Ritka betegsRitka betegsgek gygek gygyszeres kezelgyszeres kezelss

Dezsfi AntalI.Sz Gyermekklinika

Semmelweis EgyetemBudapest

Bevezets Olyan ltalban genetikailag kdolt krkpek, melyek

letveszlyesek vagy krnikusan legyengtik a szervezetet. Jelentsen befolysoljk az letminsget.

Alacsony elfordulsok miatt klnleges erfesztst ignyel felismersk s kezelsk.

Elfordulsuk kisebb, mint 5 per 10 000 (EU). 246 000 ember az EU 27 tagllamban A legtbb rintett beteg 1:100000 alatti elforduls

betegsgben szenved. 5 000 - 8 000 klnbz betegsg

ORPHANET DATA

15354:Daily visitors

12548:Professionals

4364:Laboratories

4326:Clinics

5768:Diseases

www.orpha.net

rkld anyagcsere-betegsgekGygyszeres kezelsi lehetsgei

1. toxikus anyag kivonsa2. enzim gtls3. enzim indukci4. hinyz vgtermk ptlsa5. enzimptl kezels6. kofaktor ptls7. chaperone kezels

1. Toxikus anyag kivonsa

Neonatalis haemochromatosis Wilson-kr Karbamid-ciklus zavarai Cystinosis

Neonatalis hemochromatosis

tnetek mr a 2. letnapon generalizlt vastlterhels (mj, pancreas,

nylmirigyek) slyos hepatocellulris krosods, vrzs,

ascites, oedema, laktt acidzis, normlis vagy alig emelkedett transzaminzok

placentris vas transzport zavar antioxidnsok, in utero IVIG kezels deferoxamin (keltkpz),mjtranszplantci

Wilson kr Wilson 1912 ATP7B rztranszporter zavara

(mj, agy, szv, vese, td, pancreas, izmok) Kros rz akkumulci Elforduls: 1:30.000-1:100.000, 5-20 v

Megjelensi formi Mjbetegsg

acut hepatitis (25%) fulminns hepatitis chronicus hepatitis cirrhosis hepatis

Idegrendszeri forma (18-20. v utn, hepat.tnetek nlkl is)

beszd-, mozgszavar (tremor, choreiform, athetoid) pszichs tnetek (irritabilits, agresszivits, dementia,

teljestmnycskkens) alvszavar (hypersomnia)

Kezels Rzszegny dita (gomba, mj, csokold, di) Keltkpzk

d-penicillamin (Byanodin, Metalcaptase, Trolovol) trientine (METALITE, SYPRINE) ammnium-tetratiomolibdt

Rzfelszvdst s akkumulcit gtlk Cinksk (GALZIN, WILSIN)

Mjtltets

Karbamid ciklus zavarai Karbamil-foszft szintz (CPS)

defektus Ornitin transzkarbamilz (OTC)

defektus N-acetylglutamate szintetz defektus

(NAGS) (CPS aktivtor) hyperammonaemia, protein

intolerancia, coma, mjelgtelensg

N-carbamyl-glutamt (Carbaglue) Na-fenilbutirt:

(AMMONAPS, BUPHENYL)

N-carbamyl-glutamt: az N-acetyl-glutamtstrukturlis analgja, mely a CPS I-t aktivlja.

Na-fenilbutirt (Ammonaps): a keletkez ammnit shuntli CPS I OTC Citrullinaemia

Cystinosis cystin felszaporods a lysosomkban prevalencia: 1/200 000, AR, 17p13 3 klinikai forma

infantilis: 3 hnapos korban sly s hosszfejldsi elmarads, poliuria, polidipsia, krosodott prox. tubularis reabszorpci, veseelgtelensg

juvenilis: tbbszerv rintettsg, hypothyreoidismus, IDDM, hepatomegalia,izom s kp ir. rintettsg

ocularis: conjunctiva s cornealis lerakds, fotofbia

Indomethacin Cysteamine bitartrate (Cystagon): cskkenti a

leukocytk cystin tartalmt.

2. Enzimgtls

Acut hepatikus porphyria Hem bioszintzis zavar, porfirin s prekurzorainak

felszaporodsa Hemin (PANHEMATIN) Fe tart. metalloporfirin,

enziminhibitor Human hemin(NORMOSANG): acut attack

kezelsre I. tipus tyrosinaemia NTBC

I.tpus tyrosinaemia prevalencia 1: 2 milli, AR fumarylacetoacetate hydrolase hiny korai, akut forma: 15 nap - 3 h hepatocellularis

necrosis, hnys, diarrhoea, srgasg, hypoglycemia, oedema, ascites s GI vrzs, septicemia gyakori, renalis tubularis dysfunctio

ksi forma: vitamin D rezisztens rachitis, renalistubularis dysfunctio, neurolgiai krzisek, porphyria, polyneuritis s dystonia

NTBC: Nitisinone (ORFADIN)

4- OH Phenylpyruvate

Tyrosine

Maleylacetoacetate

Fumarylacetoacetate

Fumarate + Acetoacetate

4-OH phenylpyruvatedioxygenase

Fumarylacetoacetase

5-aminolaevulinic acid

Porphobilinogen

PBG SynthaseSuccinylacetone

- ve

NTBC hatsmechanizmusa

Porphyrin synthesis pathway

- ve

NTBC(2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzol)-1,3-

cyclohexenediome)

3. Enzim indukci

Crigler-Najjar szindrma II. tpus bilirubin glucuroniltransferase hiny a mjban kifejezett indirekt hyperbilirubinaemia jszlttkorban incidencia 1:1 000 000 szls

Gilbert kr

Phenobarbital

4. Hinyz vgtermk ptlsa

Glikogen raktrozsi betegsgek GSD I. : mind a glycogenolisis, mind a glukoneogenesis

krosodott. a megfelel glukz flow biztostsa, maltodextrin, kemnyt

Epesav-anyagcsere zavarai PFIC1, PFIC2 & PFIC3 UDCA (ursodeoxi-kolsav) 10-15 mg/kg

4. Hinyz vgtermk ptlsa Smith-Lemli-Opitz szindrma

szteroid bioszintzis zavar (7-dehydrocholesterol-Delta7-reductase hiny)

facialis dysmorphia, szjpadhasadk, Kpi irrendellenessg, holoprosencephalia, nvekedsi elmarads, pszichomotoros retardatio, 2-3 syndactilia,

1:30,000 1:10,000, AR

TH:koleszterin (40-50 mg/kg) Simvastatin

5. Enzimptl kezels

Gaucher kr (lysosomalis trolsi betegsg, glucocerebrosidase hiny) Imiglucerase (Cerezyme)

Fabry betegsg (XR, glycosphingolipidmetabolismus zavar, alpha-galactosidase A hiny) Agalsidase alfa (Replagal) Agalsidase beta (Fabrazyme)

5. Enzimptl kezels Pompe kr (GSD II.)

Recombinans human acid alpha-glucosidase (Myozyme) MPS II.(Iduronate-2-sulfatase hiny, dermatan sulfate s

heparan sulfate lysosomalis felhalmozdsa) 1:72 000 1:132 000 (ffi) Idursulfase (Elaprase)

Niemann-Pick (AR, lysosomalis trolsi betegsg, savas sphingomyelinase hiny, IC sphingomyelinfelhalmozds) Recombinans human acid sphingomyelinase

6. Kofaktor ptls Atpusos (kofaktor defektusos)

PKU Gyakorisg: ~ 1 : 200000

(PKU-sok 3-5%-a) ARTnetei kezeletlenl:

tpllsi problmk lass slygyarapods nyaki-trzsi hypotonia (floppy

baby) rngsok, grcsk, nylfolys,

mentlis retardci

Kuvan (saproterin)

A tetrahydrobiopterin (BH4)tovbbi szerepe

Tryptophan 5-OH-TrpSerotonin5HIAABH4

_____________________________________________

Tyrosine L-DOPADopamineHVABH4

3-CH3-DOPA Noradrenalin

Adrenaline

BH4 terhels rtkelse

BH4 phe, tyr ~ nem vltozik : - klasszikus PKU (PAH defektus)

- HPA (hiperfenilalaninmia)BH4 phe tyr :

- atpusos PKU (cofaktor defektus)- BH4 reszponzv PAH defektus

Kuvan Saproterin dihydrochloride Szintetikus BH4 stereoizomer Adagols napi 1x10 mg/kg (5-20)Indikci:

BH4 reszponzv PKU BH4 hinyos HPA

7. Chaperone kezels Funkci:

ms fehrjk nemnatv llapotaihoz ktdnek segtik a natv konformci elrsben ATP dependens

Cl: az instabill vlt (mutns) fehrje stabilizlsa katalitikus aktivits helyrelltsa

Plda: 2 Valienamin szrmazk: N-octyl-4-epi-B-valienamine (NOV) s

N-octyl-B-valienamine (NOEV) GM1-gangliosidosis s Gaucher (-galactosidase) Javul -galactosidase aktivits, llatksrletes modellben

sszefoglals Klnleges krkpek Klnleges, egyedi gygyszerek Nemzetkzi sszefogs Centrumok

Ksznm a figyelmet!