claras encontrou-se
marcante diminuiccedilatildeo ou mesmo o desaparecimento dos osmolitos No carcinoma papilar
encontrou-se grande quantidade de taurina
Este trabalho mostra que nas ceacutelulas normais os osmolitos estatildeo presentes e portanto
tambeacutem esta presente a aacutegua tipo B estruturada a qual manteacutem a funccedilatildeo normal das ceacutelulas
No carcinoma renal de ceacutelulas claras ocorre diminuiccedilatildeo dos osmolitos e portanto aumento
da aacutegua desestruturada do tipo A No carcinoma papilar encontrou-se aumento do aminoaacutecido
taurina que alguns pesquisadores acreditam ser um desestruturador da aacutegua intracelular isto eacute ele
aumenta a quantidade de aacutegua tipo A no citoplasma
Desta forma mostramos evidencias concretas que realmente encontramos diminuiccedilatildeo dos
osmolitos no tecido neoplaacutesico
VI- A ativaccedilatildeo de fatores e vias de sinalizaccedilatildeo celular aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo e a
alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica satildeo secundaacuterios ao ldquoestresse de quase morterdquo
Nos uacuteltimos 40 anos com o advento da biologia molecular foram descobertos centenas de
fatores (NF-kappaB NFATs VEGF EGF PDGF etc) que satildeo ativados por uma gama enorme
de vias de sinalizaccedilatildeo (STAT3 SAPMAPK JNKMAPK ERKMAPK p38MAPK) ao lado
do aumento da expressatildeo de inuacutemeros ldquooncogenesrdquo (c-fos c-jun c-myc etc) Todos esses
eventos cursam em paralelo com o aumento da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da apoptose a
geraccedilatildeo de neo vasos e a diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo o que levou a maioria dos pesquisadores a
estudaacute-los com afinco na busca de inibidores que fossem eficazes no tratamento do cacircncer
Entretanto todos estes fatores satildeo secundaacuterios satildeo efeitos resultantes dos fortes
mecanismos de sobrevivecircncia celular desencadeados pelo ldquoestado de quase morterdquo e fazem parte
da fase final do processo carcinogecircnico que eacute a proliferaccedilatildeo celular
Os mecanismos principais que permitiram a sobrevivecircncia do Homem no planeta foram
justamente a capacidade de regeneraccedilatildeo e cicatrizaccedilatildeo das lesotildees feridas e traumatismos ao lado
das infecccedilotildees e estes mecanismos estatildeo na intimidade dos genes tanto das ceacutelulas normais como
das ceacutelulas ldquomalignasrdquo as quais satildeo carne da nossa proacutepria carne
De fato haacute muito tempo Dvorak sugeriu que a cicatrizaccedilatildeo e o estroma tumoral
compartilhavam das mesmas propriedades incluindo a hiperpermeabilidade vascular o
extravasamento de fibrinogecircnio a coagulaccedilatildeo extravascular e a presenccedila de proteoglicans como
o sulfato de condroitina Tanto nas feridas como no estroma tumoral o fibrinogecircnio estaacute presente
10
e se transforma em fibrina que eacute transformada depois em um estroma colagenoso (Brown-
Dvorak-1988 e Yeo-Dvorak-1999)
Finalmente Dauer em 2005 mostrou que tanto a regeneraccedilatildeo das feridas como os
cacircnceres satildeo caracterizados por proliferaccedilatildeo celular remodelamento da matrix extracelular
invasatildeo e migraccedilatildeo celular e a formaccedilatildeo de novos vasos e que tanto a regeneraccedilatildeo tissular como
o cacircncer utilizam mecanismos comuns de sinalizaccedilatildeo entre eles o STAT 3 o NF-kappa-B o
SAPMAPK etc (Dauer-2005)
Todos esses fatores tecircm sido utilizados pelas ceacutelulas normais desde os primoacuterdios de
nossa existecircncia 38 bilhotildees de anos quando ainda eacuteramos apenas a ceacutelula primordial Foram
estes fatores que nos permitiram sobreviver aos extremos de temperatura agrave escassez de
alimentos ao ar rarefeito (hipoxia acidose) aos traumatismos agraves feridas agraves fraturas e agraves
infecccedilotildees (Felippe- fevereiro de 2004)
As agressotildees com lesotildees graves ou perigo de ldquoquase morte celularrdquo ativam fatores e vias
de sinalizaccedilatildeo que protegem as ceacutelulas permitindo que sobrevivam aos insultos e agraves lesotildees Desta
forma nas neoplasias todos eles satildeo elementos tardios e secundaacuterios do processo e pertencem agrave
ponta direita da carcinogecircnese As ceacutelulas doentes e que chamamos de malignas estatildeo lutando
desesperadamente para sobreviver e elas sabem muito bem colocar em accedilatildeo todas as artimanhas
de sobrevivecircncia (Felippe- maio de 2003 maio de 2005 outubro de 2007)
Tambeacutem eacute secundaacuteria a alcalinizaccedilatildeo do citoplasma que proporciona o pH adequado agrave
proliferaccedilatildeo celular
De fato o iniacutecio da proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica geralmente eacute precedido pela
alcalinizaccedilatildeo do citoplasma usualmente desencadeada pela estimulaccedilatildeo dos canais de Na+H+ -
bomba NHE1 (Tannock-1989) e pela ativaccedilatildeo das anidrases carbocircnicas IX e XII (Ivanov-2001
Zavadova-2005)
A maioria das ceacutelulas neoplaacutesicas funciona com a energia proveniente da glicoacutelise
anaeroacutebia que gera grandes quantidades de aacutecido laacutetico e acidifica o meio intracelular O meio
aacutecido inibe as enzimas da glicoacutelise motor da mitose e assim como mecanismo de sobrevivecircncia
as ceacutelulas malignas aumentam a expressatildeo de elementos que facilitam o fluxo de proacutetons H+
para fora das ceacutelulas
Um destes elementos eacute a bomba Na+ H+ (NHE1) e deste modo ocorre aumento da
expressatildeo desta bomba extrusora de proacutetons na membrana das ceacutelulas malignas (Barriere-2001)
Outro elemento satildeo as anidrases carbocircnicas IX e XII de ocorrecircncia natural nas ceacutelulas
normais altamente especializadas e que sofrem aumento significativo da expressatildeo nas ceacutelulas
neoplaacutesicas Foi o que Ivanov observou em 87 linhagens de ceacutelulas cancerosas e em 18 tumores
soacutelidos onde as anidrases carbocircnicas IX e XII estavam presentes de moderada a alta quantidade
(Ivanov-2001) Para Zavadova a expressatildeo da anidrase carbocircnica IX se restringe agrave mucosa do
trato alimentar poreacutem ela estaacute presente na maioria dos cacircnceres humanos tecidos que
normalmente natildeo estaacute presente (Zavadova-2005)
No final teremos alcalinizaccedilatildeo do meio intracelular e acidificaccedilatildeo do meio intersticial que
banha as ceacutelulas neoplaacutesicas Medidas diretas mostram que o pH extracelular dos tumores eacute
cerca de 05 unidade de pH inferior ao correspondente tecido natildeo neoplaacutesico isto corresponde ao
aumento de 50 nanomoles de H3O+ no interstiacutecio (Yamagata-1996)
Junto com o aumento da expressatildeo da bomba NHE1 acontece outro mecanismo de
sobrevivecircncia celular aumento da atividade da Akt proteiacutena que protege a ceacutelula da apoptose
(Wu-2004) O aumento da atividade da Akt bloqueia a citotoxicidade do TRAIL (Tumor necrosis
factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) e aumenta a atividade do NF-kappaB fator nuclear
primordial na sobrevivecircncia das ceacutelulas neoplaacutesicas (Ozes-1999 Chen-2001 Thakkar-2001)
11
Por outro lado a hipoosmolalidade intersticial estabiliza o STAT 3 em ceacutelulas H4IIE do
hepatoma de rato e facilita a proliferaccedilatildeo mitoacutetica (Lornejad-Schafer-2005) Em ceacutelulas do
hepatoma humano HepG2 colocadas em meio hipoosmolar (160 mOsml) ocorre aumento da
proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica devido ao aumento da ativaccedilatildeo da proteiacutena kinase B via AP-1
(Activator Protein-1) (Kim-2001) Nas ceacutelulas do hepatoma de rato H4IIE a hipoosmolalidade
induz aumento sustentado da atividade do NF-kappaB (Michalke- 2000)
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
Uma das caracteriacutesticas das ceacutelulas cancerosas eacute o seu conteuacutedo de aacutegua semelhante ao
do tecido embrionaacuterio da mesma origem isto eacute elevado De fato as ceacutelulas cancerosas
apresentam consistentemente um conteuacutedo de aacutegua maior que as ceacutelulas normais da mesma
origem (Winzler-1959) e como vimos do tipo desestruturado
Olmstead em 1966 coletou na literatura vaacuterios trabalhos nos quais o aumento do conteuacutedo
de aacutegua dentro da ceacutelula se correlacionava com a carcinogecircnese Entretanto o autor natildeo
especificou o tipo de aacutegua que pelos estudos acima supomos ser a tipo A desestruturada
VIIb- Aumento do volume celular
Na nossa hipoacutetese a diminuiccedilatildeo dos osmolitos intracelulares promove aumento da aacutegua
tipo A A aacutegua tipo A eacute osmoticamente ativa e fluida e provoca aumento do volume celular
porque o mesmo nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua A desestruturada com moleacuteculas livres isto eacute
com pontes de hidrogecircnio escassas ou ausentes ocupam maior volume que a aacutegua B estruturada
que eacute osmoticamente inativa e viscosa porque apresenta pontes de hidrogecircnio fortes que manteacutem
coesas as moleacuteculas de aacutegua das quais a maior parte esta na intimidade das macromoleacuteculas
proteiacutenas e enzimas e natildeo livres no citoplasma Acrescenta-se que alteraccedilotildees da conformaccedilatildeo das
proteiacutenas citoplasmaacuteticas devido agraves pontes de hidrogecircnio mais fracas promovem o influxo de
aacutegua para dentro das ceacutelulas (Cameron-2005)
De fato estudos morfomeacutetricos diretos com anaacutelise computadorizada quantitativa da
imagem histoloacutegica mostraram que no iniacutecio da proliferaccedilatildeo mitoacutetica as dimensotildees da ceacutelula
aumentam A medida direta do aumento volumeacutetrico da ceacutelula neoplaacutesica foi constatada no
epiteacutelio oral de lesotildees de alto risco de transformaccedilatildeo maligna (Shabana-1987) e no cacircncer da
mucosa nasal induzido pelo niacutequel (Boysen-1980)
Nos fibroblastos normais o aumento do volume celular corre paralelo com a transiccedilatildeo da
fase G1 inicial para fase S proliferativa do ciclo celular (Perdergrass-1991)
A hipoosmolalidade intersticial eacute fator bem conhecido de aumento da hidrataccedilatildeo e do
volume celular
VIII- Vida-Ordem-Informaccedilatildeo-Entropia
O grande cientista Ilya Prigogine precircmio Nobel de Fiacutesica demonstrou que um sistema
em estado de desordem (entropia) pode passar para um estado de ordem (entalpia) se ele for
submetido a um fluxo consideraacutevel de energia
Enunciou o seu conceito da seguinte forma Um sistema aberto quando sujeito a um
grande fluxo de energia aumenta o seu grau de ordem-informaccedilatildeordquo Sistema aberto eacute aquele
onde entra e sai energia e mateacuteria ceacutelula (Sodi-Pallares-1998-2000 Felippe-maio de 2008)
12
A vida necessita de fluxo de ordem e de fluxo de energia com a geraccedilatildeo do inevitaacutevel
desperdiacutecio Para manter a vida eacute preciso um sistema eficiente que do exterior adicione energia e
ordem e que do interior retire os desperdiacutecios
Nestas condiccedilotildees doenccedila eacute igual agrave desordem (entropia) e cura eacute a restauraccedilatildeo da ordem
Aumentamos o fluxo de ordem na ceacutelula via alimentos antigos no Planeta e crus e o fluxo de
energia via fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial com grande produccedilatildeo de ATP
A energia utilizada em todas as ceacutelulas e que manteacutem as funccedilotildees do organismo eacute a
energia livre de Gibbs (ATP) e sem ela natildeo haveria vida animal ou vegetal (O conceito de
energia livre eacute um pouco mais complexo do exposto)
Todos os fatores que diminuem a produccedilatildeo de ATP aumentam a entropia e diminuem o
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula DOENCcedilA
Todos os fatores que aumentam a produccedilatildeo de ATP diminuem a entropia e aumentam o
grau de ordem-informaccedilatildeo da ceacutelula SAUacuteDE
A vida eacute uma eterna luta para manter a ordem e a energia Energia sem ordem e ordem
sem energia satildeo incompatiacuteveis com a vida
IX- O estado de ldquoquase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo oxidativa
mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
Durante a evoluccedilatildeo as ceacutelulas primitivas passaram do estado ldquoAlfardquo de baixa produccedilatildeo de
energia e alta saturaccedilatildeo eletrocircnica para o estado ldquoBetardquo de alta produccedilatildeo de energia e alta
insaturaccedilatildeo eletrocircnica apoacutes serem infectadas por bacteacuteria aeroacutebia
As ceacutelulas normais encontram-se no estado ldquoBetardquo o mais recente da evoluccedilatildeo luz -
metabolismo aeroacutebio onde predomina a insaturaccedilatildeo eletrocircnica a oxidaccedilatildeo e a fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a diferenciaccedilatildeo celular O
motor destas ceacutelulas eacute a fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial o combustiacutevel satildeo os aacutetomos de
HIDROEcircNIO e o aceptor final que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o OXIGEcircNIO
As ceacutelulas cancerosas encontram-se no estado ldquoAlfardquo o mais arcaico da evoluccedilatildeo
escuridatildeo - metabolismo anaeroacutebio onde predomina a saturaccedilatildeo eletrocircnica o estado redutor e o
metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a
proliferaccedilatildeo celular O motor destas ceacutelulas eacute o ciclo de Embeden-Meyerhof citoplasmaacutetico o
combustiacutevel satildeo os aacutetomos de HIDROGEcircNIO e o aceptor que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o
GS-SG que se transforma em GSH ndash principal redutor citoplasmaacutetico
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo e as ceacutelulas passam do
estado normal ldquoBetardquo para o estado doente ldquoAlfardquo fenoacutetipo de Warburg Para Szent-Gyorgyi agrave
ameaccedila de morte ou severa lesatildeo a ceacutelula descarta o estado ldquoBetardquo descarta o pesado mecanismo
oxidativo mitocondrial e passa para o mais simples estado ldquoAlfardquo metabolismo anaeroacutebio-
redutor - proliferativo Descarta o novo (diferenciaccedilatildeo) e fica com o antigo (proliferaccedilatildeo)
Lembrar que os ATPs gerados no ciclo glicoliacutetico de Embden-Meyerhof suprem o nuacutecleo
e os ATPs gerados pela fosforilaccedilatildeo oxidativa natildeo suprem o nuacutecleo Sem energia proveniente da
glicoacutelise anaeroacutebia os cromossomos satildeo imoacuteveis natildeo se duplicam (Gajewski-2003)
Um grande estudioso francecircs do metabolismo tumoral afirma que o conjunto de ceacutelulas
cancerosas de determinado siacutetio apresenta grande variedade de estados de diferenciaccedilatildeo indo de
ceacutelulas altamente diferenciadas perto da ceacutelula da mesma origem com fosforilaccedilatildeo oxidativa
quase normal glicoacutelise anaeroacutebia quase normal e baixa velocidade de crescimento ateacute ceacutelulas
altamente indiferenciadas com miacutenima fosforilaccedilatildeo oxidativa alta glicoacutelise anaeroacutebia e alta
velocidade de crescimento (Baggetto ndash 1992) fatos que corroboram a nossa hipoacutetese De fato as
13
ceacutelulas normais em sofrimento persistente passam por vaacuterias fases ateacute atingirem o ponto de
quase morte e proliferaccedilatildeo
A radioterapia e a quimioterapia satildeo eficazes somente nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo etapa final da carcinogecircnese Quando elas acabam de exterminar uma determinada quantidade de ceacutelulas em proliferaccedilatildeo chegam mais ceacutelulas que estavam na fila do processo Daiacute a baixa eficaacutecia da quimioterapia citotoacutexica ndash 21 nos 20 tumores soacutelidos mais frequentes dos adultos (Morgan G 2004)
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
desestruturada tipo A
A hiperosmolalidade intersticial ativa o fator de transcriccedilatildeo TonEBPOREBP (Tonicity-
Responsive EnhancerOsmotic Response Element Binding Protein) o qual aumenta a expressatildeo
de genes envolvidos no acuacutemulo de osmolitos orgacircnicos osmoprotetores (Burg- 1995-2007
Zhou-2006) A hiperosmolalidade do meio provoca o aumento dos osmolitos citoplasmaacuteticos
como mecanismo de defesa para evitar a dessecaccedilatildeo desidrataccedilatildeo da ceacutelula Este eacute um dos
mecanismos mais antigos que permitiram a passagem da vida do meio aquoso para o meio
terrestre Somente os organismos primitivos que conseguiram evitar a dessecaccedilatildeo conseguiram
viver fora da aacutegua
Foi a capacidade de manter os osmolitos citoplasmaacuteticos em certa quantidade ideal que
permitiu a passagem da vida do meio aquoso para o terrestre o que se constitui em um dos
mecanismos mais importantes que manteacutem a vida da ceacutelula Podemos consideraacute-lo como o
ldquotendatildeo de Aquilesrdquo de sobrevivecircncia de qualquer tipo de ceacutelula
A estrateacutegia de diminuir a quantidade de aacutegua desestruturada tipo A e aumentar a aacutegua
estruturada tipo B das ceacutelulas neoplaacutesicas interferindo nos osmolitos atinge o alvo atinge o
ponto fundamental e inicial do processo carcinogecircnico e inibe a proliferaccedilatildeo celular promove a
apoptose diminui a formaccedilatildeo de novos vasos e aumenta a diferenciaccedilatildeo celular Esta estrateacutegia
atinge a fase inicial do processo de sofrimento persistente atinge a ponta esquerda do processo
carcinogecircnico
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Laboisse em 1988 tratou ceacutelulas do cacircncer de colon humano HT29 com uma substacircncia
natildeo toacutexica e natildeo absorviacutevel o polietilenoglicol (PEG) Esta substacircncia aumenta a pressatildeo
osmoacutetica de um modo dose dependente e retira a aacutegua do intracelular A aacutegua retirada eacute a aacutegua
do tipo A que eacute a osmoticamente ativa e assim aumenta a concentraccedilatildeo relativa da aacutegua tipo B
normalizadora da funccedilatildeo bioenergeacutetica
Em 3 semanas de tratamento nota-se na cultura o aparecimento de ceacutelulas em franco
estado de diferenciaccedilatildeo Quando submetidas a sub-cultura estas ceacutelulas produzem duas linhagens
diferentes de ceacutelulas uma enterociacutetica e outra secretora de muco ambas de caraacuteter benigno
Silvotti em 1991 mostrou que a hiperosmolalidade diminui a resposta proliferativa de
ceacutelulas transformadas e quase natildeo interfere com as ceacutelulas normais correspondentes
As ceacutelulas transformadas satildeo mais sensiacuteveis ao aumento da osmolalidade e diminuem o
seu iacutendice de proliferaccedilatildeo porque conteacutem maior quantidade de aacutegua osmoticamente ativa do tipo
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A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
15
1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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cobre e manganecircs satildeo fortes estruturadores da aacutegua intracelular e provocam a inibiccedilatildeo da
proliferaccedilatildeo da invasividade e das metaacutestases do cacircncer de pulmatildeo proacutestata mama
pacircncreas bexiga ceacuterebro testiacuteculo mesotelioma melanoma e fibrosarcoma Revista
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A aacutegua se dissocia em cations H3O+ e anions OH- e se encontra em equiliacutebrio
dinacircmico e constante
O cation H3O+ 1- Diminui o pH citoplasmaacutetico acidifica o meio intracelular e impede a
proliferaccedilatildeo celular (Tannock-1989) e 2- Eacute um forte agente cosmotropo estrutura a aacutegua
intracelular e impede a proliferaccedilatildeo (Wiggins 1972-1996)
O anion OH- 1- Aumenta o pH citoplasmaacutetico alcaliniza o meio intracelular e facilita a
proliferaccedilatildeo celular (Johnson 1976) e 2- Egrave um forte agente caotropo desestrutura a aacutegua
intracelular e facilita a proliferaccedilatildeo (Wiggins 1972-1996)
Desta foram a moleacutecula de aacutegua eacute composta por elementos que facilitam ou impedem a
proliferaccedilatildeo celular dependendo de estarem ou natildeo ionizados e assim o mesmo elemento pode
funcionar de um modo ou de outro dependendo deste estado
III- Nas ceacutelulas normais coexistem dois tipos de aacutegua tipo A desestruturada e tipo B
estruturada
Haacute muito tempo sabe-se que nas ceacutelulas normais coexistem pelo menos dois tipos
de estruturas fiacutesicas na aacutegua citoplasmaacutetica Em 1965 Bratton por meio do tempo de
relaxamento do spin-spin T2 da ressonacircncia nuclear magneacutetica (RNM) jaacute havia observado
dois tipos de aacutegua no tecido normal Mostrou que no muacutesculo de sapo durante o repouso
predomina um tipo de aacutegua com liberdade mais restrita mais organizada e na contraccedilatildeo
predomina um tipo de aacutegua com maior liberdade menos organizada Freeman Cope em
1969 estudando a natureza fiacutesica da aacutegua citoplasmaacutetica no muacutesculo normal e no ceacuterebro
normal do rato concluiu que a diminuiccedilatildeo do tempo de relaxamento da aacutegua citoplasmaacutetica
em relaccedilatildeo agrave aacutegua destilada deve-se a existecircncia de uma fraccedilatildeo da aacutegua intracelular
altamente organizada O autor mostrou ainda a presenccedila de outro tipo de aacutegua menos
estruturada que a fraccedilatildeo acima concluindo que existem pelo menos dois tipos de aacutegua no
intracelular de diferentes estruturas O tipo mais organizado de aacutegua intracelular estaacute
adsorvida na interface das macromoleacuteculas ou como mostrou Ling estaacute adsorvida nas
proteiacutenas celulares na forma de muacuteltiplas camadas polarizadas (Ling-1962)
Philippa Wiggins pesquisadora da Nova Zelacircndia que estudou a aacutegua durante 40 anos
cita os estudos de Henderson de 1913 os de Robinson e Vedamuthu de 1994 e os de Robinson e
Cho de 1997 e 1999 que culminaram em descoberta fundamental para a compreensatildeo de
importante mecanismo da fisiologia celular Esses autores constataram que no citoplasma dos
mamiacuteferos coexistem dois tipos de aacutegua isto eacute a vida das ceacutelulas depende de pelo menos dois
tipos de aacutegua (Wiggins-1971 1972 1990 a-b-c 1999 2001)
Com finalidade didaacutetica vamos chamaacute-las de aacutegua A (HDW- High Density Water) e aacutegua
B (LDW ndash Low Density Water)
Aacutegua A alta densidade osmoticamente ativa e fluiacuteda por apresentar pontes de
hidrogecircnio fracas Eacute uma aacutegua sem estrutura (desestruturada) com ldquoclustersrdquo pequenos isto eacute
com o ldquonrdquo do (H2O)n muito baixo e densidade de 118 gml Funciona como solvente
Aacutegua B baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa por apresentar pontes de
hidrogecircnio fortes Eacute uma aacutegua estruturada com ldquoclustersrdquo maiores isto eacute com o ldquonrdquo do (H2O)n
elevado (e de grande duraccedilatildeo) e densidade de 091 gml Natildeo funciona como solvente
IV- Evidecircncias que na ceacutelula em proliferaccedilatildeo predomina a aacutegua desestruturada de alta
mobilidade
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O meacutetodo da ressonacircncia nuclear magneacutetica (RNM) permite a medida direta do
tempo de relaxamento do spin-lattice (T1) e do spin-spin (T2) dos proacutetons da moleacutecula de
aacutegua o que torna possiacutevel a caracterizaccedilatildeo de tecidos bioloacutegicos com base nas propriedades
da raacutedio-frequumlecircncia emitida pela aacutegua citoplasmaacutetica
Damadian em 1971 foi o primeiro a descobrir atraveacutes da RNM que o ldquospin-lattice
relaxation timerdquo T1 e T2 dos proacutetons da aacutegua celular estatildeo elevados nos tumores e inferiu
que a mobilidade meacutedia da aacutegua livre citoplasmaacutetica estaacute aumentada nas neoplasias
malignas o que permite distinguir o tecido normal do tecido canceroso Hazlewood em
1972 demonstrou que nos tumores benignos o valor de T1 apresenta valores entre os dois
extremos
Damadian e Goldsmith estudando 119 amostras de tecido mamaacuterio de 112 mulheres
concluiacuteram que a combinaccedilatildeo de T1 e T2 da RNM conseguia distinguir 95 das amostras em
malignas (3137+-0667) ou normais (2002+-0351) com plt001 A doenccedila fibrociacutestica de
mama e a mastopatia fibrosa apresentaram iacutendices de 2263+-0503 e 2151+-0505 ambas
diferentes das amostras malignas (plt001) (Goldsmith e Damadian-1978) A distinccedilatildeo tambeacutem
foi vaacutelida no cacircncer colo-retal e pulmonar (Koutcher e Damadian-1978)
Nos anos seguintes surgiram trabalhos corroborando a pesquisa de Damadian Eram
tumores humanos transplantados em animais que podiam ser distinguidos dos tecidos normais
correspondentes com a teacutecnica da RNM fibrosarcoma linfosarcoma melanoma
rabdomiosarcoma tumor de ceacutelulas redondas e tumor de ceacutelulas fusiformes (Weisman-1971
Hollis-1973)
Em humanos surgiram muitos trabalhos com tumores in vitro indicando que Damadian
estava correto mama (Eggleston-1975 Goldsmith-1978 Medina-1975) pulmatildeo (Eggleston-
1975) tiroacuteide (De Certaines-1982 Shara-1974) e tumores cerebrais (Benoist-1981 Chatel-1986
Parrish-1973)
Frey em 1972 foi o primeiro a mostrar o efeito sistecircmico do cacircncer tecidos normais
distantes do tecido canceroso do rato com tumor tambeacutem apresentavam alteraccedilotildees fiacutesicas da aacutegua
intracelular mostrada pelos valores de T1 mais elevados que o tecido normal correspondente do
camundongo sem tumor Os tecidos estudados foram baccedilo rins e fiacutegado
Floyd em 1974 foi o primeiro a demonstrar o efeito sistecircmico do cacircncer no soro
Verificou aumento de 14 a 19 do T1 no 1ordm dia apoacutes a inoculaccedilatildeo de ceacutelulas vivas do tumor de
Ehrlich e aumento de 16 a 18 durante os 3 a 5 dias apoacutes a inoculaccedilatildeo periacuteodo que se formou o
liacutequido asciacutetico Salientamos que o autor encontrou aumento de 10 do T1 no soro dos animais
injetados com ceacutelulas mortas do tumor de Ehrlich mostrando que o aumento precoce do T1 no
primeiro dia foi motivado por um tipo de reaccedilatildeo geral ao estresse da inoculaccedilatildeo No segundo
pico de T1 entre os 3 a 5 dias entretanto o uacutenico motivo seria devido o efeito sistecircmico do
cacircncer em evoluccedilatildeo
Inch em 1974 foi o primeiro a mostrar que o efeito sistecircmico do cacircncer tambeacutem
ocorria em seres humanos
Beall e Hazlewood em 1977 mostraram que os efeitos sistecircmicos tambeacutem ocorrem nos
tumores benignos Demonstraram que o T1 estava 106 elevado no soro de camundongos
com papiloma ductal benigno em relaccedilatildeo ao soro de camundongos sem tumor Entretanto natildeo
houve alteraccedilatildeo do T1 em outro tipo de tumor benigno a hiperplasia ductal mamaacuteria
Estes estudos mostraram que o desenvolvimento do cacircncer induz perturbaccedilotildees
sistecircmicas agrave distacircncia semelhantes ao que estaacute ocorrendo na ceacutelula neoplaacutesica isto eacute aumento
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da desorganizaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica com aumento da liberdade de movimento das suas
moleacuteculas
Alguns autores sugeriram que o aumento de T1 observado nos tumores nos orgatildeos
distantes e no soro seriam devidos ao aumento da hidrataccedilatildeo (Hollis-1974 Saryan-1974
Carver-1973) entretanto Hazlewood e Medina em 1974 e outros autores mostraram que
aumentos de T1 e T2 ocorrem independentemente das mudanccedilas da hidrataccedilatildeo celular De
fato o aumento de T1 e T2 estaacute relacionado mais com o tipo de aacutegua aumentada
(desestruturada) do que simplesmente o aumento da hidrataccedilatildeo celular
Beall e Hazlewood em 1976 verificaram em cultura de ceacutelulas de cacircncer mamaacuterio
humano que o aumento de T1 se correlacionava com a divisatildeo celular mitoacutetica e natildeo com a
hidrataccedilatildeo celular Floyd em 1975 mostrou aumento gradativo de T1 no soro e no fiacutegado agrave
medida que aumenta a nodulaccedilatildeo hepaacutetica neoplaacutesica apoacutes a injeccedilatildeo de carcinoacutegeno Fung no
mesmo ano mostrou que no muacutesculo normal predomina a aacutegua organizada e no muacutesculo com
tumor soacutelido a aacutegua desorganizada Inch em 1974 mostrou que o T1 do fiacutegado fetal e do fiacutegado
em franca regeneraccedilatildeo eacute significantemente maior que no fiacutegado controle com ceacutelulas
quiescentes sem proliferaccedilatildeo Hollis em 1972 mostrou que o tumor de Morris de crescimento
raacutepido apresenta maior mobilidade da aacutegua citoplasmaacutetica que o tumor de Morris de crescimento
lento Hazlewood em 1969 mostrou que no muacutesculo em crescimento de ratos receacutem nascidos a
estrutura da aacutegua citoplasmaacutetica estaacute diminuiacuteda em relaccedilatildeo ao muacutesculo jaacute amadurecido
Damadian jaacute havia feito a hipoacutetese que no tecido maligno em proliferaccedilatildeo existe
desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica o que permite a sua maior mobilidade Encontrou profunda
diferenccedila em T1 e T2 quando comparou o fiacutegado normal com o hepatoma de Novikoff No
hepatoma encontrou T1 0826seg e T20118seg e no tecido normal T1 0293seg e T2 0050seg
mostrando a significante desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica na ceacutelula tumoral No sarcoma de
Walker o T1 de 0736seg foi muito diferente do T1 do tecido normal 0293seg mostrando a
profunda diferenccedila entre a aacutegua citoplasmaacutetica tumoral e do tecido normal
Ling e Damadian em 1990 mostram que as alteraccedilotildees de T1 e T2 satildeo devidas agrave baixa
concentraccedilatildeo dos ions paramagneacuteticos manganecircs e ferro no tecido neoplaacutesico Nos tecidos
normais encontraram concentraccedilatildeo de manganecircs 24 vezes maior que nos tecidos neoplaacutesicos e de
ferro 4 vezes maior
Todos estes resultados estatildeo de acordo com Albert Szent-Gyorgyi que em 1957 escreveu
que o tecido canceroso possui menor grau de organizaccedilatildeo e menor quantidade de aacutegua estruturada
que o tecido normal
Em 1996 Wiggins mostrou com metodologia diferente (microscopia atocircmica oscilaccedilatildeo
da resistecircncia eleacutetrica e valores anocircmalos de pH) que o tipo de aacutegua A de alta densidade e
desestruturada predomina nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo e a aacutegua do tipo B de baixa densidade e
estruturada predomina nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico estado quiescente A aacutegua tipo B
presente nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico eacute convertida em aacutegua tipo A quando elas passam a
proliferar A autora mostrou que a mudanccedila de um estado para outro faz parte integral da funccedilatildeo
celular (Wiggins-1996)
Pouliquen em 2001 atraveacutes da Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica 1H com relaxometria
estudou a aacutegua citoplasmaacutetica no linfoma de camundongo provocado por dieta pobre em
fitoquiacutemicos e rica em aacutecidos graxos saturados e carboidratos refinados O autor encontrou a
alteraccedilatildeo que reputamos fundamental na carcinogecircnese a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B estruturada
nos tumores Este disciplinado pesquisador francecircs mostrou tambeacutem que havia diminuiccedilatildeo da
aacutegua estruturada no soro no coraccedilatildeo e principalmente no fiacutegado
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O estudo aleacutem de revelar a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B no tumor mostrou o caraacuteter
sistecircmico do cacircncer isto eacute o organismo fica doente como um todo ele natildeo tem apenas o tumor
visiacutevel
Hazlewood e Medina em 1972 pesquisando a aacutegua do intracelular com a teacutecnica da
RNM dos proacutetons da aacutegua citoplasmaacutetica da glacircndula mamaacuteria do camundongo conseguiram a
faccedilanha de distinguir o estado preacute neoplaacutesico do estado neoplaacutesico Continuando seus estudos
agora em glacircndula mamaacuteria humana os mesmos autores conseguiram mostrar as diferenccedilas entre
tecido normal doenccedila natildeo neoplaacutesica e doenccedila neoplaacutesica aumento progressivo da aacutegua
desestruturada tipo A em relaccedilatildeo agrave estruturada tipo B (Hazlewood e Medina-1975)
Estes achados corroboram a hipoacutetese de Felippe Jr onde o aumento progressivo da aacutegua
desestruturada provoca em um primeiro estaacutegio a disfunccedilatildeo celular (doenccedila) e no estaacutegio final
com a progressatildeo do aumento da aacutegua A desestruturada surge a proliferaccedilatildeo celular (neoplasia)
que eacute desencadeada pelo grau maacuteximo de alteraccedilatildeo funcional ldquoestado de quase morterdquo (Felippe-
fevereiro-2008)
V- Evidecircncias que no tecido neoplaacutesico encontramos diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos
Na evoluccedilatildeo da espeacutecie humana durante a transiccedilatildeo dos organismos primitivos do meio
aquoso para o terrestre os genes sofreram mutaccedilotildees e paralelamente provocaram a necessaacuteria
diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular com aumento da diferenciaccedilatildeo e ainda deram um grande
passo na Evoluccedilatildeo proporcionando proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo celular sem a qual os
organismos natildeo sobreviveriam em ambiente natildeo aquoso A proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo foi
proporcionada pelo acuacutemulo citoplasmaacutetico de osmolitos orgacircnicos (Ferraris-1999-2001
Dmitrieva-2006)
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo isto eacute observamos
aumento da proliferaccedilatildeo celular com diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo e seguindo este raciociacutenio
podemos inferir que o mecanismo contra a dessecaccedilatildeo celular tambeacutem se inverteu portanto
esperamos encontrar nas ceacutelulas cancerosas a diminuiccedilatildeo dos osmolitos orgacircnicos De fato na
literatura meacutedica de bom niacutevel encontramos vaacuterios trabalhos que mostram que o tecido
neoplaacutesico possui draacutestica diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos em relaccedilatildeo ao tecido
normal correspondente
Passemos para estudos concretos que mostraram a diminuiccedilatildeo de osmolitos
citoplasmaacuteticos nas neoplasias humanas
Tugnoli e Tossi em 2000 examinaram amostras de carcinoma renal provenientes de 10
pacientes ciruacutergicos por meio da 1H MRS (1H Magnetic Resonance Spectroscopy) Estudaram
in-vitro 10 amostras tumorais e 10 amostras de tecido normal ao redor do tumor O MRS nos
informa sobre as substacircncias osmoticamente ativas da ceacutelula renal (osmolitos) que satildeo
consideradas classicamente como marcadores da funccedilatildeo fisioloacutegica renal Os autores
encontraram marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos nas ceacutelulas tumorais e
consideraram este fato como o lacre que atesta a presenccedila de cacircncer
Para Felippe Jr a diminuiccedilatildeo dos osmolitos provoca predomiacutenio da aacutegua tipo A que na
fase inicial provoca alteraccedilatildeo da funccedilatildeo e depois na evoluccedilatildeo com o grande aumento da aacutegua
desestruturada e a mudanccedila para metabolismo anaeroacutebio desencadeia-se o cacircncer
Tugnoli em 2003 estudou a composiccedilatildeo bioquiacutemica do tecido renal normal e neoplaacutesico
por meio da MRS e do HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Foram examinados
treze pacientes com nefrocarcinoma dos quais foram retirados 24 amostras de tecido 13 do
nefrocarcinoma propriamente dito 9 do parecircnquima normal em torno do tumor e 2 do coacutertex e
9
medula renal saudaacuteveis A MRS nos daacute informaccedilatildeo sobre os osmolitos intracelulares e o HPLC
sobre a composiccedilatildeo dos aminoaacutecidos No tecido normal os osmolitos estavam presentes em
quantidade fisioloacutegica enquanto no tecido neoplaacutesico observou-se marcante diminuiccedilatildeo dos
osmolitos
Para Tugnoli a marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos eacute tiacutepica do cacircncer Entretanto cremos
que o cacircncer acontece somente quando a quantidade de osmolitos decresce ateacute o ponto de
desestruturar a aacutegua citoplasmaacutetica no niacutevel maacuteximo de entropia suportado pela ceacutelula Em
outros niacuteveis teremos apenas disfunccedilatildeo celular sem cacircncer
Tugnoli e Righi em 2007 estudaram tecidos renais normais e neoplaacutesicos por meio da
HR-MAS-MRS (High Resolution-Magic Angle Spinning-Magnetic Resonance Spectroscopy) de
cinco pacientes trecircs com carcinoma renal de ceacutelulas claras e dois com carcinoma renal papilar
Todos pacientes foram submetidos agrave nefrectomia radical e os tecidos frescos provenientes do
coacutertex normal medula normal e tumor foram estudados pelo HR-MAS-MRS
No coacutertex e na medula normais encontrou-se a presenccedila de osmolitos atestando a
condiccedilatildeo de tecidos com fisiologia normal No carcinoma de ceacutelulas claras encontrou-se
marcante diminuiccedilatildeo ou mesmo o desaparecimento dos osmolitos No carcinoma papilar
encontrou-se grande quantidade de taurina
Este trabalho mostra que nas ceacutelulas normais os osmolitos estatildeo presentes e portanto
tambeacutem esta presente a aacutegua tipo B estruturada a qual manteacutem a funccedilatildeo normal das ceacutelulas
No carcinoma renal de ceacutelulas claras ocorre diminuiccedilatildeo dos osmolitos e portanto aumento
da aacutegua desestruturada do tipo A No carcinoma papilar encontrou-se aumento do aminoaacutecido
taurina que alguns pesquisadores acreditam ser um desestruturador da aacutegua intracelular isto eacute ele
aumenta a quantidade de aacutegua tipo A no citoplasma
Desta forma mostramos evidencias concretas que realmente encontramos diminuiccedilatildeo dos
osmolitos no tecido neoplaacutesico
VI- A ativaccedilatildeo de fatores e vias de sinalizaccedilatildeo celular aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo e a
alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica satildeo secundaacuterios ao ldquoestresse de quase morterdquo
Nos uacuteltimos 40 anos com o advento da biologia molecular foram descobertos centenas de
fatores (NF-kappaB NFATs VEGF EGF PDGF etc) que satildeo ativados por uma gama enorme
de vias de sinalizaccedilatildeo (STAT3 SAPMAPK JNKMAPK ERKMAPK p38MAPK) ao lado
do aumento da expressatildeo de inuacutemeros ldquooncogenesrdquo (c-fos c-jun c-myc etc) Todos esses
eventos cursam em paralelo com o aumento da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da apoptose a
geraccedilatildeo de neo vasos e a diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo o que levou a maioria dos pesquisadores a
estudaacute-los com afinco na busca de inibidores que fossem eficazes no tratamento do cacircncer
Entretanto todos estes fatores satildeo secundaacuterios satildeo efeitos resultantes dos fortes
mecanismos de sobrevivecircncia celular desencadeados pelo ldquoestado de quase morterdquo e fazem parte
da fase final do processo carcinogecircnico que eacute a proliferaccedilatildeo celular
Os mecanismos principais que permitiram a sobrevivecircncia do Homem no planeta foram
justamente a capacidade de regeneraccedilatildeo e cicatrizaccedilatildeo das lesotildees feridas e traumatismos ao lado
das infecccedilotildees e estes mecanismos estatildeo na intimidade dos genes tanto das ceacutelulas normais como
das ceacutelulas ldquomalignasrdquo as quais satildeo carne da nossa proacutepria carne
De fato haacute muito tempo Dvorak sugeriu que a cicatrizaccedilatildeo e o estroma tumoral
compartilhavam das mesmas propriedades incluindo a hiperpermeabilidade vascular o
extravasamento de fibrinogecircnio a coagulaccedilatildeo extravascular e a presenccedila de proteoglicans como
o sulfato de condroitina Tanto nas feridas como no estroma tumoral o fibrinogecircnio estaacute presente
10
e se transforma em fibrina que eacute transformada depois em um estroma colagenoso (Brown-
Dvorak-1988 e Yeo-Dvorak-1999)
Finalmente Dauer em 2005 mostrou que tanto a regeneraccedilatildeo das feridas como os
cacircnceres satildeo caracterizados por proliferaccedilatildeo celular remodelamento da matrix extracelular
invasatildeo e migraccedilatildeo celular e a formaccedilatildeo de novos vasos e que tanto a regeneraccedilatildeo tissular como
o cacircncer utilizam mecanismos comuns de sinalizaccedilatildeo entre eles o STAT 3 o NF-kappa-B o
SAPMAPK etc (Dauer-2005)
Todos esses fatores tecircm sido utilizados pelas ceacutelulas normais desde os primoacuterdios de
nossa existecircncia 38 bilhotildees de anos quando ainda eacuteramos apenas a ceacutelula primordial Foram
estes fatores que nos permitiram sobreviver aos extremos de temperatura agrave escassez de
alimentos ao ar rarefeito (hipoxia acidose) aos traumatismos agraves feridas agraves fraturas e agraves
infecccedilotildees (Felippe- fevereiro de 2004)
As agressotildees com lesotildees graves ou perigo de ldquoquase morte celularrdquo ativam fatores e vias
de sinalizaccedilatildeo que protegem as ceacutelulas permitindo que sobrevivam aos insultos e agraves lesotildees Desta
forma nas neoplasias todos eles satildeo elementos tardios e secundaacuterios do processo e pertencem agrave
ponta direita da carcinogecircnese As ceacutelulas doentes e que chamamos de malignas estatildeo lutando
desesperadamente para sobreviver e elas sabem muito bem colocar em accedilatildeo todas as artimanhas
de sobrevivecircncia (Felippe- maio de 2003 maio de 2005 outubro de 2007)
Tambeacutem eacute secundaacuteria a alcalinizaccedilatildeo do citoplasma que proporciona o pH adequado agrave
proliferaccedilatildeo celular
De fato o iniacutecio da proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica geralmente eacute precedido pela
alcalinizaccedilatildeo do citoplasma usualmente desencadeada pela estimulaccedilatildeo dos canais de Na+H+ -
bomba NHE1 (Tannock-1989) e pela ativaccedilatildeo das anidrases carbocircnicas IX e XII (Ivanov-2001
Zavadova-2005)
A maioria das ceacutelulas neoplaacutesicas funciona com a energia proveniente da glicoacutelise
anaeroacutebia que gera grandes quantidades de aacutecido laacutetico e acidifica o meio intracelular O meio
aacutecido inibe as enzimas da glicoacutelise motor da mitose e assim como mecanismo de sobrevivecircncia
as ceacutelulas malignas aumentam a expressatildeo de elementos que facilitam o fluxo de proacutetons H+
para fora das ceacutelulas
Um destes elementos eacute a bomba Na+ H+ (NHE1) e deste modo ocorre aumento da
expressatildeo desta bomba extrusora de proacutetons na membrana das ceacutelulas malignas (Barriere-2001)
Outro elemento satildeo as anidrases carbocircnicas IX e XII de ocorrecircncia natural nas ceacutelulas
normais altamente especializadas e que sofrem aumento significativo da expressatildeo nas ceacutelulas
neoplaacutesicas Foi o que Ivanov observou em 87 linhagens de ceacutelulas cancerosas e em 18 tumores
soacutelidos onde as anidrases carbocircnicas IX e XII estavam presentes de moderada a alta quantidade
(Ivanov-2001) Para Zavadova a expressatildeo da anidrase carbocircnica IX se restringe agrave mucosa do
trato alimentar poreacutem ela estaacute presente na maioria dos cacircnceres humanos tecidos que
normalmente natildeo estaacute presente (Zavadova-2005)
No final teremos alcalinizaccedilatildeo do meio intracelular e acidificaccedilatildeo do meio intersticial que
banha as ceacutelulas neoplaacutesicas Medidas diretas mostram que o pH extracelular dos tumores eacute
cerca de 05 unidade de pH inferior ao correspondente tecido natildeo neoplaacutesico isto corresponde ao
aumento de 50 nanomoles de H3O+ no interstiacutecio (Yamagata-1996)
Junto com o aumento da expressatildeo da bomba NHE1 acontece outro mecanismo de
sobrevivecircncia celular aumento da atividade da Akt proteiacutena que protege a ceacutelula da apoptose
(Wu-2004) O aumento da atividade da Akt bloqueia a citotoxicidade do TRAIL (Tumor necrosis
factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) e aumenta a atividade do NF-kappaB fator nuclear
primordial na sobrevivecircncia das ceacutelulas neoplaacutesicas (Ozes-1999 Chen-2001 Thakkar-2001)
11
Por outro lado a hipoosmolalidade intersticial estabiliza o STAT 3 em ceacutelulas H4IIE do
hepatoma de rato e facilita a proliferaccedilatildeo mitoacutetica (Lornejad-Schafer-2005) Em ceacutelulas do
hepatoma humano HepG2 colocadas em meio hipoosmolar (160 mOsml) ocorre aumento da
proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica devido ao aumento da ativaccedilatildeo da proteiacutena kinase B via AP-1
(Activator Protein-1) (Kim-2001) Nas ceacutelulas do hepatoma de rato H4IIE a hipoosmolalidade
induz aumento sustentado da atividade do NF-kappaB (Michalke- 2000)
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
Uma das caracteriacutesticas das ceacutelulas cancerosas eacute o seu conteuacutedo de aacutegua semelhante ao
do tecido embrionaacuterio da mesma origem isto eacute elevado De fato as ceacutelulas cancerosas
apresentam consistentemente um conteuacutedo de aacutegua maior que as ceacutelulas normais da mesma
origem (Winzler-1959) e como vimos do tipo desestruturado
Olmstead em 1966 coletou na literatura vaacuterios trabalhos nos quais o aumento do conteuacutedo
de aacutegua dentro da ceacutelula se correlacionava com a carcinogecircnese Entretanto o autor natildeo
especificou o tipo de aacutegua que pelos estudos acima supomos ser a tipo A desestruturada
VIIb- Aumento do volume celular
Na nossa hipoacutetese a diminuiccedilatildeo dos osmolitos intracelulares promove aumento da aacutegua
tipo A A aacutegua tipo A eacute osmoticamente ativa e fluida e provoca aumento do volume celular
porque o mesmo nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua A desestruturada com moleacuteculas livres isto eacute
com pontes de hidrogecircnio escassas ou ausentes ocupam maior volume que a aacutegua B estruturada
que eacute osmoticamente inativa e viscosa porque apresenta pontes de hidrogecircnio fortes que manteacutem
coesas as moleacuteculas de aacutegua das quais a maior parte esta na intimidade das macromoleacuteculas
proteiacutenas e enzimas e natildeo livres no citoplasma Acrescenta-se que alteraccedilotildees da conformaccedilatildeo das
proteiacutenas citoplasmaacuteticas devido agraves pontes de hidrogecircnio mais fracas promovem o influxo de
aacutegua para dentro das ceacutelulas (Cameron-2005)
De fato estudos morfomeacutetricos diretos com anaacutelise computadorizada quantitativa da
imagem histoloacutegica mostraram que no iniacutecio da proliferaccedilatildeo mitoacutetica as dimensotildees da ceacutelula
aumentam A medida direta do aumento volumeacutetrico da ceacutelula neoplaacutesica foi constatada no
epiteacutelio oral de lesotildees de alto risco de transformaccedilatildeo maligna (Shabana-1987) e no cacircncer da
mucosa nasal induzido pelo niacutequel (Boysen-1980)
Nos fibroblastos normais o aumento do volume celular corre paralelo com a transiccedilatildeo da
fase G1 inicial para fase S proliferativa do ciclo celular (Perdergrass-1991)
A hipoosmolalidade intersticial eacute fator bem conhecido de aumento da hidrataccedilatildeo e do
volume celular
VIII- Vida-Ordem-Informaccedilatildeo-Entropia
O grande cientista Ilya Prigogine precircmio Nobel de Fiacutesica demonstrou que um sistema
em estado de desordem (entropia) pode passar para um estado de ordem (entalpia) se ele for
submetido a um fluxo consideraacutevel de energia
Enunciou o seu conceito da seguinte forma Um sistema aberto quando sujeito a um
grande fluxo de energia aumenta o seu grau de ordem-informaccedilatildeordquo Sistema aberto eacute aquele
onde entra e sai energia e mateacuteria ceacutelula (Sodi-Pallares-1998-2000 Felippe-maio de 2008)
12
A vida necessita de fluxo de ordem e de fluxo de energia com a geraccedilatildeo do inevitaacutevel
desperdiacutecio Para manter a vida eacute preciso um sistema eficiente que do exterior adicione energia e
ordem e que do interior retire os desperdiacutecios
Nestas condiccedilotildees doenccedila eacute igual agrave desordem (entropia) e cura eacute a restauraccedilatildeo da ordem
Aumentamos o fluxo de ordem na ceacutelula via alimentos antigos no Planeta e crus e o fluxo de
energia via fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial com grande produccedilatildeo de ATP
A energia utilizada em todas as ceacutelulas e que manteacutem as funccedilotildees do organismo eacute a
energia livre de Gibbs (ATP) e sem ela natildeo haveria vida animal ou vegetal (O conceito de
energia livre eacute um pouco mais complexo do exposto)
Todos os fatores que diminuem a produccedilatildeo de ATP aumentam a entropia e diminuem o
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula DOENCcedilA
Todos os fatores que aumentam a produccedilatildeo de ATP diminuem a entropia e aumentam o
grau de ordem-informaccedilatildeo da ceacutelula SAUacuteDE
A vida eacute uma eterna luta para manter a ordem e a energia Energia sem ordem e ordem
sem energia satildeo incompatiacuteveis com a vida
IX- O estado de ldquoquase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo oxidativa
mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
Durante a evoluccedilatildeo as ceacutelulas primitivas passaram do estado ldquoAlfardquo de baixa produccedilatildeo de
energia e alta saturaccedilatildeo eletrocircnica para o estado ldquoBetardquo de alta produccedilatildeo de energia e alta
insaturaccedilatildeo eletrocircnica apoacutes serem infectadas por bacteacuteria aeroacutebia
As ceacutelulas normais encontram-se no estado ldquoBetardquo o mais recente da evoluccedilatildeo luz -
metabolismo aeroacutebio onde predomina a insaturaccedilatildeo eletrocircnica a oxidaccedilatildeo e a fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a diferenciaccedilatildeo celular O
motor destas ceacutelulas eacute a fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial o combustiacutevel satildeo os aacutetomos de
HIDROEcircNIO e o aceptor final que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o OXIGEcircNIO
As ceacutelulas cancerosas encontram-se no estado ldquoAlfardquo o mais arcaico da evoluccedilatildeo
escuridatildeo - metabolismo anaeroacutebio onde predomina a saturaccedilatildeo eletrocircnica o estado redutor e o
metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a
proliferaccedilatildeo celular O motor destas ceacutelulas eacute o ciclo de Embeden-Meyerhof citoplasmaacutetico o
combustiacutevel satildeo os aacutetomos de HIDROGEcircNIO e o aceptor que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o
GS-SG que se transforma em GSH ndash principal redutor citoplasmaacutetico
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo e as ceacutelulas passam do
estado normal ldquoBetardquo para o estado doente ldquoAlfardquo fenoacutetipo de Warburg Para Szent-Gyorgyi agrave
ameaccedila de morte ou severa lesatildeo a ceacutelula descarta o estado ldquoBetardquo descarta o pesado mecanismo
oxidativo mitocondrial e passa para o mais simples estado ldquoAlfardquo metabolismo anaeroacutebio-
redutor - proliferativo Descarta o novo (diferenciaccedilatildeo) e fica com o antigo (proliferaccedilatildeo)
Lembrar que os ATPs gerados no ciclo glicoliacutetico de Embden-Meyerhof suprem o nuacutecleo
e os ATPs gerados pela fosforilaccedilatildeo oxidativa natildeo suprem o nuacutecleo Sem energia proveniente da
glicoacutelise anaeroacutebia os cromossomos satildeo imoacuteveis natildeo se duplicam (Gajewski-2003)
Um grande estudioso francecircs do metabolismo tumoral afirma que o conjunto de ceacutelulas
cancerosas de determinado siacutetio apresenta grande variedade de estados de diferenciaccedilatildeo indo de
ceacutelulas altamente diferenciadas perto da ceacutelula da mesma origem com fosforilaccedilatildeo oxidativa
quase normal glicoacutelise anaeroacutebia quase normal e baixa velocidade de crescimento ateacute ceacutelulas
altamente indiferenciadas com miacutenima fosforilaccedilatildeo oxidativa alta glicoacutelise anaeroacutebia e alta
velocidade de crescimento (Baggetto ndash 1992) fatos que corroboram a nossa hipoacutetese De fato as
13
ceacutelulas normais em sofrimento persistente passam por vaacuterias fases ateacute atingirem o ponto de
quase morte e proliferaccedilatildeo
A radioterapia e a quimioterapia satildeo eficazes somente nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo etapa final da carcinogecircnese Quando elas acabam de exterminar uma determinada quantidade de ceacutelulas em proliferaccedilatildeo chegam mais ceacutelulas que estavam na fila do processo Daiacute a baixa eficaacutecia da quimioterapia citotoacutexica ndash 21 nos 20 tumores soacutelidos mais frequentes dos adultos (Morgan G 2004)
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
desestruturada tipo A
A hiperosmolalidade intersticial ativa o fator de transcriccedilatildeo TonEBPOREBP (Tonicity-
Responsive EnhancerOsmotic Response Element Binding Protein) o qual aumenta a expressatildeo
de genes envolvidos no acuacutemulo de osmolitos orgacircnicos osmoprotetores (Burg- 1995-2007
Zhou-2006) A hiperosmolalidade do meio provoca o aumento dos osmolitos citoplasmaacuteticos
como mecanismo de defesa para evitar a dessecaccedilatildeo desidrataccedilatildeo da ceacutelula Este eacute um dos
mecanismos mais antigos que permitiram a passagem da vida do meio aquoso para o meio
terrestre Somente os organismos primitivos que conseguiram evitar a dessecaccedilatildeo conseguiram
viver fora da aacutegua
Foi a capacidade de manter os osmolitos citoplasmaacuteticos em certa quantidade ideal que
permitiu a passagem da vida do meio aquoso para o terrestre o que se constitui em um dos
mecanismos mais importantes que manteacutem a vida da ceacutelula Podemos consideraacute-lo como o
ldquotendatildeo de Aquilesrdquo de sobrevivecircncia de qualquer tipo de ceacutelula
A estrateacutegia de diminuir a quantidade de aacutegua desestruturada tipo A e aumentar a aacutegua
estruturada tipo B das ceacutelulas neoplaacutesicas interferindo nos osmolitos atinge o alvo atinge o
ponto fundamental e inicial do processo carcinogecircnico e inibe a proliferaccedilatildeo celular promove a
apoptose diminui a formaccedilatildeo de novos vasos e aumenta a diferenciaccedilatildeo celular Esta estrateacutegia
atinge a fase inicial do processo de sofrimento persistente atinge a ponta esquerda do processo
carcinogecircnico
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Laboisse em 1988 tratou ceacutelulas do cacircncer de colon humano HT29 com uma substacircncia
natildeo toacutexica e natildeo absorviacutevel o polietilenoglicol (PEG) Esta substacircncia aumenta a pressatildeo
osmoacutetica de um modo dose dependente e retira a aacutegua do intracelular A aacutegua retirada eacute a aacutegua
do tipo A que eacute a osmoticamente ativa e assim aumenta a concentraccedilatildeo relativa da aacutegua tipo B
normalizadora da funccedilatildeo bioenergeacutetica
Em 3 semanas de tratamento nota-se na cultura o aparecimento de ceacutelulas em franco
estado de diferenciaccedilatildeo Quando submetidas a sub-cultura estas ceacutelulas produzem duas linhagens
diferentes de ceacutelulas uma enterociacutetica e outra secretora de muco ambas de caraacuteter benigno
Silvotti em 1991 mostrou que a hiperosmolalidade diminui a resposta proliferativa de
ceacutelulas transformadas e quase natildeo interfere com as ceacutelulas normais correspondentes
As ceacutelulas transformadas satildeo mais sensiacuteveis ao aumento da osmolalidade e diminuem o
seu iacutendice de proliferaccedilatildeo porque conteacutem maior quantidade de aacutegua osmoticamente ativa do tipo
14
A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
15
1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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O meacutetodo da ressonacircncia nuclear magneacutetica (RNM) permite a medida direta do
tempo de relaxamento do spin-lattice (T1) e do spin-spin (T2) dos proacutetons da moleacutecula de
aacutegua o que torna possiacutevel a caracterizaccedilatildeo de tecidos bioloacutegicos com base nas propriedades
da raacutedio-frequumlecircncia emitida pela aacutegua citoplasmaacutetica
Damadian em 1971 foi o primeiro a descobrir atraveacutes da RNM que o ldquospin-lattice
relaxation timerdquo T1 e T2 dos proacutetons da aacutegua celular estatildeo elevados nos tumores e inferiu
que a mobilidade meacutedia da aacutegua livre citoplasmaacutetica estaacute aumentada nas neoplasias
malignas o que permite distinguir o tecido normal do tecido canceroso Hazlewood em
1972 demonstrou que nos tumores benignos o valor de T1 apresenta valores entre os dois
extremos
Damadian e Goldsmith estudando 119 amostras de tecido mamaacuterio de 112 mulheres
concluiacuteram que a combinaccedilatildeo de T1 e T2 da RNM conseguia distinguir 95 das amostras em
malignas (3137+-0667) ou normais (2002+-0351) com plt001 A doenccedila fibrociacutestica de
mama e a mastopatia fibrosa apresentaram iacutendices de 2263+-0503 e 2151+-0505 ambas
diferentes das amostras malignas (plt001) (Goldsmith e Damadian-1978) A distinccedilatildeo tambeacutem
foi vaacutelida no cacircncer colo-retal e pulmonar (Koutcher e Damadian-1978)
Nos anos seguintes surgiram trabalhos corroborando a pesquisa de Damadian Eram
tumores humanos transplantados em animais que podiam ser distinguidos dos tecidos normais
correspondentes com a teacutecnica da RNM fibrosarcoma linfosarcoma melanoma
rabdomiosarcoma tumor de ceacutelulas redondas e tumor de ceacutelulas fusiformes (Weisman-1971
Hollis-1973)
Em humanos surgiram muitos trabalhos com tumores in vitro indicando que Damadian
estava correto mama (Eggleston-1975 Goldsmith-1978 Medina-1975) pulmatildeo (Eggleston-
1975) tiroacuteide (De Certaines-1982 Shara-1974) e tumores cerebrais (Benoist-1981 Chatel-1986
Parrish-1973)
Frey em 1972 foi o primeiro a mostrar o efeito sistecircmico do cacircncer tecidos normais
distantes do tecido canceroso do rato com tumor tambeacutem apresentavam alteraccedilotildees fiacutesicas da aacutegua
intracelular mostrada pelos valores de T1 mais elevados que o tecido normal correspondente do
camundongo sem tumor Os tecidos estudados foram baccedilo rins e fiacutegado
Floyd em 1974 foi o primeiro a demonstrar o efeito sistecircmico do cacircncer no soro
Verificou aumento de 14 a 19 do T1 no 1ordm dia apoacutes a inoculaccedilatildeo de ceacutelulas vivas do tumor de
Ehrlich e aumento de 16 a 18 durante os 3 a 5 dias apoacutes a inoculaccedilatildeo periacuteodo que se formou o
liacutequido asciacutetico Salientamos que o autor encontrou aumento de 10 do T1 no soro dos animais
injetados com ceacutelulas mortas do tumor de Ehrlich mostrando que o aumento precoce do T1 no
primeiro dia foi motivado por um tipo de reaccedilatildeo geral ao estresse da inoculaccedilatildeo No segundo
pico de T1 entre os 3 a 5 dias entretanto o uacutenico motivo seria devido o efeito sistecircmico do
cacircncer em evoluccedilatildeo
Inch em 1974 foi o primeiro a mostrar que o efeito sistecircmico do cacircncer tambeacutem
ocorria em seres humanos
Beall e Hazlewood em 1977 mostraram que os efeitos sistecircmicos tambeacutem ocorrem nos
tumores benignos Demonstraram que o T1 estava 106 elevado no soro de camundongos
com papiloma ductal benigno em relaccedilatildeo ao soro de camundongos sem tumor Entretanto natildeo
houve alteraccedilatildeo do T1 em outro tipo de tumor benigno a hiperplasia ductal mamaacuteria
Estes estudos mostraram que o desenvolvimento do cacircncer induz perturbaccedilotildees
sistecircmicas agrave distacircncia semelhantes ao que estaacute ocorrendo na ceacutelula neoplaacutesica isto eacute aumento
7
da desorganizaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica com aumento da liberdade de movimento das suas
moleacuteculas
Alguns autores sugeriram que o aumento de T1 observado nos tumores nos orgatildeos
distantes e no soro seriam devidos ao aumento da hidrataccedilatildeo (Hollis-1974 Saryan-1974
Carver-1973) entretanto Hazlewood e Medina em 1974 e outros autores mostraram que
aumentos de T1 e T2 ocorrem independentemente das mudanccedilas da hidrataccedilatildeo celular De
fato o aumento de T1 e T2 estaacute relacionado mais com o tipo de aacutegua aumentada
(desestruturada) do que simplesmente o aumento da hidrataccedilatildeo celular
Beall e Hazlewood em 1976 verificaram em cultura de ceacutelulas de cacircncer mamaacuterio
humano que o aumento de T1 se correlacionava com a divisatildeo celular mitoacutetica e natildeo com a
hidrataccedilatildeo celular Floyd em 1975 mostrou aumento gradativo de T1 no soro e no fiacutegado agrave
medida que aumenta a nodulaccedilatildeo hepaacutetica neoplaacutesica apoacutes a injeccedilatildeo de carcinoacutegeno Fung no
mesmo ano mostrou que no muacutesculo normal predomina a aacutegua organizada e no muacutesculo com
tumor soacutelido a aacutegua desorganizada Inch em 1974 mostrou que o T1 do fiacutegado fetal e do fiacutegado
em franca regeneraccedilatildeo eacute significantemente maior que no fiacutegado controle com ceacutelulas
quiescentes sem proliferaccedilatildeo Hollis em 1972 mostrou que o tumor de Morris de crescimento
raacutepido apresenta maior mobilidade da aacutegua citoplasmaacutetica que o tumor de Morris de crescimento
lento Hazlewood em 1969 mostrou que no muacutesculo em crescimento de ratos receacutem nascidos a
estrutura da aacutegua citoplasmaacutetica estaacute diminuiacuteda em relaccedilatildeo ao muacutesculo jaacute amadurecido
Damadian jaacute havia feito a hipoacutetese que no tecido maligno em proliferaccedilatildeo existe
desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica o que permite a sua maior mobilidade Encontrou profunda
diferenccedila em T1 e T2 quando comparou o fiacutegado normal com o hepatoma de Novikoff No
hepatoma encontrou T1 0826seg e T20118seg e no tecido normal T1 0293seg e T2 0050seg
mostrando a significante desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica na ceacutelula tumoral No sarcoma de
Walker o T1 de 0736seg foi muito diferente do T1 do tecido normal 0293seg mostrando a
profunda diferenccedila entre a aacutegua citoplasmaacutetica tumoral e do tecido normal
Ling e Damadian em 1990 mostram que as alteraccedilotildees de T1 e T2 satildeo devidas agrave baixa
concentraccedilatildeo dos ions paramagneacuteticos manganecircs e ferro no tecido neoplaacutesico Nos tecidos
normais encontraram concentraccedilatildeo de manganecircs 24 vezes maior que nos tecidos neoplaacutesicos e de
ferro 4 vezes maior
Todos estes resultados estatildeo de acordo com Albert Szent-Gyorgyi que em 1957 escreveu
que o tecido canceroso possui menor grau de organizaccedilatildeo e menor quantidade de aacutegua estruturada
que o tecido normal
Em 1996 Wiggins mostrou com metodologia diferente (microscopia atocircmica oscilaccedilatildeo
da resistecircncia eleacutetrica e valores anocircmalos de pH) que o tipo de aacutegua A de alta densidade e
desestruturada predomina nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo e a aacutegua do tipo B de baixa densidade e
estruturada predomina nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico estado quiescente A aacutegua tipo B
presente nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico eacute convertida em aacutegua tipo A quando elas passam a
proliferar A autora mostrou que a mudanccedila de um estado para outro faz parte integral da funccedilatildeo
celular (Wiggins-1996)
Pouliquen em 2001 atraveacutes da Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica 1H com relaxometria
estudou a aacutegua citoplasmaacutetica no linfoma de camundongo provocado por dieta pobre em
fitoquiacutemicos e rica em aacutecidos graxos saturados e carboidratos refinados O autor encontrou a
alteraccedilatildeo que reputamos fundamental na carcinogecircnese a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B estruturada
nos tumores Este disciplinado pesquisador francecircs mostrou tambeacutem que havia diminuiccedilatildeo da
aacutegua estruturada no soro no coraccedilatildeo e principalmente no fiacutegado
8
O estudo aleacutem de revelar a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B no tumor mostrou o caraacuteter
sistecircmico do cacircncer isto eacute o organismo fica doente como um todo ele natildeo tem apenas o tumor
visiacutevel
Hazlewood e Medina em 1972 pesquisando a aacutegua do intracelular com a teacutecnica da
RNM dos proacutetons da aacutegua citoplasmaacutetica da glacircndula mamaacuteria do camundongo conseguiram a
faccedilanha de distinguir o estado preacute neoplaacutesico do estado neoplaacutesico Continuando seus estudos
agora em glacircndula mamaacuteria humana os mesmos autores conseguiram mostrar as diferenccedilas entre
tecido normal doenccedila natildeo neoplaacutesica e doenccedila neoplaacutesica aumento progressivo da aacutegua
desestruturada tipo A em relaccedilatildeo agrave estruturada tipo B (Hazlewood e Medina-1975)
Estes achados corroboram a hipoacutetese de Felippe Jr onde o aumento progressivo da aacutegua
desestruturada provoca em um primeiro estaacutegio a disfunccedilatildeo celular (doenccedila) e no estaacutegio final
com a progressatildeo do aumento da aacutegua A desestruturada surge a proliferaccedilatildeo celular (neoplasia)
que eacute desencadeada pelo grau maacuteximo de alteraccedilatildeo funcional ldquoestado de quase morterdquo (Felippe-
fevereiro-2008)
V- Evidecircncias que no tecido neoplaacutesico encontramos diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos
Na evoluccedilatildeo da espeacutecie humana durante a transiccedilatildeo dos organismos primitivos do meio
aquoso para o terrestre os genes sofreram mutaccedilotildees e paralelamente provocaram a necessaacuteria
diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular com aumento da diferenciaccedilatildeo e ainda deram um grande
passo na Evoluccedilatildeo proporcionando proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo celular sem a qual os
organismos natildeo sobreviveriam em ambiente natildeo aquoso A proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo foi
proporcionada pelo acuacutemulo citoplasmaacutetico de osmolitos orgacircnicos (Ferraris-1999-2001
Dmitrieva-2006)
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo isto eacute observamos
aumento da proliferaccedilatildeo celular com diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo e seguindo este raciociacutenio
podemos inferir que o mecanismo contra a dessecaccedilatildeo celular tambeacutem se inverteu portanto
esperamos encontrar nas ceacutelulas cancerosas a diminuiccedilatildeo dos osmolitos orgacircnicos De fato na
literatura meacutedica de bom niacutevel encontramos vaacuterios trabalhos que mostram que o tecido
neoplaacutesico possui draacutestica diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos em relaccedilatildeo ao tecido
normal correspondente
Passemos para estudos concretos que mostraram a diminuiccedilatildeo de osmolitos
citoplasmaacuteticos nas neoplasias humanas
Tugnoli e Tossi em 2000 examinaram amostras de carcinoma renal provenientes de 10
pacientes ciruacutergicos por meio da 1H MRS (1H Magnetic Resonance Spectroscopy) Estudaram
in-vitro 10 amostras tumorais e 10 amostras de tecido normal ao redor do tumor O MRS nos
informa sobre as substacircncias osmoticamente ativas da ceacutelula renal (osmolitos) que satildeo
consideradas classicamente como marcadores da funccedilatildeo fisioloacutegica renal Os autores
encontraram marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos nas ceacutelulas tumorais e
consideraram este fato como o lacre que atesta a presenccedila de cacircncer
Para Felippe Jr a diminuiccedilatildeo dos osmolitos provoca predomiacutenio da aacutegua tipo A que na
fase inicial provoca alteraccedilatildeo da funccedilatildeo e depois na evoluccedilatildeo com o grande aumento da aacutegua
desestruturada e a mudanccedila para metabolismo anaeroacutebio desencadeia-se o cacircncer
Tugnoli em 2003 estudou a composiccedilatildeo bioquiacutemica do tecido renal normal e neoplaacutesico
por meio da MRS e do HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Foram examinados
treze pacientes com nefrocarcinoma dos quais foram retirados 24 amostras de tecido 13 do
nefrocarcinoma propriamente dito 9 do parecircnquima normal em torno do tumor e 2 do coacutertex e
9
medula renal saudaacuteveis A MRS nos daacute informaccedilatildeo sobre os osmolitos intracelulares e o HPLC
sobre a composiccedilatildeo dos aminoaacutecidos No tecido normal os osmolitos estavam presentes em
quantidade fisioloacutegica enquanto no tecido neoplaacutesico observou-se marcante diminuiccedilatildeo dos
osmolitos
Para Tugnoli a marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos eacute tiacutepica do cacircncer Entretanto cremos
que o cacircncer acontece somente quando a quantidade de osmolitos decresce ateacute o ponto de
desestruturar a aacutegua citoplasmaacutetica no niacutevel maacuteximo de entropia suportado pela ceacutelula Em
outros niacuteveis teremos apenas disfunccedilatildeo celular sem cacircncer
Tugnoli e Righi em 2007 estudaram tecidos renais normais e neoplaacutesicos por meio da
HR-MAS-MRS (High Resolution-Magic Angle Spinning-Magnetic Resonance Spectroscopy) de
cinco pacientes trecircs com carcinoma renal de ceacutelulas claras e dois com carcinoma renal papilar
Todos pacientes foram submetidos agrave nefrectomia radical e os tecidos frescos provenientes do
coacutertex normal medula normal e tumor foram estudados pelo HR-MAS-MRS
No coacutertex e na medula normais encontrou-se a presenccedila de osmolitos atestando a
condiccedilatildeo de tecidos com fisiologia normal No carcinoma de ceacutelulas claras encontrou-se
marcante diminuiccedilatildeo ou mesmo o desaparecimento dos osmolitos No carcinoma papilar
encontrou-se grande quantidade de taurina
Este trabalho mostra que nas ceacutelulas normais os osmolitos estatildeo presentes e portanto
tambeacutem esta presente a aacutegua tipo B estruturada a qual manteacutem a funccedilatildeo normal das ceacutelulas
No carcinoma renal de ceacutelulas claras ocorre diminuiccedilatildeo dos osmolitos e portanto aumento
da aacutegua desestruturada do tipo A No carcinoma papilar encontrou-se aumento do aminoaacutecido
taurina que alguns pesquisadores acreditam ser um desestruturador da aacutegua intracelular isto eacute ele
aumenta a quantidade de aacutegua tipo A no citoplasma
Desta forma mostramos evidencias concretas que realmente encontramos diminuiccedilatildeo dos
osmolitos no tecido neoplaacutesico
VI- A ativaccedilatildeo de fatores e vias de sinalizaccedilatildeo celular aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo e a
alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica satildeo secundaacuterios ao ldquoestresse de quase morterdquo
Nos uacuteltimos 40 anos com o advento da biologia molecular foram descobertos centenas de
fatores (NF-kappaB NFATs VEGF EGF PDGF etc) que satildeo ativados por uma gama enorme
de vias de sinalizaccedilatildeo (STAT3 SAPMAPK JNKMAPK ERKMAPK p38MAPK) ao lado
do aumento da expressatildeo de inuacutemeros ldquooncogenesrdquo (c-fos c-jun c-myc etc) Todos esses
eventos cursam em paralelo com o aumento da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da apoptose a
geraccedilatildeo de neo vasos e a diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo o que levou a maioria dos pesquisadores a
estudaacute-los com afinco na busca de inibidores que fossem eficazes no tratamento do cacircncer
Entretanto todos estes fatores satildeo secundaacuterios satildeo efeitos resultantes dos fortes
mecanismos de sobrevivecircncia celular desencadeados pelo ldquoestado de quase morterdquo e fazem parte
da fase final do processo carcinogecircnico que eacute a proliferaccedilatildeo celular
Os mecanismos principais que permitiram a sobrevivecircncia do Homem no planeta foram
justamente a capacidade de regeneraccedilatildeo e cicatrizaccedilatildeo das lesotildees feridas e traumatismos ao lado
das infecccedilotildees e estes mecanismos estatildeo na intimidade dos genes tanto das ceacutelulas normais como
das ceacutelulas ldquomalignasrdquo as quais satildeo carne da nossa proacutepria carne
De fato haacute muito tempo Dvorak sugeriu que a cicatrizaccedilatildeo e o estroma tumoral
compartilhavam das mesmas propriedades incluindo a hiperpermeabilidade vascular o
extravasamento de fibrinogecircnio a coagulaccedilatildeo extravascular e a presenccedila de proteoglicans como
o sulfato de condroitina Tanto nas feridas como no estroma tumoral o fibrinogecircnio estaacute presente
10
e se transforma em fibrina que eacute transformada depois em um estroma colagenoso (Brown-
Dvorak-1988 e Yeo-Dvorak-1999)
Finalmente Dauer em 2005 mostrou que tanto a regeneraccedilatildeo das feridas como os
cacircnceres satildeo caracterizados por proliferaccedilatildeo celular remodelamento da matrix extracelular
invasatildeo e migraccedilatildeo celular e a formaccedilatildeo de novos vasos e que tanto a regeneraccedilatildeo tissular como
o cacircncer utilizam mecanismos comuns de sinalizaccedilatildeo entre eles o STAT 3 o NF-kappa-B o
SAPMAPK etc (Dauer-2005)
Todos esses fatores tecircm sido utilizados pelas ceacutelulas normais desde os primoacuterdios de
nossa existecircncia 38 bilhotildees de anos quando ainda eacuteramos apenas a ceacutelula primordial Foram
estes fatores que nos permitiram sobreviver aos extremos de temperatura agrave escassez de
alimentos ao ar rarefeito (hipoxia acidose) aos traumatismos agraves feridas agraves fraturas e agraves
infecccedilotildees (Felippe- fevereiro de 2004)
As agressotildees com lesotildees graves ou perigo de ldquoquase morte celularrdquo ativam fatores e vias
de sinalizaccedilatildeo que protegem as ceacutelulas permitindo que sobrevivam aos insultos e agraves lesotildees Desta
forma nas neoplasias todos eles satildeo elementos tardios e secundaacuterios do processo e pertencem agrave
ponta direita da carcinogecircnese As ceacutelulas doentes e que chamamos de malignas estatildeo lutando
desesperadamente para sobreviver e elas sabem muito bem colocar em accedilatildeo todas as artimanhas
de sobrevivecircncia (Felippe- maio de 2003 maio de 2005 outubro de 2007)
Tambeacutem eacute secundaacuteria a alcalinizaccedilatildeo do citoplasma que proporciona o pH adequado agrave
proliferaccedilatildeo celular
De fato o iniacutecio da proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica geralmente eacute precedido pela
alcalinizaccedilatildeo do citoplasma usualmente desencadeada pela estimulaccedilatildeo dos canais de Na+H+ -
bomba NHE1 (Tannock-1989) e pela ativaccedilatildeo das anidrases carbocircnicas IX e XII (Ivanov-2001
Zavadova-2005)
A maioria das ceacutelulas neoplaacutesicas funciona com a energia proveniente da glicoacutelise
anaeroacutebia que gera grandes quantidades de aacutecido laacutetico e acidifica o meio intracelular O meio
aacutecido inibe as enzimas da glicoacutelise motor da mitose e assim como mecanismo de sobrevivecircncia
as ceacutelulas malignas aumentam a expressatildeo de elementos que facilitam o fluxo de proacutetons H+
para fora das ceacutelulas
Um destes elementos eacute a bomba Na+ H+ (NHE1) e deste modo ocorre aumento da
expressatildeo desta bomba extrusora de proacutetons na membrana das ceacutelulas malignas (Barriere-2001)
Outro elemento satildeo as anidrases carbocircnicas IX e XII de ocorrecircncia natural nas ceacutelulas
normais altamente especializadas e que sofrem aumento significativo da expressatildeo nas ceacutelulas
neoplaacutesicas Foi o que Ivanov observou em 87 linhagens de ceacutelulas cancerosas e em 18 tumores
soacutelidos onde as anidrases carbocircnicas IX e XII estavam presentes de moderada a alta quantidade
(Ivanov-2001) Para Zavadova a expressatildeo da anidrase carbocircnica IX se restringe agrave mucosa do
trato alimentar poreacutem ela estaacute presente na maioria dos cacircnceres humanos tecidos que
normalmente natildeo estaacute presente (Zavadova-2005)
No final teremos alcalinizaccedilatildeo do meio intracelular e acidificaccedilatildeo do meio intersticial que
banha as ceacutelulas neoplaacutesicas Medidas diretas mostram que o pH extracelular dos tumores eacute
cerca de 05 unidade de pH inferior ao correspondente tecido natildeo neoplaacutesico isto corresponde ao
aumento de 50 nanomoles de H3O+ no interstiacutecio (Yamagata-1996)
Junto com o aumento da expressatildeo da bomba NHE1 acontece outro mecanismo de
sobrevivecircncia celular aumento da atividade da Akt proteiacutena que protege a ceacutelula da apoptose
(Wu-2004) O aumento da atividade da Akt bloqueia a citotoxicidade do TRAIL (Tumor necrosis
factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) e aumenta a atividade do NF-kappaB fator nuclear
primordial na sobrevivecircncia das ceacutelulas neoplaacutesicas (Ozes-1999 Chen-2001 Thakkar-2001)
11
Por outro lado a hipoosmolalidade intersticial estabiliza o STAT 3 em ceacutelulas H4IIE do
hepatoma de rato e facilita a proliferaccedilatildeo mitoacutetica (Lornejad-Schafer-2005) Em ceacutelulas do
hepatoma humano HepG2 colocadas em meio hipoosmolar (160 mOsml) ocorre aumento da
proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica devido ao aumento da ativaccedilatildeo da proteiacutena kinase B via AP-1
(Activator Protein-1) (Kim-2001) Nas ceacutelulas do hepatoma de rato H4IIE a hipoosmolalidade
induz aumento sustentado da atividade do NF-kappaB (Michalke- 2000)
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
Uma das caracteriacutesticas das ceacutelulas cancerosas eacute o seu conteuacutedo de aacutegua semelhante ao
do tecido embrionaacuterio da mesma origem isto eacute elevado De fato as ceacutelulas cancerosas
apresentam consistentemente um conteuacutedo de aacutegua maior que as ceacutelulas normais da mesma
origem (Winzler-1959) e como vimos do tipo desestruturado
Olmstead em 1966 coletou na literatura vaacuterios trabalhos nos quais o aumento do conteuacutedo
de aacutegua dentro da ceacutelula se correlacionava com a carcinogecircnese Entretanto o autor natildeo
especificou o tipo de aacutegua que pelos estudos acima supomos ser a tipo A desestruturada
VIIb- Aumento do volume celular
Na nossa hipoacutetese a diminuiccedilatildeo dos osmolitos intracelulares promove aumento da aacutegua
tipo A A aacutegua tipo A eacute osmoticamente ativa e fluida e provoca aumento do volume celular
porque o mesmo nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua A desestruturada com moleacuteculas livres isto eacute
com pontes de hidrogecircnio escassas ou ausentes ocupam maior volume que a aacutegua B estruturada
que eacute osmoticamente inativa e viscosa porque apresenta pontes de hidrogecircnio fortes que manteacutem
coesas as moleacuteculas de aacutegua das quais a maior parte esta na intimidade das macromoleacuteculas
proteiacutenas e enzimas e natildeo livres no citoplasma Acrescenta-se que alteraccedilotildees da conformaccedilatildeo das
proteiacutenas citoplasmaacuteticas devido agraves pontes de hidrogecircnio mais fracas promovem o influxo de
aacutegua para dentro das ceacutelulas (Cameron-2005)
De fato estudos morfomeacutetricos diretos com anaacutelise computadorizada quantitativa da
imagem histoloacutegica mostraram que no iniacutecio da proliferaccedilatildeo mitoacutetica as dimensotildees da ceacutelula
aumentam A medida direta do aumento volumeacutetrico da ceacutelula neoplaacutesica foi constatada no
epiteacutelio oral de lesotildees de alto risco de transformaccedilatildeo maligna (Shabana-1987) e no cacircncer da
mucosa nasal induzido pelo niacutequel (Boysen-1980)
Nos fibroblastos normais o aumento do volume celular corre paralelo com a transiccedilatildeo da
fase G1 inicial para fase S proliferativa do ciclo celular (Perdergrass-1991)
A hipoosmolalidade intersticial eacute fator bem conhecido de aumento da hidrataccedilatildeo e do
volume celular
VIII- Vida-Ordem-Informaccedilatildeo-Entropia
O grande cientista Ilya Prigogine precircmio Nobel de Fiacutesica demonstrou que um sistema
em estado de desordem (entropia) pode passar para um estado de ordem (entalpia) se ele for
submetido a um fluxo consideraacutevel de energia
Enunciou o seu conceito da seguinte forma Um sistema aberto quando sujeito a um
grande fluxo de energia aumenta o seu grau de ordem-informaccedilatildeordquo Sistema aberto eacute aquele
onde entra e sai energia e mateacuteria ceacutelula (Sodi-Pallares-1998-2000 Felippe-maio de 2008)
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A vida necessita de fluxo de ordem e de fluxo de energia com a geraccedilatildeo do inevitaacutevel
desperdiacutecio Para manter a vida eacute preciso um sistema eficiente que do exterior adicione energia e
ordem e que do interior retire os desperdiacutecios
Nestas condiccedilotildees doenccedila eacute igual agrave desordem (entropia) e cura eacute a restauraccedilatildeo da ordem
Aumentamos o fluxo de ordem na ceacutelula via alimentos antigos no Planeta e crus e o fluxo de
energia via fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial com grande produccedilatildeo de ATP
A energia utilizada em todas as ceacutelulas e que manteacutem as funccedilotildees do organismo eacute a
energia livre de Gibbs (ATP) e sem ela natildeo haveria vida animal ou vegetal (O conceito de
energia livre eacute um pouco mais complexo do exposto)
Todos os fatores que diminuem a produccedilatildeo de ATP aumentam a entropia e diminuem o
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula DOENCcedilA
Todos os fatores que aumentam a produccedilatildeo de ATP diminuem a entropia e aumentam o
grau de ordem-informaccedilatildeo da ceacutelula SAUacuteDE
A vida eacute uma eterna luta para manter a ordem e a energia Energia sem ordem e ordem
sem energia satildeo incompatiacuteveis com a vida
IX- O estado de ldquoquase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo oxidativa
mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
Durante a evoluccedilatildeo as ceacutelulas primitivas passaram do estado ldquoAlfardquo de baixa produccedilatildeo de
energia e alta saturaccedilatildeo eletrocircnica para o estado ldquoBetardquo de alta produccedilatildeo de energia e alta
insaturaccedilatildeo eletrocircnica apoacutes serem infectadas por bacteacuteria aeroacutebia
As ceacutelulas normais encontram-se no estado ldquoBetardquo o mais recente da evoluccedilatildeo luz -
metabolismo aeroacutebio onde predomina a insaturaccedilatildeo eletrocircnica a oxidaccedilatildeo e a fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a diferenciaccedilatildeo celular O
motor destas ceacutelulas eacute a fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial o combustiacutevel satildeo os aacutetomos de
HIDROEcircNIO e o aceptor final que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o OXIGEcircNIO
As ceacutelulas cancerosas encontram-se no estado ldquoAlfardquo o mais arcaico da evoluccedilatildeo
escuridatildeo - metabolismo anaeroacutebio onde predomina a saturaccedilatildeo eletrocircnica o estado redutor e o
metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a
proliferaccedilatildeo celular O motor destas ceacutelulas eacute o ciclo de Embeden-Meyerhof citoplasmaacutetico o
combustiacutevel satildeo os aacutetomos de HIDROGEcircNIO e o aceptor que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o
GS-SG que se transforma em GSH ndash principal redutor citoplasmaacutetico
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo e as ceacutelulas passam do
estado normal ldquoBetardquo para o estado doente ldquoAlfardquo fenoacutetipo de Warburg Para Szent-Gyorgyi agrave
ameaccedila de morte ou severa lesatildeo a ceacutelula descarta o estado ldquoBetardquo descarta o pesado mecanismo
oxidativo mitocondrial e passa para o mais simples estado ldquoAlfardquo metabolismo anaeroacutebio-
redutor - proliferativo Descarta o novo (diferenciaccedilatildeo) e fica com o antigo (proliferaccedilatildeo)
Lembrar que os ATPs gerados no ciclo glicoliacutetico de Embden-Meyerhof suprem o nuacutecleo
e os ATPs gerados pela fosforilaccedilatildeo oxidativa natildeo suprem o nuacutecleo Sem energia proveniente da
glicoacutelise anaeroacutebia os cromossomos satildeo imoacuteveis natildeo se duplicam (Gajewski-2003)
Um grande estudioso francecircs do metabolismo tumoral afirma que o conjunto de ceacutelulas
cancerosas de determinado siacutetio apresenta grande variedade de estados de diferenciaccedilatildeo indo de
ceacutelulas altamente diferenciadas perto da ceacutelula da mesma origem com fosforilaccedilatildeo oxidativa
quase normal glicoacutelise anaeroacutebia quase normal e baixa velocidade de crescimento ateacute ceacutelulas
altamente indiferenciadas com miacutenima fosforilaccedilatildeo oxidativa alta glicoacutelise anaeroacutebia e alta
velocidade de crescimento (Baggetto ndash 1992) fatos que corroboram a nossa hipoacutetese De fato as
13
ceacutelulas normais em sofrimento persistente passam por vaacuterias fases ateacute atingirem o ponto de
quase morte e proliferaccedilatildeo
A radioterapia e a quimioterapia satildeo eficazes somente nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo etapa final da carcinogecircnese Quando elas acabam de exterminar uma determinada quantidade de ceacutelulas em proliferaccedilatildeo chegam mais ceacutelulas que estavam na fila do processo Daiacute a baixa eficaacutecia da quimioterapia citotoacutexica ndash 21 nos 20 tumores soacutelidos mais frequentes dos adultos (Morgan G 2004)
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
desestruturada tipo A
A hiperosmolalidade intersticial ativa o fator de transcriccedilatildeo TonEBPOREBP (Tonicity-
Responsive EnhancerOsmotic Response Element Binding Protein) o qual aumenta a expressatildeo
de genes envolvidos no acuacutemulo de osmolitos orgacircnicos osmoprotetores (Burg- 1995-2007
Zhou-2006) A hiperosmolalidade do meio provoca o aumento dos osmolitos citoplasmaacuteticos
como mecanismo de defesa para evitar a dessecaccedilatildeo desidrataccedilatildeo da ceacutelula Este eacute um dos
mecanismos mais antigos que permitiram a passagem da vida do meio aquoso para o meio
terrestre Somente os organismos primitivos que conseguiram evitar a dessecaccedilatildeo conseguiram
viver fora da aacutegua
Foi a capacidade de manter os osmolitos citoplasmaacuteticos em certa quantidade ideal que
permitiu a passagem da vida do meio aquoso para o terrestre o que se constitui em um dos
mecanismos mais importantes que manteacutem a vida da ceacutelula Podemos consideraacute-lo como o
ldquotendatildeo de Aquilesrdquo de sobrevivecircncia de qualquer tipo de ceacutelula
A estrateacutegia de diminuir a quantidade de aacutegua desestruturada tipo A e aumentar a aacutegua
estruturada tipo B das ceacutelulas neoplaacutesicas interferindo nos osmolitos atinge o alvo atinge o
ponto fundamental e inicial do processo carcinogecircnico e inibe a proliferaccedilatildeo celular promove a
apoptose diminui a formaccedilatildeo de novos vasos e aumenta a diferenciaccedilatildeo celular Esta estrateacutegia
atinge a fase inicial do processo de sofrimento persistente atinge a ponta esquerda do processo
carcinogecircnico
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Laboisse em 1988 tratou ceacutelulas do cacircncer de colon humano HT29 com uma substacircncia
natildeo toacutexica e natildeo absorviacutevel o polietilenoglicol (PEG) Esta substacircncia aumenta a pressatildeo
osmoacutetica de um modo dose dependente e retira a aacutegua do intracelular A aacutegua retirada eacute a aacutegua
do tipo A que eacute a osmoticamente ativa e assim aumenta a concentraccedilatildeo relativa da aacutegua tipo B
normalizadora da funccedilatildeo bioenergeacutetica
Em 3 semanas de tratamento nota-se na cultura o aparecimento de ceacutelulas em franco
estado de diferenciaccedilatildeo Quando submetidas a sub-cultura estas ceacutelulas produzem duas linhagens
diferentes de ceacutelulas uma enterociacutetica e outra secretora de muco ambas de caraacuteter benigno
Silvotti em 1991 mostrou que a hiperosmolalidade diminui a resposta proliferativa de
ceacutelulas transformadas e quase natildeo interfere com as ceacutelulas normais correspondentes
As ceacutelulas transformadas satildeo mais sensiacuteveis ao aumento da osmolalidade e diminuem o
seu iacutendice de proliferaccedilatildeo porque conteacutem maior quantidade de aacutegua osmoticamente ativa do tipo
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A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
15
1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
Referecircncias Bibliograacuteficas
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New York and London ndash 1972
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moleacuteculas
Alguns autores sugeriram que o aumento de T1 observado nos tumores nos orgatildeos
distantes e no soro seriam devidos ao aumento da hidrataccedilatildeo (Hollis-1974 Saryan-1974
Carver-1973) entretanto Hazlewood e Medina em 1974 e outros autores mostraram que
aumentos de T1 e T2 ocorrem independentemente das mudanccedilas da hidrataccedilatildeo celular De
fato o aumento de T1 e T2 estaacute relacionado mais com o tipo de aacutegua aumentada
(desestruturada) do que simplesmente o aumento da hidrataccedilatildeo celular
Beall e Hazlewood em 1976 verificaram em cultura de ceacutelulas de cacircncer mamaacuterio
humano que o aumento de T1 se correlacionava com a divisatildeo celular mitoacutetica e natildeo com a
hidrataccedilatildeo celular Floyd em 1975 mostrou aumento gradativo de T1 no soro e no fiacutegado agrave
medida que aumenta a nodulaccedilatildeo hepaacutetica neoplaacutesica apoacutes a injeccedilatildeo de carcinoacutegeno Fung no
mesmo ano mostrou que no muacutesculo normal predomina a aacutegua organizada e no muacutesculo com
tumor soacutelido a aacutegua desorganizada Inch em 1974 mostrou que o T1 do fiacutegado fetal e do fiacutegado
em franca regeneraccedilatildeo eacute significantemente maior que no fiacutegado controle com ceacutelulas
quiescentes sem proliferaccedilatildeo Hollis em 1972 mostrou que o tumor de Morris de crescimento
raacutepido apresenta maior mobilidade da aacutegua citoplasmaacutetica que o tumor de Morris de crescimento
lento Hazlewood em 1969 mostrou que no muacutesculo em crescimento de ratos receacutem nascidos a
estrutura da aacutegua citoplasmaacutetica estaacute diminuiacuteda em relaccedilatildeo ao muacutesculo jaacute amadurecido
Damadian jaacute havia feito a hipoacutetese que no tecido maligno em proliferaccedilatildeo existe
desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica o que permite a sua maior mobilidade Encontrou profunda
diferenccedila em T1 e T2 quando comparou o fiacutegado normal com o hepatoma de Novikoff No
hepatoma encontrou T1 0826seg e T20118seg e no tecido normal T1 0293seg e T2 0050seg
mostrando a significante desestruturaccedilatildeo da aacutegua citoplasmaacutetica na ceacutelula tumoral No sarcoma de
Walker o T1 de 0736seg foi muito diferente do T1 do tecido normal 0293seg mostrando a
profunda diferenccedila entre a aacutegua citoplasmaacutetica tumoral e do tecido normal
Ling e Damadian em 1990 mostram que as alteraccedilotildees de T1 e T2 satildeo devidas agrave baixa
concentraccedilatildeo dos ions paramagneacuteticos manganecircs e ferro no tecido neoplaacutesico Nos tecidos
normais encontraram concentraccedilatildeo de manganecircs 24 vezes maior que nos tecidos neoplaacutesicos e de
ferro 4 vezes maior
Todos estes resultados estatildeo de acordo com Albert Szent-Gyorgyi que em 1957 escreveu
que o tecido canceroso possui menor grau de organizaccedilatildeo e menor quantidade de aacutegua estruturada
que o tecido normal
Em 1996 Wiggins mostrou com metodologia diferente (microscopia atocircmica oscilaccedilatildeo
da resistecircncia eleacutetrica e valores anocircmalos de pH) que o tipo de aacutegua A de alta densidade e
desestruturada predomina nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo e a aacutegua do tipo B de baixa densidade e
estruturada predomina nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico estado quiescente A aacutegua tipo B
presente nas ceacutelulas em repouso mitoacutetico eacute convertida em aacutegua tipo A quando elas passam a
proliferar A autora mostrou que a mudanccedila de um estado para outro faz parte integral da funccedilatildeo
celular (Wiggins-1996)
Pouliquen em 2001 atraveacutes da Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica 1H com relaxometria
estudou a aacutegua citoplasmaacutetica no linfoma de camundongo provocado por dieta pobre em
fitoquiacutemicos e rica em aacutecidos graxos saturados e carboidratos refinados O autor encontrou a
alteraccedilatildeo que reputamos fundamental na carcinogecircnese a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B estruturada
nos tumores Este disciplinado pesquisador francecircs mostrou tambeacutem que havia diminuiccedilatildeo da
aacutegua estruturada no soro no coraccedilatildeo e principalmente no fiacutegado
8
O estudo aleacutem de revelar a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B no tumor mostrou o caraacuteter
sistecircmico do cacircncer isto eacute o organismo fica doente como um todo ele natildeo tem apenas o tumor
visiacutevel
Hazlewood e Medina em 1972 pesquisando a aacutegua do intracelular com a teacutecnica da
RNM dos proacutetons da aacutegua citoplasmaacutetica da glacircndula mamaacuteria do camundongo conseguiram a
faccedilanha de distinguir o estado preacute neoplaacutesico do estado neoplaacutesico Continuando seus estudos
agora em glacircndula mamaacuteria humana os mesmos autores conseguiram mostrar as diferenccedilas entre
tecido normal doenccedila natildeo neoplaacutesica e doenccedila neoplaacutesica aumento progressivo da aacutegua
desestruturada tipo A em relaccedilatildeo agrave estruturada tipo B (Hazlewood e Medina-1975)
Estes achados corroboram a hipoacutetese de Felippe Jr onde o aumento progressivo da aacutegua
desestruturada provoca em um primeiro estaacutegio a disfunccedilatildeo celular (doenccedila) e no estaacutegio final
com a progressatildeo do aumento da aacutegua A desestruturada surge a proliferaccedilatildeo celular (neoplasia)
que eacute desencadeada pelo grau maacuteximo de alteraccedilatildeo funcional ldquoestado de quase morterdquo (Felippe-
fevereiro-2008)
V- Evidecircncias que no tecido neoplaacutesico encontramos diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos
Na evoluccedilatildeo da espeacutecie humana durante a transiccedilatildeo dos organismos primitivos do meio
aquoso para o terrestre os genes sofreram mutaccedilotildees e paralelamente provocaram a necessaacuteria
diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular com aumento da diferenciaccedilatildeo e ainda deram um grande
passo na Evoluccedilatildeo proporcionando proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo celular sem a qual os
organismos natildeo sobreviveriam em ambiente natildeo aquoso A proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo foi
proporcionada pelo acuacutemulo citoplasmaacutetico de osmolitos orgacircnicos (Ferraris-1999-2001
Dmitrieva-2006)
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo isto eacute observamos
aumento da proliferaccedilatildeo celular com diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo e seguindo este raciociacutenio
podemos inferir que o mecanismo contra a dessecaccedilatildeo celular tambeacutem se inverteu portanto
esperamos encontrar nas ceacutelulas cancerosas a diminuiccedilatildeo dos osmolitos orgacircnicos De fato na
literatura meacutedica de bom niacutevel encontramos vaacuterios trabalhos que mostram que o tecido
neoplaacutesico possui draacutestica diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos em relaccedilatildeo ao tecido
normal correspondente
Passemos para estudos concretos que mostraram a diminuiccedilatildeo de osmolitos
citoplasmaacuteticos nas neoplasias humanas
Tugnoli e Tossi em 2000 examinaram amostras de carcinoma renal provenientes de 10
pacientes ciruacutergicos por meio da 1H MRS (1H Magnetic Resonance Spectroscopy) Estudaram
in-vitro 10 amostras tumorais e 10 amostras de tecido normal ao redor do tumor O MRS nos
informa sobre as substacircncias osmoticamente ativas da ceacutelula renal (osmolitos) que satildeo
consideradas classicamente como marcadores da funccedilatildeo fisioloacutegica renal Os autores
encontraram marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos nas ceacutelulas tumorais e
consideraram este fato como o lacre que atesta a presenccedila de cacircncer
Para Felippe Jr a diminuiccedilatildeo dos osmolitos provoca predomiacutenio da aacutegua tipo A que na
fase inicial provoca alteraccedilatildeo da funccedilatildeo e depois na evoluccedilatildeo com o grande aumento da aacutegua
desestruturada e a mudanccedila para metabolismo anaeroacutebio desencadeia-se o cacircncer
Tugnoli em 2003 estudou a composiccedilatildeo bioquiacutemica do tecido renal normal e neoplaacutesico
por meio da MRS e do HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Foram examinados
treze pacientes com nefrocarcinoma dos quais foram retirados 24 amostras de tecido 13 do
nefrocarcinoma propriamente dito 9 do parecircnquima normal em torno do tumor e 2 do coacutertex e
9
medula renal saudaacuteveis A MRS nos daacute informaccedilatildeo sobre os osmolitos intracelulares e o HPLC
sobre a composiccedilatildeo dos aminoaacutecidos No tecido normal os osmolitos estavam presentes em
quantidade fisioloacutegica enquanto no tecido neoplaacutesico observou-se marcante diminuiccedilatildeo dos
osmolitos
Para Tugnoli a marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos eacute tiacutepica do cacircncer Entretanto cremos
que o cacircncer acontece somente quando a quantidade de osmolitos decresce ateacute o ponto de
desestruturar a aacutegua citoplasmaacutetica no niacutevel maacuteximo de entropia suportado pela ceacutelula Em
outros niacuteveis teremos apenas disfunccedilatildeo celular sem cacircncer
Tugnoli e Righi em 2007 estudaram tecidos renais normais e neoplaacutesicos por meio da
HR-MAS-MRS (High Resolution-Magic Angle Spinning-Magnetic Resonance Spectroscopy) de
cinco pacientes trecircs com carcinoma renal de ceacutelulas claras e dois com carcinoma renal papilar
Todos pacientes foram submetidos agrave nefrectomia radical e os tecidos frescos provenientes do
coacutertex normal medula normal e tumor foram estudados pelo HR-MAS-MRS
No coacutertex e na medula normais encontrou-se a presenccedila de osmolitos atestando a
condiccedilatildeo de tecidos com fisiologia normal No carcinoma de ceacutelulas claras encontrou-se
marcante diminuiccedilatildeo ou mesmo o desaparecimento dos osmolitos No carcinoma papilar
encontrou-se grande quantidade de taurina
Este trabalho mostra que nas ceacutelulas normais os osmolitos estatildeo presentes e portanto
tambeacutem esta presente a aacutegua tipo B estruturada a qual manteacutem a funccedilatildeo normal das ceacutelulas
No carcinoma renal de ceacutelulas claras ocorre diminuiccedilatildeo dos osmolitos e portanto aumento
da aacutegua desestruturada do tipo A No carcinoma papilar encontrou-se aumento do aminoaacutecido
taurina que alguns pesquisadores acreditam ser um desestruturador da aacutegua intracelular isto eacute ele
aumenta a quantidade de aacutegua tipo A no citoplasma
Desta forma mostramos evidencias concretas que realmente encontramos diminuiccedilatildeo dos
osmolitos no tecido neoplaacutesico
VI- A ativaccedilatildeo de fatores e vias de sinalizaccedilatildeo celular aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo e a
alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica satildeo secundaacuterios ao ldquoestresse de quase morterdquo
Nos uacuteltimos 40 anos com o advento da biologia molecular foram descobertos centenas de
fatores (NF-kappaB NFATs VEGF EGF PDGF etc) que satildeo ativados por uma gama enorme
de vias de sinalizaccedilatildeo (STAT3 SAPMAPK JNKMAPK ERKMAPK p38MAPK) ao lado
do aumento da expressatildeo de inuacutemeros ldquooncogenesrdquo (c-fos c-jun c-myc etc) Todos esses
eventos cursam em paralelo com o aumento da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da apoptose a
geraccedilatildeo de neo vasos e a diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo o que levou a maioria dos pesquisadores a
estudaacute-los com afinco na busca de inibidores que fossem eficazes no tratamento do cacircncer
Entretanto todos estes fatores satildeo secundaacuterios satildeo efeitos resultantes dos fortes
mecanismos de sobrevivecircncia celular desencadeados pelo ldquoestado de quase morterdquo e fazem parte
da fase final do processo carcinogecircnico que eacute a proliferaccedilatildeo celular
Os mecanismos principais que permitiram a sobrevivecircncia do Homem no planeta foram
justamente a capacidade de regeneraccedilatildeo e cicatrizaccedilatildeo das lesotildees feridas e traumatismos ao lado
das infecccedilotildees e estes mecanismos estatildeo na intimidade dos genes tanto das ceacutelulas normais como
das ceacutelulas ldquomalignasrdquo as quais satildeo carne da nossa proacutepria carne
De fato haacute muito tempo Dvorak sugeriu que a cicatrizaccedilatildeo e o estroma tumoral
compartilhavam das mesmas propriedades incluindo a hiperpermeabilidade vascular o
extravasamento de fibrinogecircnio a coagulaccedilatildeo extravascular e a presenccedila de proteoglicans como
o sulfato de condroitina Tanto nas feridas como no estroma tumoral o fibrinogecircnio estaacute presente
10
e se transforma em fibrina que eacute transformada depois em um estroma colagenoso (Brown-
Dvorak-1988 e Yeo-Dvorak-1999)
Finalmente Dauer em 2005 mostrou que tanto a regeneraccedilatildeo das feridas como os
cacircnceres satildeo caracterizados por proliferaccedilatildeo celular remodelamento da matrix extracelular
invasatildeo e migraccedilatildeo celular e a formaccedilatildeo de novos vasos e que tanto a regeneraccedilatildeo tissular como
o cacircncer utilizam mecanismos comuns de sinalizaccedilatildeo entre eles o STAT 3 o NF-kappa-B o
SAPMAPK etc (Dauer-2005)
Todos esses fatores tecircm sido utilizados pelas ceacutelulas normais desde os primoacuterdios de
nossa existecircncia 38 bilhotildees de anos quando ainda eacuteramos apenas a ceacutelula primordial Foram
estes fatores que nos permitiram sobreviver aos extremos de temperatura agrave escassez de
alimentos ao ar rarefeito (hipoxia acidose) aos traumatismos agraves feridas agraves fraturas e agraves
infecccedilotildees (Felippe- fevereiro de 2004)
As agressotildees com lesotildees graves ou perigo de ldquoquase morte celularrdquo ativam fatores e vias
de sinalizaccedilatildeo que protegem as ceacutelulas permitindo que sobrevivam aos insultos e agraves lesotildees Desta
forma nas neoplasias todos eles satildeo elementos tardios e secundaacuterios do processo e pertencem agrave
ponta direita da carcinogecircnese As ceacutelulas doentes e que chamamos de malignas estatildeo lutando
desesperadamente para sobreviver e elas sabem muito bem colocar em accedilatildeo todas as artimanhas
de sobrevivecircncia (Felippe- maio de 2003 maio de 2005 outubro de 2007)
Tambeacutem eacute secundaacuteria a alcalinizaccedilatildeo do citoplasma que proporciona o pH adequado agrave
proliferaccedilatildeo celular
De fato o iniacutecio da proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica geralmente eacute precedido pela
alcalinizaccedilatildeo do citoplasma usualmente desencadeada pela estimulaccedilatildeo dos canais de Na+H+ -
bomba NHE1 (Tannock-1989) e pela ativaccedilatildeo das anidrases carbocircnicas IX e XII (Ivanov-2001
Zavadova-2005)
A maioria das ceacutelulas neoplaacutesicas funciona com a energia proveniente da glicoacutelise
anaeroacutebia que gera grandes quantidades de aacutecido laacutetico e acidifica o meio intracelular O meio
aacutecido inibe as enzimas da glicoacutelise motor da mitose e assim como mecanismo de sobrevivecircncia
as ceacutelulas malignas aumentam a expressatildeo de elementos que facilitam o fluxo de proacutetons H+
para fora das ceacutelulas
Um destes elementos eacute a bomba Na+ H+ (NHE1) e deste modo ocorre aumento da
expressatildeo desta bomba extrusora de proacutetons na membrana das ceacutelulas malignas (Barriere-2001)
Outro elemento satildeo as anidrases carbocircnicas IX e XII de ocorrecircncia natural nas ceacutelulas
normais altamente especializadas e que sofrem aumento significativo da expressatildeo nas ceacutelulas
neoplaacutesicas Foi o que Ivanov observou em 87 linhagens de ceacutelulas cancerosas e em 18 tumores
soacutelidos onde as anidrases carbocircnicas IX e XII estavam presentes de moderada a alta quantidade
(Ivanov-2001) Para Zavadova a expressatildeo da anidrase carbocircnica IX se restringe agrave mucosa do
trato alimentar poreacutem ela estaacute presente na maioria dos cacircnceres humanos tecidos que
normalmente natildeo estaacute presente (Zavadova-2005)
No final teremos alcalinizaccedilatildeo do meio intracelular e acidificaccedilatildeo do meio intersticial que
banha as ceacutelulas neoplaacutesicas Medidas diretas mostram que o pH extracelular dos tumores eacute
cerca de 05 unidade de pH inferior ao correspondente tecido natildeo neoplaacutesico isto corresponde ao
aumento de 50 nanomoles de H3O+ no interstiacutecio (Yamagata-1996)
Junto com o aumento da expressatildeo da bomba NHE1 acontece outro mecanismo de
sobrevivecircncia celular aumento da atividade da Akt proteiacutena que protege a ceacutelula da apoptose
(Wu-2004) O aumento da atividade da Akt bloqueia a citotoxicidade do TRAIL (Tumor necrosis
factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) e aumenta a atividade do NF-kappaB fator nuclear
primordial na sobrevivecircncia das ceacutelulas neoplaacutesicas (Ozes-1999 Chen-2001 Thakkar-2001)
11
Por outro lado a hipoosmolalidade intersticial estabiliza o STAT 3 em ceacutelulas H4IIE do
hepatoma de rato e facilita a proliferaccedilatildeo mitoacutetica (Lornejad-Schafer-2005) Em ceacutelulas do
hepatoma humano HepG2 colocadas em meio hipoosmolar (160 mOsml) ocorre aumento da
proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica devido ao aumento da ativaccedilatildeo da proteiacutena kinase B via AP-1
(Activator Protein-1) (Kim-2001) Nas ceacutelulas do hepatoma de rato H4IIE a hipoosmolalidade
induz aumento sustentado da atividade do NF-kappaB (Michalke- 2000)
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
Uma das caracteriacutesticas das ceacutelulas cancerosas eacute o seu conteuacutedo de aacutegua semelhante ao
do tecido embrionaacuterio da mesma origem isto eacute elevado De fato as ceacutelulas cancerosas
apresentam consistentemente um conteuacutedo de aacutegua maior que as ceacutelulas normais da mesma
origem (Winzler-1959) e como vimos do tipo desestruturado
Olmstead em 1966 coletou na literatura vaacuterios trabalhos nos quais o aumento do conteuacutedo
de aacutegua dentro da ceacutelula se correlacionava com a carcinogecircnese Entretanto o autor natildeo
especificou o tipo de aacutegua que pelos estudos acima supomos ser a tipo A desestruturada
VIIb- Aumento do volume celular
Na nossa hipoacutetese a diminuiccedilatildeo dos osmolitos intracelulares promove aumento da aacutegua
tipo A A aacutegua tipo A eacute osmoticamente ativa e fluida e provoca aumento do volume celular
porque o mesmo nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua A desestruturada com moleacuteculas livres isto eacute
com pontes de hidrogecircnio escassas ou ausentes ocupam maior volume que a aacutegua B estruturada
que eacute osmoticamente inativa e viscosa porque apresenta pontes de hidrogecircnio fortes que manteacutem
coesas as moleacuteculas de aacutegua das quais a maior parte esta na intimidade das macromoleacuteculas
proteiacutenas e enzimas e natildeo livres no citoplasma Acrescenta-se que alteraccedilotildees da conformaccedilatildeo das
proteiacutenas citoplasmaacuteticas devido agraves pontes de hidrogecircnio mais fracas promovem o influxo de
aacutegua para dentro das ceacutelulas (Cameron-2005)
De fato estudos morfomeacutetricos diretos com anaacutelise computadorizada quantitativa da
imagem histoloacutegica mostraram que no iniacutecio da proliferaccedilatildeo mitoacutetica as dimensotildees da ceacutelula
aumentam A medida direta do aumento volumeacutetrico da ceacutelula neoplaacutesica foi constatada no
epiteacutelio oral de lesotildees de alto risco de transformaccedilatildeo maligna (Shabana-1987) e no cacircncer da
mucosa nasal induzido pelo niacutequel (Boysen-1980)
Nos fibroblastos normais o aumento do volume celular corre paralelo com a transiccedilatildeo da
fase G1 inicial para fase S proliferativa do ciclo celular (Perdergrass-1991)
A hipoosmolalidade intersticial eacute fator bem conhecido de aumento da hidrataccedilatildeo e do
volume celular
VIII- Vida-Ordem-Informaccedilatildeo-Entropia
O grande cientista Ilya Prigogine precircmio Nobel de Fiacutesica demonstrou que um sistema
em estado de desordem (entropia) pode passar para um estado de ordem (entalpia) se ele for
submetido a um fluxo consideraacutevel de energia
Enunciou o seu conceito da seguinte forma Um sistema aberto quando sujeito a um
grande fluxo de energia aumenta o seu grau de ordem-informaccedilatildeordquo Sistema aberto eacute aquele
onde entra e sai energia e mateacuteria ceacutelula (Sodi-Pallares-1998-2000 Felippe-maio de 2008)
12
A vida necessita de fluxo de ordem e de fluxo de energia com a geraccedilatildeo do inevitaacutevel
desperdiacutecio Para manter a vida eacute preciso um sistema eficiente que do exterior adicione energia e
ordem e que do interior retire os desperdiacutecios
Nestas condiccedilotildees doenccedila eacute igual agrave desordem (entropia) e cura eacute a restauraccedilatildeo da ordem
Aumentamos o fluxo de ordem na ceacutelula via alimentos antigos no Planeta e crus e o fluxo de
energia via fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial com grande produccedilatildeo de ATP
A energia utilizada em todas as ceacutelulas e que manteacutem as funccedilotildees do organismo eacute a
energia livre de Gibbs (ATP) e sem ela natildeo haveria vida animal ou vegetal (O conceito de
energia livre eacute um pouco mais complexo do exposto)
Todos os fatores que diminuem a produccedilatildeo de ATP aumentam a entropia e diminuem o
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula DOENCcedilA
Todos os fatores que aumentam a produccedilatildeo de ATP diminuem a entropia e aumentam o
grau de ordem-informaccedilatildeo da ceacutelula SAUacuteDE
A vida eacute uma eterna luta para manter a ordem e a energia Energia sem ordem e ordem
sem energia satildeo incompatiacuteveis com a vida
IX- O estado de ldquoquase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo oxidativa
mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
Durante a evoluccedilatildeo as ceacutelulas primitivas passaram do estado ldquoAlfardquo de baixa produccedilatildeo de
energia e alta saturaccedilatildeo eletrocircnica para o estado ldquoBetardquo de alta produccedilatildeo de energia e alta
insaturaccedilatildeo eletrocircnica apoacutes serem infectadas por bacteacuteria aeroacutebia
As ceacutelulas normais encontram-se no estado ldquoBetardquo o mais recente da evoluccedilatildeo luz -
metabolismo aeroacutebio onde predomina a insaturaccedilatildeo eletrocircnica a oxidaccedilatildeo e a fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a diferenciaccedilatildeo celular O
motor destas ceacutelulas eacute a fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial o combustiacutevel satildeo os aacutetomos de
HIDROEcircNIO e o aceptor final que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o OXIGEcircNIO
As ceacutelulas cancerosas encontram-se no estado ldquoAlfardquo o mais arcaico da evoluccedilatildeo
escuridatildeo - metabolismo anaeroacutebio onde predomina a saturaccedilatildeo eletrocircnica o estado redutor e o
metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a
proliferaccedilatildeo celular O motor destas ceacutelulas eacute o ciclo de Embeden-Meyerhof citoplasmaacutetico o
combustiacutevel satildeo os aacutetomos de HIDROGEcircNIO e o aceptor que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o
GS-SG que se transforma em GSH ndash principal redutor citoplasmaacutetico
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo e as ceacutelulas passam do
estado normal ldquoBetardquo para o estado doente ldquoAlfardquo fenoacutetipo de Warburg Para Szent-Gyorgyi agrave
ameaccedila de morte ou severa lesatildeo a ceacutelula descarta o estado ldquoBetardquo descarta o pesado mecanismo
oxidativo mitocondrial e passa para o mais simples estado ldquoAlfardquo metabolismo anaeroacutebio-
redutor - proliferativo Descarta o novo (diferenciaccedilatildeo) e fica com o antigo (proliferaccedilatildeo)
Lembrar que os ATPs gerados no ciclo glicoliacutetico de Embden-Meyerhof suprem o nuacutecleo
e os ATPs gerados pela fosforilaccedilatildeo oxidativa natildeo suprem o nuacutecleo Sem energia proveniente da
glicoacutelise anaeroacutebia os cromossomos satildeo imoacuteveis natildeo se duplicam (Gajewski-2003)
Um grande estudioso francecircs do metabolismo tumoral afirma que o conjunto de ceacutelulas
cancerosas de determinado siacutetio apresenta grande variedade de estados de diferenciaccedilatildeo indo de
ceacutelulas altamente diferenciadas perto da ceacutelula da mesma origem com fosforilaccedilatildeo oxidativa
quase normal glicoacutelise anaeroacutebia quase normal e baixa velocidade de crescimento ateacute ceacutelulas
altamente indiferenciadas com miacutenima fosforilaccedilatildeo oxidativa alta glicoacutelise anaeroacutebia e alta
velocidade de crescimento (Baggetto ndash 1992) fatos que corroboram a nossa hipoacutetese De fato as
13
ceacutelulas normais em sofrimento persistente passam por vaacuterias fases ateacute atingirem o ponto de
quase morte e proliferaccedilatildeo
A radioterapia e a quimioterapia satildeo eficazes somente nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo etapa final da carcinogecircnese Quando elas acabam de exterminar uma determinada quantidade de ceacutelulas em proliferaccedilatildeo chegam mais ceacutelulas que estavam na fila do processo Daiacute a baixa eficaacutecia da quimioterapia citotoacutexica ndash 21 nos 20 tumores soacutelidos mais frequentes dos adultos (Morgan G 2004)
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
desestruturada tipo A
A hiperosmolalidade intersticial ativa o fator de transcriccedilatildeo TonEBPOREBP (Tonicity-
Responsive EnhancerOsmotic Response Element Binding Protein) o qual aumenta a expressatildeo
de genes envolvidos no acuacutemulo de osmolitos orgacircnicos osmoprotetores (Burg- 1995-2007
Zhou-2006) A hiperosmolalidade do meio provoca o aumento dos osmolitos citoplasmaacuteticos
como mecanismo de defesa para evitar a dessecaccedilatildeo desidrataccedilatildeo da ceacutelula Este eacute um dos
mecanismos mais antigos que permitiram a passagem da vida do meio aquoso para o meio
terrestre Somente os organismos primitivos que conseguiram evitar a dessecaccedilatildeo conseguiram
viver fora da aacutegua
Foi a capacidade de manter os osmolitos citoplasmaacuteticos em certa quantidade ideal que
permitiu a passagem da vida do meio aquoso para o terrestre o que se constitui em um dos
mecanismos mais importantes que manteacutem a vida da ceacutelula Podemos consideraacute-lo como o
ldquotendatildeo de Aquilesrdquo de sobrevivecircncia de qualquer tipo de ceacutelula
A estrateacutegia de diminuir a quantidade de aacutegua desestruturada tipo A e aumentar a aacutegua
estruturada tipo B das ceacutelulas neoplaacutesicas interferindo nos osmolitos atinge o alvo atinge o
ponto fundamental e inicial do processo carcinogecircnico e inibe a proliferaccedilatildeo celular promove a
apoptose diminui a formaccedilatildeo de novos vasos e aumenta a diferenciaccedilatildeo celular Esta estrateacutegia
atinge a fase inicial do processo de sofrimento persistente atinge a ponta esquerda do processo
carcinogecircnico
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Laboisse em 1988 tratou ceacutelulas do cacircncer de colon humano HT29 com uma substacircncia
natildeo toacutexica e natildeo absorviacutevel o polietilenoglicol (PEG) Esta substacircncia aumenta a pressatildeo
osmoacutetica de um modo dose dependente e retira a aacutegua do intracelular A aacutegua retirada eacute a aacutegua
do tipo A que eacute a osmoticamente ativa e assim aumenta a concentraccedilatildeo relativa da aacutegua tipo B
normalizadora da funccedilatildeo bioenergeacutetica
Em 3 semanas de tratamento nota-se na cultura o aparecimento de ceacutelulas em franco
estado de diferenciaccedilatildeo Quando submetidas a sub-cultura estas ceacutelulas produzem duas linhagens
diferentes de ceacutelulas uma enterociacutetica e outra secretora de muco ambas de caraacuteter benigno
Silvotti em 1991 mostrou que a hiperosmolalidade diminui a resposta proliferativa de
ceacutelulas transformadas e quase natildeo interfere com as ceacutelulas normais correspondentes
As ceacutelulas transformadas satildeo mais sensiacuteveis ao aumento da osmolalidade e diminuem o
seu iacutendice de proliferaccedilatildeo porque conteacutem maior quantidade de aacutegua osmoticamente ativa do tipo
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A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
15
1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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pacircncreas bexiga ceacuterebro testiacuteculo mesotelioma melanoma e fibrosarcoma Revista
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O estudo aleacutem de revelar a diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo B no tumor mostrou o caraacuteter
sistecircmico do cacircncer isto eacute o organismo fica doente como um todo ele natildeo tem apenas o tumor
visiacutevel
Hazlewood e Medina em 1972 pesquisando a aacutegua do intracelular com a teacutecnica da
RNM dos proacutetons da aacutegua citoplasmaacutetica da glacircndula mamaacuteria do camundongo conseguiram a
faccedilanha de distinguir o estado preacute neoplaacutesico do estado neoplaacutesico Continuando seus estudos
agora em glacircndula mamaacuteria humana os mesmos autores conseguiram mostrar as diferenccedilas entre
tecido normal doenccedila natildeo neoplaacutesica e doenccedila neoplaacutesica aumento progressivo da aacutegua
desestruturada tipo A em relaccedilatildeo agrave estruturada tipo B (Hazlewood e Medina-1975)
Estes achados corroboram a hipoacutetese de Felippe Jr onde o aumento progressivo da aacutegua
desestruturada provoca em um primeiro estaacutegio a disfunccedilatildeo celular (doenccedila) e no estaacutegio final
com a progressatildeo do aumento da aacutegua A desestruturada surge a proliferaccedilatildeo celular (neoplasia)
que eacute desencadeada pelo grau maacuteximo de alteraccedilatildeo funcional ldquoestado de quase morterdquo (Felippe-
fevereiro-2008)
V- Evidecircncias que no tecido neoplaacutesico encontramos diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos
Na evoluccedilatildeo da espeacutecie humana durante a transiccedilatildeo dos organismos primitivos do meio
aquoso para o terrestre os genes sofreram mutaccedilotildees e paralelamente provocaram a necessaacuteria
diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular com aumento da diferenciaccedilatildeo e ainda deram um grande
passo na Evoluccedilatildeo proporcionando proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo celular sem a qual os
organismos natildeo sobreviveriam em ambiente natildeo aquoso A proteccedilatildeo contra a dessecaccedilatildeo foi
proporcionada pelo acuacutemulo citoplasmaacutetico de osmolitos orgacircnicos (Ferraris-1999-2001
Dmitrieva-2006)
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo isto eacute observamos
aumento da proliferaccedilatildeo celular com diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo e seguindo este raciociacutenio
podemos inferir que o mecanismo contra a dessecaccedilatildeo celular tambeacutem se inverteu portanto
esperamos encontrar nas ceacutelulas cancerosas a diminuiccedilatildeo dos osmolitos orgacircnicos De fato na
literatura meacutedica de bom niacutevel encontramos vaacuterios trabalhos que mostram que o tecido
neoplaacutesico possui draacutestica diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos em relaccedilatildeo ao tecido
normal correspondente
Passemos para estudos concretos que mostraram a diminuiccedilatildeo de osmolitos
citoplasmaacuteticos nas neoplasias humanas
Tugnoli e Tossi em 2000 examinaram amostras de carcinoma renal provenientes de 10
pacientes ciruacutergicos por meio da 1H MRS (1H Magnetic Resonance Spectroscopy) Estudaram
in-vitro 10 amostras tumorais e 10 amostras de tecido normal ao redor do tumor O MRS nos
informa sobre as substacircncias osmoticamente ativas da ceacutelula renal (osmolitos) que satildeo
consideradas classicamente como marcadores da funccedilatildeo fisioloacutegica renal Os autores
encontraram marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos citoplasmaacuteticos nas ceacutelulas tumorais e
consideraram este fato como o lacre que atesta a presenccedila de cacircncer
Para Felippe Jr a diminuiccedilatildeo dos osmolitos provoca predomiacutenio da aacutegua tipo A que na
fase inicial provoca alteraccedilatildeo da funccedilatildeo e depois na evoluccedilatildeo com o grande aumento da aacutegua
desestruturada e a mudanccedila para metabolismo anaeroacutebio desencadeia-se o cacircncer
Tugnoli em 2003 estudou a composiccedilatildeo bioquiacutemica do tecido renal normal e neoplaacutesico
por meio da MRS e do HPLC (High Performance Liquid Chromatography) Foram examinados
treze pacientes com nefrocarcinoma dos quais foram retirados 24 amostras de tecido 13 do
nefrocarcinoma propriamente dito 9 do parecircnquima normal em torno do tumor e 2 do coacutertex e
9
medula renal saudaacuteveis A MRS nos daacute informaccedilatildeo sobre os osmolitos intracelulares e o HPLC
sobre a composiccedilatildeo dos aminoaacutecidos No tecido normal os osmolitos estavam presentes em
quantidade fisioloacutegica enquanto no tecido neoplaacutesico observou-se marcante diminuiccedilatildeo dos
osmolitos
Para Tugnoli a marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos eacute tiacutepica do cacircncer Entretanto cremos
que o cacircncer acontece somente quando a quantidade de osmolitos decresce ateacute o ponto de
desestruturar a aacutegua citoplasmaacutetica no niacutevel maacuteximo de entropia suportado pela ceacutelula Em
outros niacuteveis teremos apenas disfunccedilatildeo celular sem cacircncer
Tugnoli e Righi em 2007 estudaram tecidos renais normais e neoplaacutesicos por meio da
HR-MAS-MRS (High Resolution-Magic Angle Spinning-Magnetic Resonance Spectroscopy) de
cinco pacientes trecircs com carcinoma renal de ceacutelulas claras e dois com carcinoma renal papilar
Todos pacientes foram submetidos agrave nefrectomia radical e os tecidos frescos provenientes do
coacutertex normal medula normal e tumor foram estudados pelo HR-MAS-MRS
No coacutertex e na medula normais encontrou-se a presenccedila de osmolitos atestando a
condiccedilatildeo de tecidos com fisiologia normal No carcinoma de ceacutelulas claras encontrou-se
marcante diminuiccedilatildeo ou mesmo o desaparecimento dos osmolitos No carcinoma papilar
encontrou-se grande quantidade de taurina
Este trabalho mostra que nas ceacutelulas normais os osmolitos estatildeo presentes e portanto
tambeacutem esta presente a aacutegua tipo B estruturada a qual manteacutem a funccedilatildeo normal das ceacutelulas
No carcinoma renal de ceacutelulas claras ocorre diminuiccedilatildeo dos osmolitos e portanto aumento
da aacutegua desestruturada do tipo A No carcinoma papilar encontrou-se aumento do aminoaacutecido
taurina que alguns pesquisadores acreditam ser um desestruturador da aacutegua intracelular isto eacute ele
aumenta a quantidade de aacutegua tipo A no citoplasma
Desta forma mostramos evidencias concretas que realmente encontramos diminuiccedilatildeo dos
osmolitos no tecido neoplaacutesico
VI- A ativaccedilatildeo de fatores e vias de sinalizaccedilatildeo celular aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo e a
alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica satildeo secundaacuterios ao ldquoestresse de quase morterdquo
Nos uacuteltimos 40 anos com o advento da biologia molecular foram descobertos centenas de
fatores (NF-kappaB NFATs VEGF EGF PDGF etc) que satildeo ativados por uma gama enorme
de vias de sinalizaccedilatildeo (STAT3 SAPMAPK JNKMAPK ERKMAPK p38MAPK) ao lado
do aumento da expressatildeo de inuacutemeros ldquooncogenesrdquo (c-fos c-jun c-myc etc) Todos esses
eventos cursam em paralelo com o aumento da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da apoptose a
geraccedilatildeo de neo vasos e a diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo o que levou a maioria dos pesquisadores a
estudaacute-los com afinco na busca de inibidores que fossem eficazes no tratamento do cacircncer
Entretanto todos estes fatores satildeo secundaacuterios satildeo efeitos resultantes dos fortes
mecanismos de sobrevivecircncia celular desencadeados pelo ldquoestado de quase morterdquo e fazem parte
da fase final do processo carcinogecircnico que eacute a proliferaccedilatildeo celular
Os mecanismos principais que permitiram a sobrevivecircncia do Homem no planeta foram
justamente a capacidade de regeneraccedilatildeo e cicatrizaccedilatildeo das lesotildees feridas e traumatismos ao lado
das infecccedilotildees e estes mecanismos estatildeo na intimidade dos genes tanto das ceacutelulas normais como
das ceacutelulas ldquomalignasrdquo as quais satildeo carne da nossa proacutepria carne
De fato haacute muito tempo Dvorak sugeriu que a cicatrizaccedilatildeo e o estroma tumoral
compartilhavam das mesmas propriedades incluindo a hiperpermeabilidade vascular o
extravasamento de fibrinogecircnio a coagulaccedilatildeo extravascular e a presenccedila de proteoglicans como
o sulfato de condroitina Tanto nas feridas como no estroma tumoral o fibrinogecircnio estaacute presente
10
e se transforma em fibrina que eacute transformada depois em um estroma colagenoso (Brown-
Dvorak-1988 e Yeo-Dvorak-1999)
Finalmente Dauer em 2005 mostrou que tanto a regeneraccedilatildeo das feridas como os
cacircnceres satildeo caracterizados por proliferaccedilatildeo celular remodelamento da matrix extracelular
invasatildeo e migraccedilatildeo celular e a formaccedilatildeo de novos vasos e que tanto a regeneraccedilatildeo tissular como
o cacircncer utilizam mecanismos comuns de sinalizaccedilatildeo entre eles o STAT 3 o NF-kappa-B o
SAPMAPK etc (Dauer-2005)
Todos esses fatores tecircm sido utilizados pelas ceacutelulas normais desde os primoacuterdios de
nossa existecircncia 38 bilhotildees de anos quando ainda eacuteramos apenas a ceacutelula primordial Foram
estes fatores que nos permitiram sobreviver aos extremos de temperatura agrave escassez de
alimentos ao ar rarefeito (hipoxia acidose) aos traumatismos agraves feridas agraves fraturas e agraves
infecccedilotildees (Felippe- fevereiro de 2004)
As agressotildees com lesotildees graves ou perigo de ldquoquase morte celularrdquo ativam fatores e vias
de sinalizaccedilatildeo que protegem as ceacutelulas permitindo que sobrevivam aos insultos e agraves lesotildees Desta
forma nas neoplasias todos eles satildeo elementos tardios e secundaacuterios do processo e pertencem agrave
ponta direita da carcinogecircnese As ceacutelulas doentes e que chamamos de malignas estatildeo lutando
desesperadamente para sobreviver e elas sabem muito bem colocar em accedilatildeo todas as artimanhas
de sobrevivecircncia (Felippe- maio de 2003 maio de 2005 outubro de 2007)
Tambeacutem eacute secundaacuteria a alcalinizaccedilatildeo do citoplasma que proporciona o pH adequado agrave
proliferaccedilatildeo celular
De fato o iniacutecio da proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica geralmente eacute precedido pela
alcalinizaccedilatildeo do citoplasma usualmente desencadeada pela estimulaccedilatildeo dos canais de Na+H+ -
bomba NHE1 (Tannock-1989) e pela ativaccedilatildeo das anidrases carbocircnicas IX e XII (Ivanov-2001
Zavadova-2005)
A maioria das ceacutelulas neoplaacutesicas funciona com a energia proveniente da glicoacutelise
anaeroacutebia que gera grandes quantidades de aacutecido laacutetico e acidifica o meio intracelular O meio
aacutecido inibe as enzimas da glicoacutelise motor da mitose e assim como mecanismo de sobrevivecircncia
as ceacutelulas malignas aumentam a expressatildeo de elementos que facilitam o fluxo de proacutetons H+
para fora das ceacutelulas
Um destes elementos eacute a bomba Na+ H+ (NHE1) e deste modo ocorre aumento da
expressatildeo desta bomba extrusora de proacutetons na membrana das ceacutelulas malignas (Barriere-2001)
Outro elemento satildeo as anidrases carbocircnicas IX e XII de ocorrecircncia natural nas ceacutelulas
normais altamente especializadas e que sofrem aumento significativo da expressatildeo nas ceacutelulas
neoplaacutesicas Foi o que Ivanov observou em 87 linhagens de ceacutelulas cancerosas e em 18 tumores
soacutelidos onde as anidrases carbocircnicas IX e XII estavam presentes de moderada a alta quantidade
(Ivanov-2001) Para Zavadova a expressatildeo da anidrase carbocircnica IX se restringe agrave mucosa do
trato alimentar poreacutem ela estaacute presente na maioria dos cacircnceres humanos tecidos que
normalmente natildeo estaacute presente (Zavadova-2005)
No final teremos alcalinizaccedilatildeo do meio intracelular e acidificaccedilatildeo do meio intersticial que
banha as ceacutelulas neoplaacutesicas Medidas diretas mostram que o pH extracelular dos tumores eacute
cerca de 05 unidade de pH inferior ao correspondente tecido natildeo neoplaacutesico isto corresponde ao
aumento de 50 nanomoles de H3O+ no interstiacutecio (Yamagata-1996)
Junto com o aumento da expressatildeo da bomba NHE1 acontece outro mecanismo de
sobrevivecircncia celular aumento da atividade da Akt proteiacutena que protege a ceacutelula da apoptose
(Wu-2004) O aumento da atividade da Akt bloqueia a citotoxicidade do TRAIL (Tumor necrosis
factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) e aumenta a atividade do NF-kappaB fator nuclear
primordial na sobrevivecircncia das ceacutelulas neoplaacutesicas (Ozes-1999 Chen-2001 Thakkar-2001)
11
Por outro lado a hipoosmolalidade intersticial estabiliza o STAT 3 em ceacutelulas H4IIE do
hepatoma de rato e facilita a proliferaccedilatildeo mitoacutetica (Lornejad-Schafer-2005) Em ceacutelulas do
hepatoma humano HepG2 colocadas em meio hipoosmolar (160 mOsml) ocorre aumento da
proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica devido ao aumento da ativaccedilatildeo da proteiacutena kinase B via AP-1
(Activator Protein-1) (Kim-2001) Nas ceacutelulas do hepatoma de rato H4IIE a hipoosmolalidade
induz aumento sustentado da atividade do NF-kappaB (Michalke- 2000)
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
Uma das caracteriacutesticas das ceacutelulas cancerosas eacute o seu conteuacutedo de aacutegua semelhante ao
do tecido embrionaacuterio da mesma origem isto eacute elevado De fato as ceacutelulas cancerosas
apresentam consistentemente um conteuacutedo de aacutegua maior que as ceacutelulas normais da mesma
origem (Winzler-1959) e como vimos do tipo desestruturado
Olmstead em 1966 coletou na literatura vaacuterios trabalhos nos quais o aumento do conteuacutedo
de aacutegua dentro da ceacutelula se correlacionava com a carcinogecircnese Entretanto o autor natildeo
especificou o tipo de aacutegua que pelos estudos acima supomos ser a tipo A desestruturada
VIIb- Aumento do volume celular
Na nossa hipoacutetese a diminuiccedilatildeo dos osmolitos intracelulares promove aumento da aacutegua
tipo A A aacutegua tipo A eacute osmoticamente ativa e fluida e provoca aumento do volume celular
porque o mesmo nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua A desestruturada com moleacuteculas livres isto eacute
com pontes de hidrogecircnio escassas ou ausentes ocupam maior volume que a aacutegua B estruturada
que eacute osmoticamente inativa e viscosa porque apresenta pontes de hidrogecircnio fortes que manteacutem
coesas as moleacuteculas de aacutegua das quais a maior parte esta na intimidade das macromoleacuteculas
proteiacutenas e enzimas e natildeo livres no citoplasma Acrescenta-se que alteraccedilotildees da conformaccedilatildeo das
proteiacutenas citoplasmaacuteticas devido agraves pontes de hidrogecircnio mais fracas promovem o influxo de
aacutegua para dentro das ceacutelulas (Cameron-2005)
De fato estudos morfomeacutetricos diretos com anaacutelise computadorizada quantitativa da
imagem histoloacutegica mostraram que no iniacutecio da proliferaccedilatildeo mitoacutetica as dimensotildees da ceacutelula
aumentam A medida direta do aumento volumeacutetrico da ceacutelula neoplaacutesica foi constatada no
epiteacutelio oral de lesotildees de alto risco de transformaccedilatildeo maligna (Shabana-1987) e no cacircncer da
mucosa nasal induzido pelo niacutequel (Boysen-1980)
Nos fibroblastos normais o aumento do volume celular corre paralelo com a transiccedilatildeo da
fase G1 inicial para fase S proliferativa do ciclo celular (Perdergrass-1991)
A hipoosmolalidade intersticial eacute fator bem conhecido de aumento da hidrataccedilatildeo e do
volume celular
VIII- Vida-Ordem-Informaccedilatildeo-Entropia
O grande cientista Ilya Prigogine precircmio Nobel de Fiacutesica demonstrou que um sistema
em estado de desordem (entropia) pode passar para um estado de ordem (entalpia) se ele for
submetido a um fluxo consideraacutevel de energia
Enunciou o seu conceito da seguinte forma Um sistema aberto quando sujeito a um
grande fluxo de energia aumenta o seu grau de ordem-informaccedilatildeordquo Sistema aberto eacute aquele
onde entra e sai energia e mateacuteria ceacutelula (Sodi-Pallares-1998-2000 Felippe-maio de 2008)
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A vida necessita de fluxo de ordem e de fluxo de energia com a geraccedilatildeo do inevitaacutevel
desperdiacutecio Para manter a vida eacute preciso um sistema eficiente que do exterior adicione energia e
ordem e que do interior retire os desperdiacutecios
Nestas condiccedilotildees doenccedila eacute igual agrave desordem (entropia) e cura eacute a restauraccedilatildeo da ordem
Aumentamos o fluxo de ordem na ceacutelula via alimentos antigos no Planeta e crus e o fluxo de
energia via fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial com grande produccedilatildeo de ATP
A energia utilizada em todas as ceacutelulas e que manteacutem as funccedilotildees do organismo eacute a
energia livre de Gibbs (ATP) e sem ela natildeo haveria vida animal ou vegetal (O conceito de
energia livre eacute um pouco mais complexo do exposto)
Todos os fatores que diminuem a produccedilatildeo de ATP aumentam a entropia e diminuem o
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula DOENCcedilA
Todos os fatores que aumentam a produccedilatildeo de ATP diminuem a entropia e aumentam o
grau de ordem-informaccedilatildeo da ceacutelula SAUacuteDE
A vida eacute uma eterna luta para manter a ordem e a energia Energia sem ordem e ordem
sem energia satildeo incompatiacuteveis com a vida
IX- O estado de ldquoquase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo oxidativa
mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
Durante a evoluccedilatildeo as ceacutelulas primitivas passaram do estado ldquoAlfardquo de baixa produccedilatildeo de
energia e alta saturaccedilatildeo eletrocircnica para o estado ldquoBetardquo de alta produccedilatildeo de energia e alta
insaturaccedilatildeo eletrocircnica apoacutes serem infectadas por bacteacuteria aeroacutebia
As ceacutelulas normais encontram-se no estado ldquoBetardquo o mais recente da evoluccedilatildeo luz -
metabolismo aeroacutebio onde predomina a insaturaccedilatildeo eletrocircnica a oxidaccedilatildeo e a fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a diferenciaccedilatildeo celular O
motor destas ceacutelulas eacute a fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial o combustiacutevel satildeo os aacutetomos de
HIDROEcircNIO e o aceptor final que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o OXIGEcircNIO
As ceacutelulas cancerosas encontram-se no estado ldquoAlfardquo o mais arcaico da evoluccedilatildeo
escuridatildeo - metabolismo anaeroacutebio onde predomina a saturaccedilatildeo eletrocircnica o estado redutor e o
metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a
proliferaccedilatildeo celular O motor destas ceacutelulas eacute o ciclo de Embeden-Meyerhof citoplasmaacutetico o
combustiacutevel satildeo os aacutetomos de HIDROGEcircNIO e o aceptor que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o
GS-SG que se transforma em GSH ndash principal redutor citoplasmaacutetico
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo e as ceacutelulas passam do
estado normal ldquoBetardquo para o estado doente ldquoAlfardquo fenoacutetipo de Warburg Para Szent-Gyorgyi agrave
ameaccedila de morte ou severa lesatildeo a ceacutelula descarta o estado ldquoBetardquo descarta o pesado mecanismo
oxidativo mitocondrial e passa para o mais simples estado ldquoAlfardquo metabolismo anaeroacutebio-
redutor - proliferativo Descarta o novo (diferenciaccedilatildeo) e fica com o antigo (proliferaccedilatildeo)
Lembrar que os ATPs gerados no ciclo glicoliacutetico de Embden-Meyerhof suprem o nuacutecleo
e os ATPs gerados pela fosforilaccedilatildeo oxidativa natildeo suprem o nuacutecleo Sem energia proveniente da
glicoacutelise anaeroacutebia os cromossomos satildeo imoacuteveis natildeo se duplicam (Gajewski-2003)
Um grande estudioso francecircs do metabolismo tumoral afirma que o conjunto de ceacutelulas
cancerosas de determinado siacutetio apresenta grande variedade de estados de diferenciaccedilatildeo indo de
ceacutelulas altamente diferenciadas perto da ceacutelula da mesma origem com fosforilaccedilatildeo oxidativa
quase normal glicoacutelise anaeroacutebia quase normal e baixa velocidade de crescimento ateacute ceacutelulas
altamente indiferenciadas com miacutenima fosforilaccedilatildeo oxidativa alta glicoacutelise anaeroacutebia e alta
velocidade de crescimento (Baggetto ndash 1992) fatos que corroboram a nossa hipoacutetese De fato as
13
ceacutelulas normais em sofrimento persistente passam por vaacuterias fases ateacute atingirem o ponto de
quase morte e proliferaccedilatildeo
A radioterapia e a quimioterapia satildeo eficazes somente nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo etapa final da carcinogecircnese Quando elas acabam de exterminar uma determinada quantidade de ceacutelulas em proliferaccedilatildeo chegam mais ceacutelulas que estavam na fila do processo Daiacute a baixa eficaacutecia da quimioterapia citotoacutexica ndash 21 nos 20 tumores soacutelidos mais frequentes dos adultos (Morgan G 2004)
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
desestruturada tipo A
A hiperosmolalidade intersticial ativa o fator de transcriccedilatildeo TonEBPOREBP (Tonicity-
Responsive EnhancerOsmotic Response Element Binding Protein) o qual aumenta a expressatildeo
de genes envolvidos no acuacutemulo de osmolitos orgacircnicos osmoprotetores (Burg- 1995-2007
Zhou-2006) A hiperosmolalidade do meio provoca o aumento dos osmolitos citoplasmaacuteticos
como mecanismo de defesa para evitar a dessecaccedilatildeo desidrataccedilatildeo da ceacutelula Este eacute um dos
mecanismos mais antigos que permitiram a passagem da vida do meio aquoso para o meio
terrestre Somente os organismos primitivos que conseguiram evitar a dessecaccedilatildeo conseguiram
viver fora da aacutegua
Foi a capacidade de manter os osmolitos citoplasmaacuteticos em certa quantidade ideal que
permitiu a passagem da vida do meio aquoso para o terrestre o que se constitui em um dos
mecanismos mais importantes que manteacutem a vida da ceacutelula Podemos consideraacute-lo como o
ldquotendatildeo de Aquilesrdquo de sobrevivecircncia de qualquer tipo de ceacutelula
A estrateacutegia de diminuir a quantidade de aacutegua desestruturada tipo A e aumentar a aacutegua
estruturada tipo B das ceacutelulas neoplaacutesicas interferindo nos osmolitos atinge o alvo atinge o
ponto fundamental e inicial do processo carcinogecircnico e inibe a proliferaccedilatildeo celular promove a
apoptose diminui a formaccedilatildeo de novos vasos e aumenta a diferenciaccedilatildeo celular Esta estrateacutegia
atinge a fase inicial do processo de sofrimento persistente atinge a ponta esquerda do processo
carcinogecircnico
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Laboisse em 1988 tratou ceacutelulas do cacircncer de colon humano HT29 com uma substacircncia
natildeo toacutexica e natildeo absorviacutevel o polietilenoglicol (PEG) Esta substacircncia aumenta a pressatildeo
osmoacutetica de um modo dose dependente e retira a aacutegua do intracelular A aacutegua retirada eacute a aacutegua
do tipo A que eacute a osmoticamente ativa e assim aumenta a concentraccedilatildeo relativa da aacutegua tipo B
normalizadora da funccedilatildeo bioenergeacutetica
Em 3 semanas de tratamento nota-se na cultura o aparecimento de ceacutelulas em franco
estado de diferenciaccedilatildeo Quando submetidas a sub-cultura estas ceacutelulas produzem duas linhagens
diferentes de ceacutelulas uma enterociacutetica e outra secretora de muco ambas de caraacuteter benigno
Silvotti em 1991 mostrou que a hiperosmolalidade diminui a resposta proliferativa de
ceacutelulas transformadas e quase natildeo interfere com as ceacutelulas normais correspondentes
As ceacutelulas transformadas satildeo mais sensiacuteveis ao aumento da osmolalidade e diminuem o
seu iacutendice de proliferaccedilatildeo porque conteacutem maior quantidade de aacutegua osmoticamente ativa do tipo
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A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
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1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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proliferaccedilatildeo da invasividade e das metaacutestases do cacircncer de pulmatildeo proacutestata mama
pacircncreas bexiga ceacuterebro testiacuteculo mesotelioma melanoma e fibrosarcoma Revista
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medula renal saudaacuteveis A MRS nos daacute informaccedilatildeo sobre os osmolitos intracelulares e o HPLC
sobre a composiccedilatildeo dos aminoaacutecidos No tecido normal os osmolitos estavam presentes em
quantidade fisioloacutegica enquanto no tecido neoplaacutesico observou-se marcante diminuiccedilatildeo dos
osmolitos
Para Tugnoli a marcante diminuiccedilatildeo dos osmolitos eacute tiacutepica do cacircncer Entretanto cremos
que o cacircncer acontece somente quando a quantidade de osmolitos decresce ateacute o ponto de
desestruturar a aacutegua citoplasmaacutetica no niacutevel maacuteximo de entropia suportado pela ceacutelula Em
outros niacuteveis teremos apenas disfunccedilatildeo celular sem cacircncer
Tugnoli e Righi em 2007 estudaram tecidos renais normais e neoplaacutesicos por meio da
HR-MAS-MRS (High Resolution-Magic Angle Spinning-Magnetic Resonance Spectroscopy) de
cinco pacientes trecircs com carcinoma renal de ceacutelulas claras e dois com carcinoma renal papilar
Todos pacientes foram submetidos agrave nefrectomia radical e os tecidos frescos provenientes do
coacutertex normal medula normal e tumor foram estudados pelo HR-MAS-MRS
No coacutertex e na medula normais encontrou-se a presenccedila de osmolitos atestando a
condiccedilatildeo de tecidos com fisiologia normal No carcinoma de ceacutelulas claras encontrou-se
marcante diminuiccedilatildeo ou mesmo o desaparecimento dos osmolitos No carcinoma papilar
encontrou-se grande quantidade de taurina
Este trabalho mostra que nas ceacutelulas normais os osmolitos estatildeo presentes e portanto
tambeacutem esta presente a aacutegua tipo B estruturada a qual manteacutem a funccedilatildeo normal das ceacutelulas
No carcinoma renal de ceacutelulas claras ocorre diminuiccedilatildeo dos osmolitos e portanto aumento
da aacutegua desestruturada do tipo A No carcinoma papilar encontrou-se aumento do aminoaacutecido
taurina que alguns pesquisadores acreditam ser um desestruturador da aacutegua intracelular isto eacute ele
aumenta a quantidade de aacutegua tipo A no citoplasma
Desta forma mostramos evidencias concretas que realmente encontramos diminuiccedilatildeo dos
osmolitos no tecido neoplaacutesico
VI- A ativaccedilatildeo de fatores e vias de sinalizaccedilatildeo celular aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo e a
alcalinizaccedilatildeo citoplasmaacutetica satildeo secundaacuterios ao ldquoestresse de quase morterdquo
Nos uacuteltimos 40 anos com o advento da biologia molecular foram descobertos centenas de
fatores (NF-kappaB NFATs VEGF EGF PDGF etc) que satildeo ativados por uma gama enorme
de vias de sinalizaccedilatildeo (STAT3 SAPMAPK JNKMAPK ERKMAPK p38MAPK) ao lado
do aumento da expressatildeo de inuacutemeros ldquooncogenesrdquo (c-fos c-jun c-myc etc) Todos esses
eventos cursam em paralelo com o aumento da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da apoptose a
geraccedilatildeo de neo vasos e a diminuiccedilatildeo da diferenciaccedilatildeo o que levou a maioria dos pesquisadores a
estudaacute-los com afinco na busca de inibidores que fossem eficazes no tratamento do cacircncer
Entretanto todos estes fatores satildeo secundaacuterios satildeo efeitos resultantes dos fortes
mecanismos de sobrevivecircncia celular desencadeados pelo ldquoestado de quase morterdquo e fazem parte
da fase final do processo carcinogecircnico que eacute a proliferaccedilatildeo celular
Os mecanismos principais que permitiram a sobrevivecircncia do Homem no planeta foram
justamente a capacidade de regeneraccedilatildeo e cicatrizaccedilatildeo das lesotildees feridas e traumatismos ao lado
das infecccedilotildees e estes mecanismos estatildeo na intimidade dos genes tanto das ceacutelulas normais como
das ceacutelulas ldquomalignasrdquo as quais satildeo carne da nossa proacutepria carne
De fato haacute muito tempo Dvorak sugeriu que a cicatrizaccedilatildeo e o estroma tumoral
compartilhavam das mesmas propriedades incluindo a hiperpermeabilidade vascular o
extravasamento de fibrinogecircnio a coagulaccedilatildeo extravascular e a presenccedila de proteoglicans como
o sulfato de condroitina Tanto nas feridas como no estroma tumoral o fibrinogecircnio estaacute presente
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e se transforma em fibrina que eacute transformada depois em um estroma colagenoso (Brown-
Dvorak-1988 e Yeo-Dvorak-1999)
Finalmente Dauer em 2005 mostrou que tanto a regeneraccedilatildeo das feridas como os
cacircnceres satildeo caracterizados por proliferaccedilatildeo celular remodelamento da matrix extracelular
invasatildeo e migraccedilatildeo celular e a formaccedilatildeo de novos vasos e que tanto a regeneraccedilatildeo tissular como
o cacircncer utilizam mecanismos comuns de sinalizaccedilatildeo entre eles o STAT 3 o NF-kappa-B o
SAPMAPK etc (Dauer-2005)
Todos esses fatores tecircm sido utilizados pelas ceacutelulas normais desde os primoacuterdios de
nossa existecircncia 38 bilhotildees de anos quando ainda eacuteramos apenas a ceacutelula primordial Foram
estes fatores que nos permitiram sobreviver aos extremos de temperatura agrave escassez de
alimentos ao ar rarefeito (hipoxia acidose) aos traumatismos agraves feridas agraves fraturas e agraves
infecccedilotildees (Felippe- fevereiro de 2004)
As agressotildees com lesotildees graves ou perigo de ldquoquase morte celularrdquo ativam fatores e vias
de sinalizaccedilatildeo que protegem as ceacutelulas permitindo que sobrevivam aos insultos e agraves lesotildees Desta
forma nas neoplasias todos eles satildeo elementos tardios e secundaacuterios do processo e pertencem agrave
ponta direita da carcinogecircnese As ceacutelulas doentes e que chamamos de malignas estatildeo lutando
desesperadamente para sobreviver e elas sabem muito bem colocar em accedilatildeo todas as artimanhas
de sobrevivecircncia (Felippe- maio de 2003 maio de 2005 outubro de 2007)
Tambeacutem eacute secundaacuteria a alcalinizaccedilatildeo do citoplasma que proporciona o pH adequado agrave
proliferaccedilatildeo celular
De fato o iniacutecio da proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica geralmente eacute precedido pela
alcalinizaccedilatildeo do citoplasma usualmente desencadeada pela estimulaccedilatildeo dos canais de Na+H+ -
bomba NHE1 (Tannock-1989) e pela ativaccedilatildeo das anidrases carbocircnicas IX e XII (Ivanov-2001
Zavadova-2005)
A maioria das ceacutelulas neoplaacutesicas funciona com a energia proveniente da glicoacutelise
anaeroacutebia que gera grandes quantidades de aacutecido laacutetico e acidifica o meio intracelular O meio
aacutecido inibe as enzimas da glicoacutelise motor da mitose e assim como mecanismo de sobrevivecircncia
as ceacutelulas malignas aumentam a expressatildeo de elementos que facilitam o fluxo de proacutetons H+
para fora das ceacutelulas
Um destes elementos eacute a bomba Na+ H+ (NHE1) e deste modo ocorre aumento da
expressatildeo desta bomba extrusora de proacutetons na membrana das ceacutelulas malignas (Barriere-2001)
Outro elemento satildeo as anidrases carbocircnicas IX e XII de ocorrecircncia natural nas ceacutelulas
normais altamente especializadas e que sofrem aumento significativo da expressatildeo nas ceacutelulas
neoplaacutesicas Foi o que Ivanov observou em 87 linhagens de ceacutelulas cancerosas e em 18 tumores
soacutelidos onde as anidrases carbocircnicas IX e XII estavam presentes de moderada a alta quantidade
(Ivanov-2001) Para Zavadova a expressatildeo da anidrase carbocircnica IX se restringe agrave mucosa do
trato alimentar poreacutem ela estaacute presente na maioria dos cacircnceres humanos tecidos que
normalmente natildeo estaacute presente (Zavadova-2005)
No final teremos alcalinizaccedilatildeo do meio intracelular e acidificaccedilatildeo do meio intersticial que
banha as ceacutelulas neoplaacutesicas Medidas diretas mostram que o pH extracelular dos tumores eacute
cerca de 05 unidade de pH inferior ao correspondente tecido natildeo neoplaacutesico isto corresponde ao
aumento de 50 nanomoles de H3O+ no interstiacutecio (Yamagata-1996)
Junto com o aumento da expressatildeo da bomba NHE1 acontece outro mecanismo de
sobrevivecircncia celular aumento da atividade da Akt proteiacutena que protege a ceacutelula da apoptose
(Wu-2004) O aumento da atividade da Akt bloqueia a citotoxicidade do TRAIL (Tumor necrosis
factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) e aumenta a atividade do NF-kappaB fator nuclear
primordial na sobrevivecircncia das ceacutelulas neoplaacutesicas (Ozes-1999 Chen-2001 Thakkar-2001)
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Por outro lado a hipoosmolalidade intersticial estabiliza o STAT 3 em ceacutelulas H4IIE do
hepatoma de rato e facilita a proliferaccedilatildeo mitoacutetica (Lornejad-Schafer-2005) Em ceacutelulas do
hepatoma humano HepG2 colocadas em meio hipoosmolar (160 mOsml) ocorre aumento da
proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica devido ao aumento da ativaccedilatildeo da proteiacutena kinase B via AP-1
(Activator Protein-1) (Kim-2001) Nas ceacutelulas do hepatoma de rato H4IIE a hipoosmolalidade
induz aumento sustentado da atividade do NF-kappaB (Michalke- 2000)
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
Uma das caracteriacutesticas das ceacutelulas cancerosas eacute o seu conteuacutedo de aacutegua semelhante ao
do tecido embrionaacuterio da mesma origem isto eacute elevado De fato as ceacutelulas cancerosas
apresentam consistentemente um conteuacutedo de aacutegua maior que as ceacutelulas normais da mesma
origem (Winzler-1959) e como vimos do tipo desestruturado
Olmstead em 1966 coletou na literatura vaacuterios trabalhos nos quais o aumento do conteuacutedo
de aacutegua dentro da ceacutelula se correlacionava com a carcinogecircnese Entretanto o autor natildeo
especificou o tipo de aacutegua que pelos estudos acima supomos ser a tipo A desestruturada
VIIb- Aumento do volume celular
Na nossa hipoacutetese a diminuiccedilatildeo dos osmolitos intracelulares promove aumento da aacutegua
tipo A A aacutegua tipo A eacute osmoticamente ativa e fluida e provoca aumento do volume celular
porque o mesmo nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua A desestruturada com moleacuteculas livres isto eacute
com pontes de hidrogecircnio escassas ou ausentes ocupam maior volume que a aacutegua B estruturada
que eacute osmoticamente inativa e viscosa porque apresenta pontes de hidrogecircnio fortes que manteacutem
coesas as moleacuteculas de aacutegua das quais a maior parte esta na intimidade das macromoleacuteculas
proteiacutenas e enzimas e natildeo livres no citoplasma Acrescenta-se que alteraccedilotildees da conformaccedilatildeo das
proteiacutenas citoplasmaacuteticas devido agraves pontes de hidrogecircnio mais fracas promovem o influxo de
aacutegua para dentro das ceacutelulas (Cameron-2005)
De fato estudos morfomeacutetricos diretos com anaacutelise computadorizada quantitativa da
imagem histoloacutegica mostraram que no iniacutecio da proliferaccedilatildeo mitoacutetica as dimensotildees da ceacutelula
aumentam A medida direta do aumento volumeacutetrico da ceacutelula neoplaacutesica foi constatada no
epiteacutelio oral de lesotildees de alto risco de transformaccedilatildeo maligna (Shabana-1987) e no cacircncer da
mucosa nasal induzido pelo niacutequel (Boysen-1980)
Nos fibroblastos normais o aumento do volume celular corre paralelo com a transiccedilatildeo da
fase G1 inicial para fase S proliferativa do ciclo celular (Perdergrass-1991)
A hipoosmolalidade intersticial eacute fator bem conhecido de aumento da hidrataccedilatildeo e do
volume celular
VIII- Vida-Ordem-Informaccedilatildeo-Entropia
O grande cientista Ilya Prigogine precircmio Nobel de Fiacutesica demonstrou que um sistema
em estado de desordem (entropia) pode passar para um estado de ordem (entalpia) se ele for
submetido a um fluxo consideraacutevel de energia
Enunciou o seu conceito da seguinte forma Um sistema aberto quando sujeito a um
grande fluxo de energia aumenta o seu grau de ordem-informaccedilatildeordquo Sistema aberto eacute aquele
onde entra e sai energia e mateacuteria ceacutelula (Sodi-Pallares-1998-2000 Felippe-maio de 2008)
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A vida necessita de fluxo de ordem e de fluxo de energia com a geraccedilatildeo do inevitaacutevel
desperdiacutecio Para manter a vida eacute preciso um sistema eficiente que do exterior adicione energia e
ordem e que do interior retire os desperdiacutecios
Nestas condiccedilotildees doenccedila eacute igual agrave desordem (entropia) e cura eacute a restauraccedilatildeo da ordem
Aumentamos o fluxo de ordem na ceacutelula via alimentos antigos no Planeta e crus e o fluxo de
energia via fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial com grande produccedilatildeo de ATP
A energia utilizada em todas as ceacutelulas e que manteacutem as funccedilotildees do organismo eacute a
energia livre de Gibbs (ATP) e sem ela natildeo haveria vida animal ou vegetal (O conceito de
energia livre eacute um pouco mais complexo do exposto)
Todos os fatores que diminuem a produccedilatildeo de ATP aumentam a entropia e diminuem o
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula DOENCcedilA
Todos os fatores que aumentam a produccedilatildeo de ATP diminuem a entropia e aumentam o
grau de ordem-informaccedilatildeo da ceacutelula SAUacuteDE
A vida eacute uma eterna luta para manter a ordem e a energia Energia sem ordem e ordem
sem energia satildeo incompatiacuteveis com a vida
IX- O estado de ldquoquase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo oxidativa
mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
Durante a evoluccedilatildeo as ceacutelulas primitivas passaram do estado ldquoAlfardquo de baixa produccedilatildeo de
energia e alta saturaccedilatildeo eletrocircnica para o estado ldquoBetardquo de alta produccedilatildeo de energia e alta
insaturaccedilatildeo eletrocircnica apoacutes serem infectadas por bacteacuteria aeroacutebia
As ceacutelulas normais encontram-se no estado ldquoBetardquo o mais recente da evoluccedilatildeo luz -
metabolismo aeroacutebio onde predomina a insaturaccedilatildeo eletrocircnica a oxidaccedilatildeo e a fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a diferenciaccedilatildeo celular O
motor destas ceacutelulas eacute a fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial o combustiacutevel satildeo os aacutetomos de
HIDROEcircNIO e o aceptor final que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o OXIGEcircNIO
As ceacutelulas cancerosas encontram-se no estado ldquoAlfardquo o mais arcaico da evoluccedilatildeo
escuridatildeo - metabolismo anaeroacutebio onde predomina a saturaccedilatildeo eletrocircnica o estado redutor e o
metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a
proliferaccedilatildeo celular O motor destas ceacutelulas eacute o ciclo de Embeden-Meyerhof citoplasmaacutetico o
combustiacutevel satildeo os aacutetomos de HIDROGEcircNIO e o aceptor que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o
GS-SG que se transforma em GSH ndash principal redutor citoplasmaacutetico
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo e as ceacutelulas passam do
estado normal ldquoBetardquo para o estado doente ldquoAlfardquo fenoacutetipo de Warburg Para Szent-Gyorgyi agrave
ameaccedila de morte ou severa lesatildeo a ceacutelula descarta o estado ldquoBetardquo descarta o pesado mecanismo
oxidativo mitocondrial e passa para o mais simples estado ldquoAlfardquo metabolismo anaeroacutebio-
redutor - proliferativo Descarta o novo (diferenciaccedilatildeo) e fica com o antigo (proliferaccedilatildeo)
Lembrar que os ATPs gerados no ciclo glicoliacutetico de Embden-Meyerhof suprem o nuacutecleo
e os ATPs gerados pela fosforilaccedilatildeo oxidativa natildeo suprem o nuacutecleo Sem energia proveniente da
glicoacutelise anaeroacutebia os cromossomos satildeo imoacuteveis natildeo se duplicam (Gajewski-2003)
Um grande estudioso francecircs do metabolismo tumoral afirma que o conjunto de ceacutelulas
cancerosas de determinado siacutetio apresenta grande variedade de estados de diferenciaccedilatildeo indo de
ceacutelulas altamente diferenciadas perto da ceacutelula da mesma origem com fosforilaccedilatildeo oxidativa
quase normal glicoacutelise anaeroacutebia quase normal e baixa velocidade de crescimento ateacute ceacutelulas
altamente indiferenciadas com miacutenima fosforilaccedilatildeo oxidativa alta glicoacutelise anaeroacutebia e alta
velocidade de crescimento (Baggetto ndash 1992) fatos que corroboram a nossa hipoacutetese De fato as
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ceacutelulas normais em sofrimento persistente passam por vaacuterias fases ateacute atingirem o ponto de
quase morte e proliferaccedilatildeo
A radioterapia e a quimioterapia satildeo eficazes somente nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo etapa final da carcinogecircnese Quando elas acabam de exterminar uma determinada quantidade de ceacutelulas em proliferaccedilatildeo chegam mais ceacutelulas que estavam na fila do processo Daiacute a baixa eficaacutecia da quimioterapia citotoacutexica ndash 21 nos 20 tumores soacutelidos mais frequentes dos adultos (Morgan G 2004)
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
desestruturada tipo A
A hiperosmolalidade intersticial ativa o fator de transcriccedilatildeo TonEBPOREBP (Tonicity-
Responsive EnhancerOsmotic Response Element Binding Protein) o qual aumenta a expressatildeo
de genes envolvidos no acuacutemulo de osmolitos orgacircnicos osmoprotetores (Burg- 1995-2007
Zhou-2006) A hiperosmolalidade do meio provoca o aumento dos osmolitos citoplasmaacuteticos
como mecanismo de defesa para evitar a dessecaccedilatildeo desidrataccedilatildeo da ceacutelula Este eacute um dos
mecanismos mais antigos que permitiram a passagem da vida do meio aquoso para o meio
terrestre Somente os organismos primitivos que conseguiram evitar a dessecaccedilatildeo conseguiram
viver fora da aacutegua
Foi a capacidade de manter os osmolitos citoplasmaacuteticos em certa quantidade ideal que
permitiu a passagem da vida do meio aquoso para o terrestre o que se constitui em um dos
mecanismos mais importantes que manteacutem a vida da ceacutelula Podemos consideraacute-lo como o
ldquotendatildeo de Aquilesrdquo de sobrevivecircncia de qualquer tipo de ceacutelula
A estrateacutegia de diminuir a quantidade de aacutegua desestruturada tipo A e aumentar a aacutegua
estruturada tipo B das ceacutelulas neoplaacutesicas interferindo nos osmolitos atinge o alvo atinge o
ponto fundamental e inicial do processo carcinogecircnico e inibe a proliferaccedilatildeo celular promove a
apoptose diminui a formaccedilatildeo de novos vasos e aumenta a diferenciaccedilatildeo celular Esta estrateacutegia
atinge a fase inicial do processo de sofrimento persistente atinge a ponta esquerda do processo
carcinogecircnico
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Laboisse em 1988 tratou ceacutelulas do cacircncer de colon humano HT29 com uma substacircncia
natildeo toacutexica e natildeo absorviacutevel o polietilenoglicol (PEG) Esta substacircncia aumenta a pressatildeo
osmoacutetica de um modo dose dependente e retira a aacutegua do intracelular A aacutegua retirada eacute a aacutegua
do tipo A que eacute a osmoticamente ativa e assim aumenta a concentraccedilatildeo relativa da aacutegua tipo B
normalizadora da funccedilatildeo bioenergeacutetica
Em 3 semanas de tratamento nota-se na cultura o aparecimento de ceacutelulas em franco
estado de diferenciaccedilatildeo Quando submetidas a sub-cultura estas ceacutelulas produzem duas linhagens
diferentes de ceacutelulas uma enterociacutetica e outra secretora de muco ambas de caraacuteter benigno
Silvotti em 1991 mostrou que a hiperosmolalidade diminui a resposta proliferativa de
ceacutelulas transformadas e quase natildeo interfere com as ceacutelulas normais correspondentes
As ceacutelulas transformadas satildeo mais sensiacuteveis ao aumento da osmolalidade e diminuem o
seu iacutendice de proliferaccedilatildeo porque conteacutem maior quantidade de aacutegua osmoticamente ativa do tipo
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A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
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1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
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The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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cobre e manganecircs satildeo fortes estruturadores da aacutegua intracelular e provocam a inibiccedilatildeo da
proliferaccedilatildeo da invasividade e das metaacutestases do cacircncer de pulmatildeo proacutestata mama
pacircncreas bexiga ceacuterebro testiacuteculo mesotelioma melanoma e fibrosarcoma Revista
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Dvorak-1988 e Yeo-Dvorak-1999)
Finalmente Dauer em 2005 mostrou que tanto a regeneraccedilatildeo das feridas como os
cacircnceres satildeo caracterizados por proliferaccedilatildeo celular remodelamento da matrix extracelular
invasatildeo e migraccedilatildeo celular e a formaccedilatildeo de novos vasos e que tanto a regeneraccedilatildeo tissular como
o cacircncer utilizam mecanismos comuns de sinalizaccedilatildeo entre eles o STAT 3 o NF-kappa-B o
SAPMAPK etc (Dauer-2005)
Todos esses fatores tecircm sido utilizados pelas ceacutelulas normais desde os primoacuterdios de
nossa existecircncia 38 bilhotildees de anos quando ainda eacuteramos apenas a ceacutelula primordial Foram
estes fatores que nos permitiram sobreviver aos extremos de temperatura agrave escassez de
alimentos ao ar rarefeito (hipoxia acidose) aos traumatismos agraves feridas agraves fraturas e agraves
infecccedilotildees (Felippe- fevereiro de 2004)
As agressotildees com lesotildees graves ou perigo de ldquoquase morte celularrdquo ativam fatores e vias
de sinalizaccedilatildeo que protegem as ceacutelulas permitindo que sobrevivam aos insultos e agraves lesotildees Desta
forma nas neoplasias todos eles satildeo elementos tardios e secundaacuterios do processo e pertencem agrave
ponta direita da carcinogecircnese As ceacutelulas doentes e que chamamos de malignas estatildeo lutando
desesperadamente para sobreviver e elas sabem muito bem colocar em accedilatildeo todas as artimanhas
de sobrevivecircncia (Felippe- maio de 2003 maio de 2005 outubro de 2007)
Tambeacutem eacute secundaacuteria a alcalinizaccedilatildeo do citoplasma que proporciona o pH adequado agrave
proliferaccedilatildeo celular
De fato o iniacutecio da proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica geralmente eacute precedido pela
alcalinizaccedilatildeo do citoplasma usualmente desencadeada pela estimulaccedilatildeo dos canais de Na+H+ -
bomba NHE1 (Tannock-1989) e pela ativaccedilatildeo das anidrases carbocircnicas IX e XII (Ivanov-2001
Zavadova-2005)
A maioria das ceacutelulas neoplaacutesicas funciona com a energia proveniente da glicoacutelise
anaeroacutebia que gera grandes quantidades de aacutecido laacutetico e acidifica o meio intracelular O meio
aacutecido inibe as enzimas da glicoacutelise motor da mitose e assim como mecanismo de sobrevivecircncia
as ceacutelulas malignas aumentam a expressatildeo de elementos que facilitam o fluxo de proacutetons H+
para fora das ceacutelulas
Um destes elementos eacute a bomba Na+ H+ (NHE1) e deste modo ocorre aumento da
expressatildeo desta bomba extrusora de proacutetons na membrana das ceacutelulas malignas (Barriere-2001)
Outro elemento satildeo as anidrases carbocircnicas IX e XII de ocorrecircncia natural nas ceacutelulas
normais altamente especializadas e que sofrem aumento significativo da expressatildeo nas ceacutelulas
neoplaacutesicas Foi o que Ivanov observou em 87 linhagens de ceacutelulas cancerosas e em 18 tumores
soacutelidos onde as anidrases carbocircnicas IX e XII estavam presentes de moderada a alta quantidade
(Ivanov-2001) Para Zavadova a expressatildeo da anidrase carbocircnica IX se restringe agrave mucosa do
trato alimentar poreacutem ela estaacute presente na maioria dos cacircnceres humanos tecidos que
normalmente natildeo estaacute presente (Zavadova-2005)
No final teremos alcalinizaccedilatildeo do meio intracelular e acidificaccedilatildeo do meio intersticial que
banha as ceacutelulas neoplaacutesicas Medidas diretas mostram que o pH extracelular dos tumores eacute
cerca de 05 unidade de pH inferior ao correspondente tecido natildeo neoplaacutesico isto corresponde ao
aumento de 50 nanomoles de H3O+ no interstiacutecio (Yamagata-1996)
Junto com o aumento da expressatildeo da bomba NHE1 acontece outro mecanismo de
sobrevivecircncia celular aumento da atividade da Akt proteiacutena que protege a ceacutelula da apoptose
(Wu-2004) O aumento da atividade da Akt bloqueia a citotoxicidade do TRAIL (Tumor necrosis
factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand) e aumenta a atividade do NF-kappaB fator nuclear
primordial na sobrevivecircncia das ceacutelulas neoplaacutesicas (Ozes-1999 Chen-2001 Thakkar-2001)
11
Por outro lado a hipoosmolalidade intersticial estabiliza o STAT 3 em ceacutelulas H4IIE do
hepatoma de rato e facilita a proliferaccedilatildeo mitoacutetica (Lornejad-Schafer-2005) Em ceacutelulas do
hepatoma humano HepG2 colocadas em meio hipoosmolar (160 mOsml) ocorre aumento da
proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica devido ao aumento da ativaccedilatildeo da proteiacutena kinase B via AP-1
(Activator Protein-1) (Kim-2001) Nas ceacutelulas do hepatoma de rato H4IIE a hipoosmolalidade
induz aumento sustentado da atividade do NF-kappaB (Michalke- 2000)
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
Uma das caracteriacutesticas das ceacutelulas cancerosas eacute o seu conteuacutedo de aacutegua semelhante ao
do tecido embrionaacuterio da mesma origem isto eacute elevado De fato as ceacutelulas cancerosas
apresentam consistentemente um conteuacutedo de aacutegua maior que as ceacutelulas normais da mesma
origem (Winzler-1959) e como vimos do tipo desestruturado
Olmstead em 1966 coletou na literatura vaacuterios trabalhos nos quais o aumento do conteuacutedo
de aacutegua dentro da ceacutelula se correlacionava com a carcinogecircnese Entretanto o autor natildeo
especificou o tipo de aacutegua que pelos estudos acima supomos ser a tipo A desestruturada
VIIb- Aumento do volume celular
Na nossa hipoacutetese a diminuiccedilatildeo dos osmolitos intracelulares promove aumento da aacutegua
tipo A A aacutegua tipo A eacute osmoticamente ativa e fluida e provoca aumento do volume celular
porque o mesmo nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua A desestruturada com moleacuteculas livres isto eacute
com pontes de hidrogecircnio escassas ou ausentes ocupam maior volume que a aacutegua B estruturada
que eacute osmoticamente inativa e viscosa porque apresenta pontes de hidrogecircnio fortes que manteacutem
coesas as moleacuteculas de aacutegua das quais a maior parte esta na intimidade das macromoleacuteculas
proteiacutenas e enzimas e natildeo livres no citoplasma Acrescenta-se que alteraccedilotildees da conformaccedilatildeo das
proteiacutenas citoplasmaacuteticas devido agraves pontes de hidrogecircnio mais fracas promovem o influxo de
aacutegua para dentro das ceacutelulas (Cameron-2005)
De fato estudos morfomeacutetricos diretos com anaacutelise computadorizada quantitativa da
imagem histoloacutegica mostraram que no iniacutecio da proliferaccedilatildeo mitoacutetica as dimensotildees da ceacutelula
aumentam A medida direta do aumento volumeacutetrico da ceacutelula neoplaacutesica foi constatada no
epiteacutelio oral de lesotildees de alto risco de transformaccedilatildeo maligna (Shabana-1987) e no cacircncer da
mucosa nasal induzido pelo niacutequel (Boysen-1980)
Nos fibroblastos normais o aumento do volume celular corre paralelo com a transiccedilatildeo da
fase G1 inicial para fase S proliferativa do ciclo celular (Perdergrass-1991)
A hipoosmolalidade intersticial eacute fator bem conhecido de aumento da hidrataccedilatildeo e do
volume celular
VIII- Vida-Ordem-Informaccedilatildeo-Entropia
O grande cientista Ilya Prigogine precircmio Nobel de Fiacutesica demonstrou que um sistema
em estado de desordem (entropia) pode passar para um estado de ordem (entalpia) se ele for
submetido a um fluxo consideraacutevel de energia
Enunciou o seu conceito da seguinte forma Um sistema aberto quando sujeito a um
grande fluxo de energia aumenta o seu grau de ordem-informaccedilatildeordquo Sistema aberto eacute aquele
onde entra e sai energia e mateacuteria ceacutelula (Sodi-Pallares-1998-2000 Felippe-maio de 2008)
12
A vida necessita de fluxo de ordem e de fluxo de energia com a geraccedilatildeo do inevitaacutevel
desperdiacutecio Para manter a vida eacute preciso um sistema eficiente que do exterior adicione energia e
ordem e que do interior retire os desperdiacutecios
Nestas condiccedilotildees doenccedila eacute igual agrave desordem (entropia) e cura eacute a restauraccedilatildeo da ordem
Aumentamos o fluxo de ordem na ceacutelula via alimentos antigos no Planeta e crus e o fluxo de
energia via fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial com grande produccedilatildeo de ATP
A energia utilizada em todas as ceacutelulas e que manteacutem as funccedilotildees do organismo eacute a
energia livre de Gibbs (ATP) e sem ela natildeo haveria vida animal ou vegetal (O conceito de
energia livre eacute um pouco mais complexo do exposto)
Todos os fatores que diminuem a produccedilatildeo de ATP aumentam a entropia e diminuem o
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula DOENCcedilA
Todos os fatores que aumentam a produccedilatildeo de ATP diminuem a entropia e aumentam o
grau de ordem-informaccedilatildeo da ceacutelula SAUacuteDE
A vida eacute uma eterna luta para manter a ordem e a energia Energia sem ordem e ordem
sem energia satildeo incompatiacuteveis com a vida
IX- O estado de ldquoquase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo oxidativa
mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
Durante a evoluccedilatildeo as ceacutelulas primitivas passaram do estado ldquoAlfardquo de baixa produccedilatildeo de
energia e alta saturaccedilatildeo eletrocircnica para o estado ldquoBetardquo de alta produccedilatildeo de energia e alta
insaturaccedilatildeo eletrocircnica apoacutes serem infectadas por bacteacuteria aeroacutebia
As ceacutelulas normais encontram-se no estado ldquoBetardquo o mais recente da evoluccedilatildeo luz -
metabolismo aeroacutebio onde predomina a insaturaccedilatildeo eletrocircnica a oxidaccedilatildeo e a fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a diferenciaccedilatildeo celular O
motor destas ceacutelulas eacute a fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial o combustiacutevel satildeo os aacutetomos de
HIDROEcircNIO e o aceptor final que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o OXIGEcircNIO
As ceacutelulas cancerosas encontram-se no estado ldquoAlfardquo o mais arcaico da evoluccedilatildeo
escuridatildeo - metabolismo anaeroacutebio onde predomina a saturaccedilatildeo eletrocircnica o estado redutor e o
metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a
proliferaccedilatildeo celular O motor destas ceacutelulas eacute o ciclo de Embeden-Meyerhof citoplasmaacutetico o
combustiacutevel satildeo os aacutetomos de HIDROGEcircNIO e o aceptor que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o
GS-SG que se transforma em GSH ndash principal redutor citoplasmaacutetico
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo e as ceacutelulas passam do
estado normal ldquoBetardquo para o estado doente ldquoAlfardquo fenoacutetipo de Warburg Para Szent-Gyorgyi agrave
ameaccedila de morte ou severa lesatildeo a ceacutelula descarta o estado ldquoBetardquo descarta o pesado mecanismo
oxidativo mitocondrial e passa para o mais simples estado ldquoAlfardquo metabolismo anaeroacutebio-
redutor - proliferativo Descarta o novo (diferenciaccedilatildeo) e fica com o antigo (proliferaccedilatildeo)
Lembrar que os ATPs gerados no ciclo glicoliacutetico de Embden-Meyerhof suprem o nuacutecleo
e os ATPs gerados pela fosforilaccedilatildeo oxidativa natildeo suprem o nuacutecleo Sem energia proveniente da
glicoacutelise anaeroacutebia os cromossomos satildeo imoacuteveis natildeo se duplicam (Gajewski-2003)
Um grande estudioso francecircs do metabolismo tumoral afirma que o conjunto de ceacutelulas
cancerosas de determinado siacutetio apresenta grande variedade de estados de diferenciaccedilatildeo indo de
ceacutelulas altamente diferenciadas perto da ceacutelula da mesma origem com fosforilaccedilatildeo oxidativa
quase normal glicoacutelise anaeroacutebia quase normal e baixa velocidade de crescimento ateacute ceacutelulas
altamente indiferenciadas com miacutenima fosforilaccedilatildeo oxidativa alta glicoacutelise anaeroacutebia e alta
velocidade de crescimento (Baggetto ndash 1992) fatos que corroboram a nossa hipoacutetese De fato as
13
ceacutelulas normais em sofrimento persistente passam por vaacuterias fases ateacute atingirem o ponto de
quase morte e proliferaccedilatildeo
A radioterapia e a quimioterapia satildeo eficazes somente nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo etapa final da carcinogecircnese Quando elas acabam de exterminar uma determinada quantidade de ceacutelulas em proliferaccedilatildeo chegam mais ceacutelulas que estavam na fila do processo Daiacute a baixa eficaacutecia da quimioterapia citotoacutexica ndash 21 nos 20 tumores soacutelidos mais frequentes dos adultos (Morgan G 2004)
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
desestruturada tipo A
A hiperosmolalidade intersticial ativa o fator de transcriccedilatildeo TonEBPOREBP (Tonicity-
Responsive EnhancerOsmotic Response Element Binding Protein) o qual aumenta a expressatildeo
de genes envolvidos no acuacutemulo de osmolitos orgacircnicos osmoprotetores (Burg- 1995-2007
Zhou-2006) A hiperosmolalidade do meio provoca o aumento dos osmolitos citoplasmaacuteticos
como mecanismo de defesa para evitar a dessecaccedilatildeo desidrataccedilatildeo da ceacutelula Este eacute um dos
mecanismos mais antigos que permitiram a passagem da vida do meio aquoso para o meio
terrestre Somente os organismos primitivos que conseguiram evitar a dessecaccedilatildeo conseguiram
viver fora da aacutegua
Foi a capacidade de manter os osmolitos citoplasmaacuteticos em certa quantidade ideal que
permitiu a passagem da vida do meio aquoso para o terrestre o que se constitui em um dos
mecanismos mais importantes que manteacutem a vida da ceacutelula Podemos consideraacute-lo como o
ldquotendatildeo de Aquilesrdquo de sobrevivecircncia de qualquer tipo de ceacutelula
A estrateacutegia de diminuir a quantidade de aacutegua desestruturada tipo A e aumentar a aacutegua
estruturada tipo B das ceacutelulas neoplaacutesicas interferindo nos osmolitos atinge o alvo atinge o
ponto fundamental e inicial do processo carcinogecircnico e inibe a proliferaccedilatildeo celular promove a
apoptose diminui a formaccedilatildeo de novos vasos e aumenta a diferenciaccedilatildeo celular Esta estrateacutegia
atinge a fase inicial do processo de sofrimento persistente atinge a ponta esquerda do processo
carcinogecircnico
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Laboisse em 1988 tratou ceacutelulas do cacircncer de colon humano HT29 com uma substacircncia
natildeo toacutexica e natildeo absorviacutevel o polietilenoglicol (PEG) Esta substacircncia aumenta a pressatildeo
osmoacutetica de um modo dose dependente e retira a aacutegua do intracelular A aacutegua retirada eacute a aacutegua
do tipo A que eacute a osmoticamente ativa e assim aumenta a concentraccedilatildeo relativa da aacutegua tipo B
normalizadora da funccedilatildeo bioenergeacutetica
Em 3 semanas de tratamento nota-se na cultura o aparecimento de ceacutelulas em franco
estado de diferenciaccedilatildeo Quando submetidas a sub-cultura estas ceacutelulas produzem duas linhagens
diferentes de ceacutelulas uma enterociacutetica e outra secretora de muco ambas de caraacuteter benigno
Silvotti em 1991 mostrou que a hiperosmolalidade diminui a resposta proliferativa de
ceacutelulas transformadas e quase natildeo interfere com as ceacutelulas normais correspondentes
As ceacutelulas transformadas satildeo mais sensiacuteveis ao aumento da osmolalidade e diminuem o
seu iacutendice de proliferaccedilatildeo porque conteacutem maior quantidade de aacutegua osmoticamente ativa do tipo
14
A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
15
1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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Por outro lado a hipoosmolalidade intersticial estabiliza o STAT 3 em ceacutelulas H4IIE do
hepatoma de rato e facilita a proliferaccedilatildeo mitoacutetica (Lornejad-Schafer-2005) Em ceacutelulas do
hepatoma humano HepG2 colocadas em meio hipoosmolar (160 mOsml) ocorre aumento da
proliferaccedilatildeo celular mitoacutetica devido ao aumento da ativaccedilatildeo da proteiacutena kinase B via AP-1
(Activator Protein-1) (Kim-2001) Nas ceacutelulas do hepatoma de rato H4IIE a hipoosmolalidade
induz aumento sustentado da atividade do NF-kappaB (Michalke- 2000)
VII- Outras particularidades das ceacutelulas neoplaacutesicas
VIIa- Aumento da hidrataccedilatildeo celular
Uma das caracteriacutesticas das ceacutelulas cancerosas eacute o seu conteuacutedo de aacutegua semelhante ao
do tecido embrionaacuterio da mesma origem isto eacute elevado De fato as ceacutelulas cancerosas
apresentam consistentemente um conteuacutedo de aacutegua maior que as ceacutelulas normais da mesma
origem (Winzler-1959) e como vimos do tipo desestruturado
Olmstead em 1966 coletou na literatura vaacuterios trabalhos nos quais o aumento do conteuacutedo
de aacutegua dentro da ceacutelula se correlacionava com a carcinogecircnese Entretanto o autor natildeo
especificou o tipo de aacutegua que pelos estudos acima supomos ser a tipo A desestruturada
VIIb- Aumento do volume celular
Na nossa hipoacutetese a diminuiccedilatildeo dos osmolitos intracelulares promove aumento da aacutegua
tipo A A aacutegua tipo A eacute osmoticamente ativa e fluida e provoca aumento do volume celular
porque o mesmo nuacutemero de moleacuteculas de aacutegua A desestruturada com moleacuteculas livres isto eacute
com pontes de hidrogecircnio escassas ou ausentes ocupam maior volume que a aacutegua B estruturada
que eacute osmoticamente inativa e viscosa porque apresenta pontes de hidrogecircnio fortes que manteacutem
coesas as moleacuteculas de aacutegua das quais a maior parte esta na intimidade das macromoleacuteculas
proteiacutenas e enzimas e natildeo livres no citoplasma Acrescenta-se que alteraccedilotildees da conformaccedilatildeo das
proteiacutenas citoplasmaacuteticas devido agraves pontes de hidrogecircnio mais fracas promovem o influxo de
aacutegua para dentro das ceacutelulas (Cameron-2005)
De fato estudos morfomeacutetricos diretos com anaacutelise computadorizada quantitativa da
imagem histoloacutegica mostraram que no iniacutecio da proliferaccedilatildeo mitoacutetica as dimensotildees da ceacutelula
aumentam A medida direta do aumento volumeacutetrico da ceacutelula neoplaacutesica foi constatada no
epiteacutelio oral de lesotildees de alto risco de transformaccedilatildeo maligna (Shabana-1987) e no cacircncer da
mucosa nasal induzido pelo niacutequel (Boysen-1980)
Nos fibroblastos normais o aumento do volume celular corre paralelo com a transiccedilatildeo da
fase G1 inicial para fase S proliferativa do ciclo celular (Perdergrass-1991)
A hipoosmolalidade intersticial eacute fator bem conhecido de aumento da hidrataccedilatildeo e do
volume celular
VIII- Vida-Ordem-Informaccedilatildeo-Entropia
O grande cientista Ilya Prigogine precircmio Nobel de Fiacutesica demonstrou que um sistema
em estado de desordem (entropia) pode passar para um estado de ordem (entalpia) se ele for
submetido a um fluxo consideraacutevel de energia
Enunciou o seu conceito da seguinte forma Um sistema aberto quando sujeito a um
grande fluxo de energia aumenta o seu grau de ordem-informaccedilatildeordquo Sistema aberto eacute aquele
onde entra e sai energia e mateacuteria ceacutelula (Sodi-Pallares-1998-2000 Felippe-maio de 2008)
12
A vida necessita de fluxo de ordem e de fluxo de energia com a geraccedilatildeo do inevitaacutevel
desperdiacutecio Para manter a vida eacute preciso um sistema eficiente que do exterior adicione energia e
ordem e que do interior retire os desperdiacutecios
Nestas condiccedilotildees doenccedila eacute igual agrave desordem (entropia) e cura eacute a restauraccedilatildeo da ordem
Aumentamos o fluxo de ordem na ceacutelula via alimentos antigos no Planeta e crus e o fluxo de
energia via fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial com grande produccedilatildeo de ATP
A energia utilizada em todas as ceacutelulas e que manteacutem as funccedilotildees do organismo eacute a
energia livre de Gibbs (ATP) e sem ela natildeo haveria vida animal ou vegetal (O conceito de
energia livre eacute um pouco mais complexo do exposto)
Todos os fatores que diminuem a produccedilatildeo de ATP aumentam a entropia e diminuem o
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula DOENCcedilA
Todos os fatores que aumentam a produccedilatildeo de ATP diminuem a entropia e aumentam o
grau de ordem-informaccedilatildeo da ceacutelula SAUacuteDE
A vida eacute uma eterna luta para manter a ordem e a energia Energia sem ordem e ordem
sem energia satildeo incompatiacuteveis com a vida
IX- O estado de ldquoquase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo oxidativa
mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
Durante a evoluccedilatildeo as ceacutelulas primitivas passaram do estado ldquoAlfardquo de baixa produccedilatildeo de
energia e alta saturaccedilatildeo eletrocircnica para o estado ldquoBetardquo de alta produccedilatildeo de energia e alta
insaturaccedilatildeo eletrocircnica apoacutes serem infectadas por bacteacuteria aeroacutebia
As ceacutelulas normais encontram-se no estado ldquoBetardquo o mais recente da evoluccedilatildeo luz -
metabolismo aeroacutebio onde predomina a insaturaccedilatildeo eletrocircnica a oxidaccedilatildeo e a fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a diferenciaccedilatildeo celular O
motor destas ceacutelulas eacute a fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial o combustiacutevel satildeo os aacutetomos de
HIDROEcircNIO e o aceptor final que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o OXIGEcircNIO
As ceacutelulas cancerosas encontram-se no estado ldquoAlfardquo o mais arcaico da evoluccedilatildeo
escuridatildeo - metabolismo anaeroacutebio onde predomina a saturaccedilatildeo eletrocircnica o estado redutor e o
metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a
proliferaccedilatildeo celular O motor destas ceacutelulas eacute o ciclo de Embeden-Meyerhof citoplasmaacutetico o
combustiacutevel satildeo os aacutetomos de HIDROGEcircNIO e o aceptor que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o
GS-SG que se transforma em GSH ndash principal redutor citoplasmaacutetico
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo e as ceacutelulas passam do
estado normal ldquoBetardquo para o estado doente ldquoAlfardquo fenoacutetipo de Warburg Para Szent-Gyorgyi agrave
ameaccedila de morte ou severa lesatildeo a ceacutelula descarta o estado ldquoBetardquo descarta o pesado mecanismo
oxidativo mitocondrial e passa para o mais simples estado ldquoAlfardquo metabolismo anaeroacutebio-
redutor - proliferativo Descarta o novo (diferenciaccedilatildeo) e fica com o antigo (proliferaccedilatildeo)
Lembrar que os ATPs gerados no ciclo glicoliacutetico de Embden-Meyerhof suprem o nuacutecleo
e os ATPs gerados pela fosforilaccedilatildeo oxidativa natildeo suprem o nuacutecleo Sem energia proveniente da
glicoacutelise anaeroacutebia os cromossomos satildeo imoacuteveis natildeo se duplicam (Gajewski-2003)
Um grande estudioso francecircs do metabolismo tumoral afirma que o conjunto de ceacutelulas
cancerosas de determinado siacutetio apresenta grande variedade de estados de diferenciaccedilatildeo indo de
ceacutelulas altamente diferenciadas perto da ceacutelula da mesma origem com fosforilaccedilatildeo oxidativa
quase normal glicoacutelise anaeroacutebia quase normal e baixa velocidade de crescimento ateacute ceacutelulas
altamente indiferenciadas com miacutenima fosforilaccedilatildeo oxidativa alta glicoacutelise anaeroacutebia e alta
velocidade de crescimento (Baggetto ndash 1992) fatos que corroboram a nossa hipoacutetese De fato as
13
ceacutelulas normais em sofrimento persistente passam por vaacuterias fases ateacute atingirem o ponto de
quase morte e proliferaccedilatildeo
A radioterapia e a quimioterapia satildeo eficazes somente nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo etapa final da carcinogecircnese Quando elas acabam de exterminar uma determinada quantidade de ceacutelulas em proliferaccedilatildeo chegam mais ceacutelulas que estavam na fila do processo Daiacute a baixa eficaacutecia da quimioterapia citotoacutexica ndash 21 nos 20 tumores soacutelidos mais frequentes dos adultos (Morgan G 2004)
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
desestruturada tipo A
A hiperosmolalidade intersticial ativa o fator de transcriccedilatildeo TonEBPOREBP (Tonicity-
Responsive EnhancerOsmotic Response Element Binding Protein) o qual aumenta a expressatildeo
de genes envolvidos no acuacutemulo de osmolitos orgacircnicos osmoprotetores (Burg- 1995-2007
Zhou-2006) A hiperosmolalidade do meio provoca o aumento dos osmolitos citoplasmaacuteticos
como mecanismo de defesa para evitar a dessecaccedilatildeo desidrataccedilatildeo da ceacutelula Este eacute um dos
mecanismos mais antigos que permitiram a passagem da vida do meio aquoso para o meio
terrestre Somente os organismos primitivos que conseguiram evitar a dessecaccedilatildeo conseguiram
viver fora da aacutegua
Foi a capacidade de manter os osmolitos citoplasmaacuteticos em certa quantidade ideal que
permitiu a passagem da vida do meio aquoso para o terrestre o que se constitui em um dos
mecanismos mais importantes que manteacutem a vida da ceacutelula Podemos consideraacute-lo como o
ldquotendatildeo de Aquilesrdquo de sobrevivecircncia de qualquer tipo de ceacutelula
A estrateacutegia de diminuir a quantidade de aacutegua desestruturada tipo A e aumentar a aacutegua
estruturada tipo B das ceacutelulas neoplaacutesicas interferindo nos osmolitos atinge o alvo atinge o
ponto fundamental e inicial do processo carcinogecircnico e inibe a proliferaccedilatildeo celular promove a
apoptose diminui a formaccedilatildeo de novos vasos e aumenta a diferenciaccedilatildeo celular Esta estrateacutegia
atinge a fase inicial do processo de sofrimento persistente atinge a ponta esquerda do processo
carcinogecircnico
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Laboisse em 1988 tratou ceacutelulas do cacircncer de colon humano HT29 com uma substacircncia
natildeo toacutexica e natildeo absorviacutevel o polietilenoglicol (PEG) Esta substacircncia aumenta a pressatildeo
osmoacutetica de um modo dose dependente e retira a aacutegua do intracelular A aacutegua retirada eacute a aacutegua
do tipo A que eacute a osmoticamente ativa e assim aumenta a concentraccedilatildeo relativa da aacutegua tipo B
normalizadora da funccedilatildeo bioenergeacutetica
Em 3 semanas de tratamento nota-se na cultura o aparecimento de ceacutelulas em franco
estado de diferenciaccedilatildeo Quando submetidas a sub-cultura estas ceacutelulas produzem duas linhagens
diferentes de ceacutelulas uma enterociacutetica e outra secretora de muco ambas de caraacuteter benigno
Silvotti em 1991 mostrou que a hiperosmolalidade diminui a resposta proliferativa de
ceacutelulas transformadas e quase natildeo interfere com as ceacutelulas normais correspondentes
As ceacutelulas transformadas satildeo mais sensiacuteveis ao aumento da osmolalidade e diminuem o
seu iacutendice de proliferaccedilatildeo porque conteacutem maior quantidade de aacutegua osmoticamente ativa do tipo
14
A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
15
1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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12
A vida necessita de fluxo de ordem e de fluxo de energia com a geraccedilatildeo do inevitaacutevel
desperdiacutecio Para manter a vida eacute preciso um sistema eficiente que do exterior adicione energia e
ordem e que do interior retire os desperdiacutecios
Nestas condiccedilotildees doenccedila eacute igual agrave desordem (entropia) e cura eacute a restauraccedilatildeo da ordem
Aumentamos o fluxo de ordem na ceacutelula via alimentos antigos no Planeta e crus e o fluxo de
energia via fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial com grande produccedilatildeo de ATP
A energia utilizada em todas as ceacutelulas e que manteacutem as funccedilotildees do organismo eacute a
energia livre de Gibbs (ATP) e sem ela natildeo haveria vida animal ou vegetal (O conceito de
energia livre eacute um pouco mais complexo do exposto)
Todos os fatores que diminuem a produccedilatildeo de ATP aumentam a entropia e diminuem o
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula DOENCcedilA
Todos os fatores que aumentam a produccedilatildeo de ATP diminuem a entropia e aumentam o
grau de ordem-informaccedilatildeo da ceacutelula SAUacuteDE
A vida eacute uma eterna luta para manter a ordem e a energia Energia sem ordem e ordem
sem energia satildeo incompatiacuteveis com a vida
IX- O estado de ldquoquase morterdquo altera o local de produccedilatildeo de ATP da fosforilaccedilatildeo oxidativa
mitocondrial para o metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico
Durante a evoluccedilatildeo as ceacutelulas primitivas passaram do estado ldquoAlfardquo de baixa produccedilatildeo de
energia e alta saturaccedilatildeo eletrocircnica para o estado ldquoBetardquo de alta produccedilatildeo de energia e alta
insaturaccedilatildeo eletrocircnica apoacutes serem infectadas por bacteacuteria aeroacutebia
As ceacutelulas normais encontram-se no estado ldquoBetardquo o mais recente da evoluccedilatildeo luz -
metabolismo aeroacutebio onde predomina a insaturaccedilatildeo eletrocircnica a oxidaccedilatildeo e a fosforilaccedilatildeo
oxidativa mitocondrial Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a diferenciaccedilatildeo celular O
motor destas ceacutelulas eacute a fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial o combustiacutevel satildeo os aacutetomos de
HIDROEcircNIO e o aceptor final que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o OXIGEcircNIO
As ceacutelulas cancerosas encontram-se no estado ldquoAlfardquo o mais arcaico da evoluccedilatildeo
escuridatildeo - metabolismo anaeroacutebio onde predomina a saturaccedilatildeo eletrocircnica o estado redutor e o
metabolismo anaeroacutebio citoplasmaacutetico Neste regime o mecanismo de sobrevivecircncia eacute a
proliferaccedilatildeo celular O motor destas ceacutelulas eacute o ciclo de Embeden-Meyerhof citoplasmaacutetico o
combustiacutevel satildeo os aacutetomos de HIDROGEcircNIO e o aceptor que manteacutem o fluxo de carbonos eacute o
GS-SG que se transforma em GSH ndash principal redutor citoplasmaacutetico
Na carcinogecircnese ocorre o inverso do que aconteceu na evoluccedilatildeo e as ceacutelulas passam do
estado normal ldquoBetardquo para o estado doente ldquoAlfardquo fenoacutetipo de Warburg Para Szent-Gyorgyi agrave
ameaccedila de morte ou severa lesatildeo a ceacutelula descarta o estado ldquoBetardquo descarta o pesado mecanismo
oxidativo mitocondrial e passa para o mais simples estado ldquoAlfardquo metabolismo anaeroacutebio-
redutor - proliferativo Descarta o novo (diferenciaccedilatildeo) e fica com o antigo (proliferaccedilatildeo)
Lembrar que os ATPs gerados no ciclo glicoliacutetico de Embden-Meyerhof suprem o nuacutecleo
e os ATPs gerados pela fosforilaccedilatildeo oxidativa natildeo suprem o nuacutecleo Sem energia proveniente da
glicoacutelise anaeroacutebia os cromossomos satildeo imoacuteveis natildeo se duplicam (Gajewski-2003)
Um grande estudioso francecircs do metabolismo tumoral afirma que o conjunto de ceacutelulas
cancerosas de determinado siacutetio apresenta grande variedade de estados de diferenciaccedilatildeo indo de
ceacutelulas altamente diferenciadas perto da ceacutelula da mesma origem com fosforilaccedilatildeo oxidativa
quase normal glicoacutelise anaeroacutebia quase normal e baixa velocidade de crescimento ateacute ceacutelulas
altamente indiferenciadas com miacutenima fosforilaccedilatildeo oxidativa alta glicoacutelise anaeroacutebia e alta
velocidade de crescimento (Baggetto ndash 1992) fatos que corroboram a nossa hipoacutetese De fato as
13
ceacutelulas normais em sofrimento persistente passam por vaacuterias fases ateacute atingirem o ponto de
quase morte e proliferaccedilatildeo
A radioterapia e a quimioterapia satildeo eficazes somente nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo etapa final da carcinogecircnese Quando elas acabam de exterminar uma determinada quantidade de ceacutelulas em proliferaccedilatildeo chegam mais ceacutelulas que estavam na fila do processo Daiacute a baixa eficaacutecia da quimioterapia citotoacutexica ndash 21 nos 20 tumores soacutelidos mais frequentes dos adultos (Morgan G 2004)
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
desestruturada tipo A
A hiperosmolalidade intersticial ativa o fator de transcriccedilatildeo TonEBPOREBP (Tonicity-
Responsive EnhancerOsmotic Response Element Binding Protein) o qual aumenta a expressatildeo
de genes envolvidos no acuacutemulo de osmolitos orgacircnicos osmoprotetores (Burg- 1995-2007
Zhou-2006) A hiperosmolalidade do meio provoca o aumento dos osmolitos citoplasmaacuteticos
como mecanismo de defesa para evitar a dessecaccedilatildeo desidrataccedilatildeo da ceacutelula Este eacute um dos
mecanismos mais antigos que permitiram a passagem da vida do meio aquoso para o meio
terrestre Somente os organismos primitivos que conseguiram evitar a dessecaccedilatildeo conseguiram
viver fora da aacutegua
Foi a capacidade de manter os osmolitos citoplasmaacuteticos em certa quantidade ideal que
permitiu a passagem da vida do meio aquoso para o terrestre o que se constitui em um dos
mecanismos mais importantes que manteacutem a vida da ceacutelula Podemos consideraacute-lo como o
ldquotendatildeo de Aquilesrdquo de sobrevivecircncia de qualquer tipo de ceacutelula
A estrateacutegia de diminuir a quantidade de aacutegua desestruturada tipo A e aumentar a aacutegua
estruturada tipo B das ceacutelulas neoplaacutesicas interferindo nos osmolitos atinge o alvo atinge o
ponto fundamental e inicial do processo carcinogecircnico e inibe a proliferaccedilatildeo celular promove a
apoptose diminui a formaccedilatildeo de novos vasos e aumenta a diferenciaccedilatildeo celular Esta estrateacutegia
atinge a fase inicial do processo de sofrimento persistente atinge a ponta esquerda do processo
carcinogecircnico
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Laboisse em 1988 tratou ceacutelulas do cacircncer de colon humano HT29 com uma substacircncia
natildeo toacutexica e natildeo absorviacutevel o polietilenoglicol (PEG) Esta substacircncia aumenta a pressatildeo
osmoacutetica de um modo dose dependente e retira a aacutegua do intracelular A aacutegua retirada eacute a aacutegua
do tipo A que eacute a osmoticamente ativa e assim aumenta a concentraccedilatildeo relativa da aacutegua tipo B
normalizadora da funccedilatildeo bioenergeacutetica
Em 3 semanas de tratamento nota-se na cultura o aparecimento de ceacutelulas em franco
estado de diferenciaccedilatildeo Quando submetidas a sub-cultura estas ceacutelulas produzem duas linhagens
diferentes de ceacutelulas uma enterociacutetica e outra secretora de muco ambas de caraacuteter benigno
Silvotti em 1991 mostrou que a hiperosmolalidade diminui a resposta proliferativa de
ceacutelulas transformadas e quase natildeo interfere com as ceacutelulas normais correspondentes
As ceacutelulas transformadas satildeo mais sensiacuteveis ao aumento da osmolalidade e diminuem o
seu iacutendice de proliferaccedilatildeo porque conteacutem maior quantidade de aacutegua osmoticamente ativa do tipo
14
A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
15
1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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ceacutelulas normais em sofrimento persistente passam por vaacuterias fases ateacute atingirem o ponto de
quase morte e proliferaccedilatildeo
A radioterapia e a quimioterapia satildeo eficazes somente nas ceacutelulas em proliferaccedilatildeo etapa final da carcinogecircnese Quando elas acabam de exterminar uma determinada quantidade de ceacutelulas em proliferaccedilatildeo chegam mais ceacutelulas que estavam na fila do processo Daiacute a baixa eficaacutecia da quimioterapia citotoacutexica ndash 21 nos 20 tumores soacutelidos mais frequentes dos adultos (Morgan G 2004)
X- Tratamentos das neoplasias aumentando a aacutegua estruturada tipo B em relaccedilatildeo agrave aacutegua
desestruturada tipo A
A hiperosmolalidade intersticial ativa o fator de transcriccedilatildeo TonEBPOREBP (Tonicity-
Responsive EnhancerOsmotic Response Element Binding Protein) o qual aumenta a expressatildeo
de genes envolvidos no acuacutemulo de osmolitos orgacircnicos osmoprotetores (Burg- 1995-2007
Zhou-2006) A hiperosmolalidade do meio provoca o aumento dos osmolitos citoplasmaacuteticos
como mecanismo de defesa para evitar a dessecaccedilatildeo desidrataccedilatildeo da ceacutelula Este eacute um dos
mecanismos mais antigos que permitiram a passagem da vida do meio aquoso para o meio
terrestre Somente os organismos primitivos que conseguiram evitar a dessecaccedilatildeo conseguiram
viver fora da aacutegua
Foi a capacidade de manter os osmolitos citoplasmaacuteticos em certa quantidade ideal que
permitiu a passagem da vida do meio aquoso para o terrestre o que se constitui em um dos
mecanismos mais importantes que manteacutem a vida da ceacutelula Podemos consideraacute-lo como o
ldquotendatildeo de Aquilesrdquo de sobrevivecircncia de qualquer tipo de ceacutelula
A estrateacutegia de diminuir a quantidade de aacutegua desestruturada tipo A e aumentar a aacutegua
estruturada tipo B das ceacutelulas neoplaacutesicas interferindo nos osmolitos atinge o alvo atinge o
ponto fundamental e inicial do processo carcinogecircnico e inibe a proliferaccedilatildeo celular promove a
apoptose diminui a formaccedilatildeo de novos vasos e aumenta a diferenciaccedilatildeo celular Esta estrateacutegia
atinge a fase inicial do processo de sofrimento persistente atinge a ponta esquerda do processo
carcinogecircnico
Xa- A hiperosmolalidade intersticial retira aacutegua tipo A do citoplasma e possui efeitos
anticarcinogecircnicos
Laboisse em 1988 tratou ceacutelulas do cacircncer de colon humano HT29 com uma substacircncia
natildeo toacutexica e natildeo absorviacutevel o polietilenoglicol (PEG) Esta substacircncia aumenta a pressatildeo
osmoacutetica de um modo dose dependente e retira a aacutegua do intracelular A aacutegua retirada eacute a aacutegua
do tipo A que eacute a osmoticamente ativa e assim aumenta a concentraccedilatildeo relativa da aacutegua tipo B
normalizadora da funccedilatildeo bioenergeacutetica
Em 3 semanas de tratamento nota-se na cultura o aparecimento de ceacutelulas em franco
estado de diferenciaccedilatildeo Quando submetidas a sub-cultura estas ceacutelulas produzem duas linhagens
diferentes de ceacutelulas uma enterociacutetica e outra secretora de muco ambas de caraacuteter benigno
Silvotti em 1991 mostrou que a hiperosmolalidade diminui a resposta proliferativa de
ceacutelulas transformadas e quase natildeo interfere com as ceacutelulas normais correspondentes
As ceacutelulas transformadas satildeo mais sensiacuteveis ao aumento da osmolalidade e diminuem o
seu iacutendice de proliferaccedilatildeo porque conteacutem maior quantidade de aacutegua osmoticamente ativa do tipo
14
A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
15
1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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cobre e manganecircs satildeo fortes estruturadores da aacutegua intracelular e provocam a inibiccedilatildeo da
proliferaccedilatildeo da invasividade e das metaacutestases do cacircncer de pulmatildeo proacutestata mama
pacircncreas bexiga ceacuterebro testiacuteculo mesotelioma melanoma e fibrosarcoma Revista
Eletrocircnica da Associaccedilatildeo Brasileira de Medicina Revista Eletrocircnica da Associaccedilatildeo
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A que eacute aquela que eacute retirada da ceacutelula A diminuiccedilatildeo da aacutegua tipo A no citoplasma restaura
parcialmente a funccedilatildeo fisioloacutegica celular diminuindo a proliferaccedilatildeo celular Se a restauraccedilatildeo da
funccedilatildeo fisioloacutegica fosse total a ceacutelula sairia do ldquoestado de quase morterdquo e a proliferaccedilatildeo seria
totalmente abolida isto eacute natildeo seria mais necessaacuteria o que se consegue apenas combatendo o
fator causal
Corpet em 1991 tambeacutem mostrou que a hiperosmolalidade diminui a proliferaccedilatildeo celular
maligna quando verificou que o polietilenoglicol (PEG) inibiu de uma forma raacutepida e consistente
a carcinogecircnese de colon de ratos e camundongos submetidos a vaacuterios tipos de carcinoacutegenos
Quando ratos bebem aacutegua com 5 de PEG e satildeo injetados com um carcinoacutegeno (azoximetano)
eles diminuem em 10 vezes o desenvolvimento de tumores de colon em relaccedilatildeo aos ratos
controle sem PEG A administraccedilatildeo de PEG por 16 dias reduz em 5 vezes o volume tumoral
De fato a retirada da aacutegua tipo A desestruturada do citoplasma permite que a ceacutelula
adquira suas caracteriacutesticas iniciais normais o que restabelece a entropia negativa aumenta o
grau de ordem- informaccedilatildeo o metabolismo passa para fosforilaccedilatildeo oxidativa e natildeo mais eacute
necessaacuteria a proliferaccedilatildeo celular Na evoluccedilatildeo ocorre diferenciaccedilatildeo celular e as ceacutelulas
ldquomalignasrdquo digo doentes percorrem a via normal de morte por apoptose
Xb- O aumento de substacircncias cosmotropas estruturadoras da aacutegua intracelular possui efeitos
anticarcinogecircnicos
O pesquisador Prof Dr M Waheed Roomi e seus colaboradores da Divisatildeo de Cacircncer do
Instituto Matthias Rath da Califoacuternia atraveacutes de 13 trabalhos muito engenhosos mostraram
brilhantemente que o emprego de uma mistura de substacircncias nutricionais estruturadoras da aacutegua
intracelular (L-lisina L-prolina L-arginina extrato de chaacute verde aacutecido ascoacuterbico ascorbato de
magneacutesio ascorbato de caacutelcio selecircnio cobre e manganecircs) possui efeito anti tumoral em vaacuterios
tipos de cacircncer tanto in-vitro como in-vivo pulmatildeo proacutestata mama pacircncreas bexiga urinaacuteria
glioma testiacuteculo melanoma e fibrosarcoma
Este efeito antitumoral compreende a diminuiccedilatildeo da proliferaccedilatildeo celular a diminuiccedilatildeo da
invasividade tumoral e da neoangiogecircnese a aboliccedilatildeo das metaacutestases e o aumento da apoptose
(Roomi- 2003 2004 ab 2005 ab 2006 abcdef 2007 ab e Felippe ndash junho 2008) Roomi
responsabilizou a inibiccedilatildeo das metaloproteinases 2 e 9 pelos efeitos da mistura de nutrientes
O tiosulfato de soacutedio (Na2S2O3) eacute um dos fortes estruturadores da aacutegua intracelular
Norbert Viallet em 2005 empregando apenas o tiosulfato de soacutedio como estruturador das pontes
de hidrogecircnio conseguiu diminuir significantemente (quase 50) a proliferaccedilatildeo do carcinoma
epidermoide humano implantado em camundongo Os camundongos foram implantados com
ceacutelulas FACU do carcinoma epidermoide humano e a seguir receberam uma uacutenica injeccedilatildeo
intraperitoneal de salina (controle) ou somente tiosulfato (1600 mgKg) No grupo salina o
volume do tumor atingiu 1200 mm3 em 25 dias de evoluccedilatildeo e no grupo com somente tiosulfato
atingiu 650 mm3 isto eacute houve diminuiccedilatildeo de quase 50 do volume tumoral empregando-se
apenas um dos tipos de estruturadores cosmotropo inorgacircnico
Xc- Pacientes com cacircncer tratados com osmolitos cosmotropos orgacircnicos e soluccedilatildeo
hiperosmolar
Descrevemos quatro casos cliacutenicos de cacircncer onde empregou-se osmolitos orgacircnicos
cosmotropos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo hiperosmolar de soacutedio com carga osmolar de 1000
mOsm em 1 frac12 hora de infusatildeo intravenosa Aleacutem de hiperosmoacutetica a soluccedilatildeo empregada eacute
levemente alcalina
15
1- Paciente do sexo feminino 67 anos de idade com diagnoacutestico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado recidivado de colon ascendente com 3 cm no seu maior eixo Haacute 25
anos atraacutes foi submetida agrave ressecccedilatildeo de 40 cm de intestino devido o mesmo tipo de tumor A
paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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proliferaccedilatildeo da invasividade e das metaacutestases do cacircncer de pulmatildeo proacutestata mama
pacircncreas bexiga ceacuterebro testiacuteculo mesotelioma melanoma e fibrosarcoma Revista
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paciente negou o tratamento convencional que seria nova ressecccedilatildeo intestinal Iniciou-se
tratamento com carga osmolar de 1000 miliosmois intravenosa em ciclos a ingestatildeo de aacutegua
estruturada e solutos cosmotropos Apoacutes 6 meses uma nova colonoscopia natildeo mais revelou o
tumor de colon ascendente e a biopsia local mostrou somente infiltrado linfocitaacuterio A paciente
continua evoluindo sem queixas e com o seu intestino intacto Ainda permanece viva
2- Paciente do sexo feminino com 63 anos de idade e histoacuteria de febre a esclarecer haacute 3
meses Foi tratada com antibioacuteticos por 45 dias por suspeita de endocardite bacteriana poreacutem a
febre persistiu Foram extraiacutedos todos os dentes do maxilar superior e mandiacutebula poreacutem a febre
persistiu Apoacutes 1 cp de naproxeno 250 mg a febre cedeu A Ressonacircncia Nuclear Magneacutetica
mostrou espessamento do peritocircnio e aumento de vaacuterios linfonodos principalmente peacutelvicos A
laparotomia com biopsia confirmou a carcinomatose peritoneal por mesotelioma A paciente
estava em mau estado geral com extrema exaustatildeo sensaccedilatildeo de peso no corpo com grande
fraqueza quase natildeo podendo andar com edema generalizado derrame pleural ascite instabilidade
da pressatildeo arterial anorexia e caquexia intensa Nestas condiccedilotildees foi considerada pelo oncologista
de um Hospital Universitaacuterio em estado terminal tendo alta hospitalar com analgeacutesicos potentes e
cuidados gerais
Iniciou-se a administraccedilatildeo de osmolitos cosmotropos orgacircnicos aacutegua estruturada e soluccedilatildeo
hiperosmolar ao lado de radiofrequumlecircncia localizada no abdome Logo nas primeiras semanas a
paciente apresentou sensiacutevel melhora do estado geral e natildeo mais necessitou de analgeacutesicos Apoacutes
infusotildees intravenosas e intraperitoneais alternadas de soacutedio hipertocircnico e a ingestatildeo de frac12 litro ao
dia de aacutegua estruturada com solutos cosmotropos a paciente recuperou totalmente o apetite
comeccedilou a engordar frac12 Kg cada 15 dias e assumiu os deveres domeacutesticos Nos uacuteltimos 6 meses de
evoluccedilatildeo manteacutem o quadro estaacutevel com olhar brilhante aumento do apetite e do peso e em oacutetimo
estado geral Nova Ressonacircncia mostrou peritocircnio natildeo espessado e pequena diminuiccedilatildeo dos
linfonodos abdominais quando comparado com o exame 6 meses antes sendo compatiacutevel com
ausecircncia da carcinomatose peritoneal Faleceu apoacutes 6 anos
3- Paciente do sexo feminino 53 anos de idade Em 2000 apresentou poacutelipo na fossa nasal
cujo diagnoacutestico foi adenocarcinoma ciacutestico pouco diferenciado com aacutereas de ceacutelulas tipo
condrocarcinoma sendo submetida a cirurgia ampla e braquiterapia Em 2002 houve recidiva local
do tumor e nova cirurgia Na evoluccedilatildeo necessitou mais 14 cirurgias uma delas enucleaccedilatildeo do
globo ocular direito 2 radiocirurgias e vaacuterios ciclos de quimioterapia incluindo sessotildees seletivas
no seio cavernoso entretanto o tumor de caraacuteter muito agressivo continuou crescendo Em janeiro
de 2008 a RNM dos seios da face mostrou 3 noacutedulos 0512 e 23 mm Em junho de 2008 iniciou
o tratamento com infusotildees intravenosas de soluccedilatildeo hipertocircnica de soacutedio ingestatildeo de aacutegua
estruturada e osmolitos cosmotropos orgacircnicos Apoacutes 6 meses a RNM natildeo mostrou noacutedulos
entretanto a biopsia mostrou que ainda permanecia um nicho de ceacutelulas do adenocarcinoma no
seio nasal Permanece viva
4- Paciente com 50 anos diagnosticado como Cacircncer de Pacircncreas com metaacutestase hepaacutetica
com 45 cm por 35 cm ao ultrasom No final de 2008 fez quimioterapia e radioterapia sem
resultado Repetiu mais uma vez a quimioterapia tambeacutem sem resultado Em marccedilo deste
ano iniciou tratamento com soacutedio hipertocircnico intravenoso estrateacutegias para aumentar a
fosforilaccedilatildeo oxidativa mitocondrial e o uso de trimetilglicina taurina inositol e oxido de
siliacutecio inorgacircnico para estruturar a aacutegua citoplasmaacutetica e aacutegua estruturada atraveacutes de
osmolitos inorgacircnicos e trealose Apoacutes 4 meses a metaacutestase hepaacutetica desapareceu
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
17
The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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proliferaccedilatildeo da invasividade e das metaacutestases do cacircncer de pulmatildeo proacutestata mama
pacircncreas bexiga ceacuterebro testiacuteculo mesotelioma melanoma e fibrosarcoma Revista
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high NaCl-induced activation of the transcription factor TonEBPOREBP Am J
Physiol Renal Physiol 290(5)F1169-762006
16
totalmente e houve grande regressatildeo do tumor pancreaacutetico O paciente estaacute em oacutetimo
estado geral sem fadiga com bom apetite e engordou 2 kg Tempo de evoluccedilatildeo sem
sintomas 6 meses Faleceu durante ato ciruacutergico paacutera recostituiccedilatildeo da colostomia
Conclusatildeo
Quando a aacutegua intracelular muda o seu comportamento fiacutesico-quiacutemico e passa de aacutegua de
baixa densidade osmoticamente inativa e viscosa (aacutegua B) para aacutegua de alta densidade
osmoticamente ativa e fluiacuteda (aacutegua A) a ceacutelula passa do estado quiescente para o estado de
proliferaccedilatildeo
Quando aumenta a quantidade de aacutegua A desestruturada no intracelular as ceacutelulas
sofrem profundas modificaccedilotildees metaboacutelicas e bioenergeacuteticas com diminuiccedilatildeo progressiva do
grau de ordem-informaccedilatildeo do sistema termodinacircmico aberto que eacute a ceacutelula que culmina no
aumento da entropia No iniacutecio temos apenas disfunccedilatildeo poreacutem na evoluccedilatildeo do processo o grau
de ordem-informaccedilatildeo chega a um ponto crucial e a ceacutelula atinge um niacutevel quase natildeo toleraacutevel de
desestruturaccedilatildeo um ldquoestado de quase morterdquo (Felippe- fevereiro de 2008 maio de 2003)
Ao chegar ao ldquoestado de quase morterdquo as ceacutelulas descartam o pesado mecanismo da
fosforilaccedilatildeo oxidativa e passam a utilizar a via mais simples de Embden-Meyerhof que supre o
nuacutecleo de ATP Neste momento desencadeiam-se mecanismos milenares de sobrevivecircncia e as
ceacutelulas comeccedilam a se dividir e entram em estado de mitose contiacutenua uacutenico modo de
continuarem vivendo
A ceacutelula normal quando agredida eacute capaz de colocar em accedilatildeo todo potencial adquirido
nos 38 bilhotildees de anos de planeta Terra para manter a vida A ceacutelulas assim chamadas de
ldquomalignasrdquo satildeo carne da nossa proacutepria carne e portanto tambeacutem satildeo capazes de colocar em accedilatildeo
este potencial ativando todos mecanismos disponiacuteveis de sobrevivecircncia isto eacute a ativaccedilatildeo de
fatores e vias de sinalizaccedilatildeo e o aumento da expressatildeo de ldquooncogenesrdquo que 1- promovem a
proliferaccedilatildeo celular 2- impedem a apoptose 3- aumentam a geraccedilatildeo de novos vasos 4-
aumentam a produccedilatildeo de matrix-metaloproteinases (MMPs) etc
Natildeo satildeo ceacutelulas malignas natildeo satildeo ceacutelulas cancerosas satildeo apenas ceacutelulas doentes lutando
para sobreviver Satildeo ceacutelulas transformadas que precisam de cuidados precisam de tratamento
para que retornem agraves suas caracteriacutesticas iniciais em um fenocircmeno que se chama diferenciaccedilatildeo
celular para caminharem como todas as ceacutelulas do corpo para a via final de morte sem alarde
sem inflamaccedilatildeo que eacute a apoptose (Felippe ndash maio de 2004 maio de 2005)
Finalmente cremos que as tentativas infrutiacuteferas da quimioterapia e radioterapia estejam
no fato de que tais estrateacutegias atingem somente a ponta direita do processo laacute no final das etapas
da carcinogecircnese O tratamento mais racional deve atingir a ponta esquerda do processo laacute nas
etapas iniciais da carcinogecircnese
ldquoUma boa hipoacutetese persiste ateacute chegar outra melhorrdquo
JFJ
ldquoDeixar de aprender eacute omitir socorro e esperar por maiores evidecircncias cientificas para tratar eacute ser
cientista e natildeo meacutedicordquo sempre lembrando do ldquoPrimun nos nocererdquo
JFJ
ldquoThe majority believes that everything hard to comprehend must be very profound
This is incorrect What is hard to understand is what is immature unclear and often false
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The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heartrdquo
Viktor Schauberger
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63 Roomi MW Ivanov V Kalinovsky T Niedzwiecki A Rath M Anti-tumor effect of
ascorbic acid lysine proline arginine and epigallocatechin gallate on prostate cancer
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