07.11.2016

1

Kolbeinn GuðmundssonBarneklinikken, Landspitalinn

Reykjavik, Island

Diabetes Insipidusog

Osmoregulering

Kurs Pediatrisk Endokrinologi Bergen, November 2016

Regel No 1

Plasma OSMOLALITET reguleres nærmest enbart av

FRITT VANN

(torste og vasopressin)

Regel No 2

Plasma VOLUM reguleres nærmest enbart av

SALT

(“salthunger “ og renin angiotensin)

07.11.2016

2

Osmotisk balanse

• 500 mosm/m2/dag osmotisk børde

• 500 ml/m2/dag insensible tap

• 100 mosm/L konsentrasjon av urin– minimum 5500ml/m2/dag

• 1000 mosm/L konsentrasjon av urin– minimum 1000ml/m2/dag

Osmotisk balanse

• Primær polydipsi må overskride 10 L/m2/dag for å forårsake hyponatremi

• Man har da overskredet grensen for maximalt dilut urin (50 mosm/L)

07.11.2016

3

07.11.2016

4

γ αβ GTP

cAMP

PKA

V2R

AQP2

Interstitium

Lumen

AQP4

AQP2

Interstitium

Lumen

AQP3

AVP regulering

• Osmol>283

• Hypoglycemi

• Hypotension

• Hypovolemi

• Kvalme

• Nicotin

• Osmol < 283

• Orofarynx reseptorer

• Glucocorticoider

• Alkohol

• vasopressinase

STIM INHIB

07.11.2016

5

Plasma osmolality, mOsm/kg

0270 280 290 300 310

Osmotisk Regulering av Vasopressin

2

4

6

8

10

12

Pla

sma

AV

P, p

g/m

l

Plasma osmolality, mOsm/kg

0270 280 290 300 310

2

4

6

8

10

12

Pla

sma

AV

P, p

g/m

l

Osmotisk Regulering av Vasopressin

HYPEROSMOLALITETHYPOTENSIONHYPOVOLEMI

OS

MO

SE

NS

OR

BA

RO

SE

NS

OR

VASOPRESSINSEKRESJON

H2OABSORBSJON

TØRST H2OINNTAK

Osmotisk Regulering

07.11.2016

6

ALDOSTERON

HYPOVOLEMI

DOPAMIN,SOMATOSTATINANP

K+ AVP ACTH

DISTAL NEPHRONNa inK+ ut

R-AT II

Volumregulering

ALDOSTERON

HYPOVOLEMI

DISTAL NEPHRONNa inK+ ut

R-AT II

Volumregulering

• DEFINISJON:– 2 liter/m2/dag eller 4 ml/kg/time

• ÅRSAK:– Osmotisk Diurese

• Diabetes mellitus, diuretika, mannitol

– Vanndiurese• urine osm < plasma osm

• primar polydipsi

• diabetes insipidus

Polyuri

07.11.2016

7

Hyperosmolalitet

• DEFINISJON:– Posm>300 mosm/kg or PNa > 145 meq/liter

• ÅRSAK:

– For mye salt (sukker)• (saltvann, iv vetske, morsmelkerstatning)

– Tap av fritt vann• tap i urin (osmotisk diurese, vanndiurese)

• annet vanntap (diarre, insensible loss)

• vannmangel

DIABETES INSIPIDUS

• Central (vasopressin deficiency)

• Nephrogenic (vasopressin resistance)

• Pregnancy (vasopressin degradation)

Central Diabetes Insipidus

• Trauma– head trauma, tumors (Germinoma,Teratoma)

surgery

• Infiltrative/Infectious– Granulomatous disease, Histiocytosis, Basilar

meningitis, Lymphocytic hypophysitis

• Inherited/Congenital

07.11.2016

8

Neurohypofysen

ANT POST

hypothalamusParaventricularSupraoptic

AVP

immunohistology

Normal SDI

Days after injury0 4 8 12

2

4

6

Urin

e ou

tput

(m

l/min

)

016

acute interphasepermanent

surgery

Triphasic Response to Pituitary Injury

07.11.2016

9

Mutations of the vasopressin precursorassociated with Familial Diabetes Insipidus

Nephrogenic Diabetes Insipidus• Inherited

– V2 receptor (XL), aquaporin 2 (AR)

• Renal disease– polycystic disease, post-obstructive

• Drugs– demeclocycline, foscarnet, LITHIUM

• Electrolyte Disorders– hypercalcemia, hypokalemia

γ αβ GTP

cAMP

PKA

V2R

AQP2

Interstitium

Lumen

07.11.2016

10

γ αβ GTP

cAMP

PKA

V2R

AQP2

Interstitium

Lumen

LITHIUM,DEMECLOCYCLINE

LithiumHypercalcemiHypokalemi

Tolvaptan®Conivaptan®

AVP-R2 Mutations associated withNephrogenic Diabetes Insipidus

Aquaporin 2 Mutations associated withNephrogenic Diabetes Insipidus

07.11.2016

11

1) Define polyuria of a dilute urineUrine output > 4 ml/kg/timeUosm < 600 mosm

2) Identify hyperosmolar state

Posm>300or PNa > 1453) Formal testing

4) Etiology

Diagnostic Strategy for Diabetes Insipidus

Diagnostikk - TørstetestTest 15: Tørstetest (160206-Juliusson/Bjerknes)

Indikasjon: Mistanke om diabetes insipidus i tilfeller hvor sykehistorie og målinger av osmolalitet i serum og urin om morgenen ikke er nok til å stille diagnosen (ved uttalt diabetes insipidus finnes polyuri, polydipsi, høy serum-osmolalitet og lav urin- osmolalitet i morgenprøver). Testen er kontraindisert ved tørstedefekter.

Forberedelse: Barn og foreldre informeres om testen. Beredskap: Ved uttalt polyuri er tørstetesten potensielt farlig. På den annen side er det svært viktig at vannfasten overholdes for at testen skal kunne gi korrekt

informasjon.Sykepleier som kjenner testen og dens potensielle farer skal derfor være hos pasienten under hele testen (”fastvakt”).Utførelse 1) Start: Testen startes fra det tidspunkt barnet vanligvis greier seg uten og prøver:

å drikke til neste morgen. Veiledende tidspunkt kan være:Kl. 20.00: Store barn. Kl. 24.00: Små barn. Kl.04.00: Spebarn. Kl. 06.00: Barn med uttalt polyuri.Barnet veies på starttidspunktet ettervannlatning.

2) Neste morgen: Barnet veies etter vannlatning, og det tas (kl.08.00) prøver til S-Na, S-ADH, S-osmolalitet og U-osmolalitet.

Deretter gjøres følgende undersøkelser hver annen time (kl.09.00, kl.11.00, etc.)inntil testen avbrytes (se under):Vekt S-Na, S-ADH og S-osmolalitetU-osmolalitetDe samme prøver skal også tas på avslutningstidspunktet.

Testen skal avbrytes: 1) Når urin-somolalitet > 850 mOsm/kg (normal respons).2) Dersom vekttapet blir > 5% (NB! Regn ut hvor mye dette er

før testen startes).3) Dersom S-Na > 150 mmol/l eller S-osmolaliteten

> 305 mOsm/kg.4) Dersom det 5 timer etter start av urinundersøkelser (dvs. kl. 13.00) ikke er tilkommet økning av U-osmolaliteten med mer enn 30 mOsm/kg.

Ved patologisk tørsteprøve utføres DDAVP (Minirin) test (se test 16 under) for å skille nefrogen og sentral (hypofysær) diabetes insipidus.Tolkning: Total diabetes insipidus: Urin-osmolalitet < 300 mOsm/kg etter 14 timers faste.

Partiell diabetes insipidus:Urin-osmolalitet 300-700 (evt. opp mot 850) mOsm/kg etter 14 timers faste.

Diagnosis of Diabetes Insipidus

Water Deprivation Protocol

07.11.2016

12

Plasma osm <300 og urin osm <600fortsette test hvis ikke hypovolemia

Urine som >600 i to prøver (eller >1000 i en)avslutt test: DI utelukket

Plasma osm >300 og urin osm <600pasient har DI → Minirin test (sentral DI? Nephrogenic DI?)

Tolkning av tørstetesten:

Plasma osmolality, mOsm/kg270 280 290 300 310

0

2

4

6

8

10

12

Pla

sma

AV

P, p

g/m

l

Normal

Pituitary DI

Nephrogenic DIPrimary Polydipsia

Diabetes Insipidus and Vasopressin

Drug route adult dose duration

Aqueous AVP SQ 2-10 units 4-6h(Pitressin) IV 10min

desmopressin IV/SQ 1-4 mcg/day 8-12h (dDAVP)

rhinal tube 5-40 mcg/day 18-24h

nasal spray 10-40 mcg/day 18-24h

oral 100-800 mcg/day 8-16h

Vasopressin Therapy of Diabetes Insipidus

07.11.2016

13

DOSE

EFF

EC

T

0%

100%

Behandling NDI

• Behandle underliggende sykdom• Seponer aktuelle medisiner• Minimalisere “osmotic load”• Medisinsk behandling

– Thiazid– amilorid– NSAID

• Sikkre tilgang til vann !

Diabetes Insipidus og vekst

• Vekst– Vanninntak kan komprimere kaloriinntak

– For mye inntak av morsmelkerstatning eller søte drikker kan føre til overvekt

– Viktig med tett oppfølging av nyfødte og barn i ung alder

• OBS HYDRONEPHROSIS

07.11.2016

14

Manglende tørste

• Stor hjerneskade

• Malformasjoner

• ? Genetiske defekter/Syndromer

• pasient i narkose

• vegetativt tilstand

HYPEROSMOLALITETHYPOTENSIONHYPOVOLEMI

OS

MO

SE

NS

OR

BA

RO

SE

NS

OR

VASOPRESSINSEKRESJON

H2OABSORBSJON

TØRST H2OINNTAK

Manglende tørste

• Målet er å unngå store fluktuasjoner iosmolalitet

• Dette er ofte vanskeligt med tradisjonelltbruk av vasopressin (dDAVP)

• Noen reagerer med hyponatremi vedoverhydrering (vasopressin dysregulering)

• Daglig vekt, dagbok over væskebalanse

07.11.2016

15

Manglende tørste med DI

• Plan A– Behandle med store mengder fritt vann

– IKKE gi vasopressin!

• Plan B– Kontinuerlig behandling med pitressin I.v.

– Vetskerestriksjon som ved SIADH

Plan A

• Induserer relativ hypovolemi

• Salidex 1000ml/m2/dag (40ml/m2/t)

• Urin > 40ml/m2/t erstattes med 5% Glucose opp till totalt 3000 ml/m2/d

• Ved langvarig behandling må volym justeres etter osmotisk børde

• Man må akseptere s-Na opp till 150-155

Plan B

• Iatrogen SIADH

• Pitressin kontinuerligt iv– 1.0-10.0 mIU/kg/t

– Titreres til effekt: mål: Urin <2ml/kg/time

• Vetskerestriksjon till det minimale– Ca 1000 ml/m2/dag eller 2/3 av vedlikehold

• NB ikke erstatte urinvolym!

07.11.2016

16

SIADH

• Abnormalt konsentrert urin i lys av serum hypoosmolalitet (hyponatremi) og hypervolemi. (S-osm<275,U-osm>100(200)

• Urin-Na viktig for differensiering frahyponatremisk dehydrasjon. – Som regel >40 (20)mmol/l hvis saltinntak

normalt

ALDOSTERON

HYPERVOLEMI

K+ AVP ACTH

DISTAL NEPHRONNa UTK+ IN

R-AT II

Volumregulering SIADH

OBS OBS

• Cerebral salt wasting– Hypovolemi eller euvolemi, store mengder salt

i urin

– Behandles med salttilskudd

• Binyrebarksvikt (IKKE sentral)– Hypovolemi og salttap

– Behandles med mineralokortikoider eller store doser kortisol

07.11.2016

17

OBS OBS

• Sentral kortisolmangel og hypothyreose kan gi lignende bilde som SIADH

• Hyponatremisk dehydrering – Renin økt

– Lavt Urin Na

• Hjertesvikt, Leversvikt– Hypervolemisk hyponatremi

Etiologi-SIADH

• Iatrogen

• Tumor cerebri

• Encephalit/meningitt

• trauma

• Mekanisk ventilasjon

• Pneumoni

• Postictalt

• Langvarig kvalme

• Phenothiazide

• Imipramine

• Chlorpropamide

• vincristine

• etc,etc

Behandling-SIADH

• Vetskerestriksjon

• Vetskerestriksjon

• Vetskerestriksjon

• V2 reseptor antagonister (Tolvaptan®,Conivaptan®)

• Demeclocycline

• Natriumtilskudd har meget kortvarig effekt

07.11.2016

18

S-Na

Schrier et al 2006

Tolvaptan

Placebo

Kasuistikk 1

10 år gammel jente med suprasellært germinom ogDiabetes insipidus postoperativt

Står på minirin og thyroxin

Kramper på Onkologisk avdeling, s-Na 117, U-Na 270

Kasuistikk 1

Cytostatika gitt med hydrering @ 3 liter/m2/dag

Problemet løst med vetskerestriksjon

Ved neste kur gav vi ikke minirin i det hele tatt

07.11.2016

19

Kasuistikk 2

8 månader gammel gutt innlagt med nedsatt almenntilstand og oppkast. Nylig falt fra stellebord

S-Na 185, U-Na 300

Kasuistikk 2

Korrigeres langsomt med iv vetske

S-Vasopressin 20 pmol/L (Når S-Na 176)

Kasuistikk 3

2 år gammel gutt henvist ”fordi han drikker 3 liter daglig, drikker på natten bleiene rekker ikke til”

Frisk gutt, normal utvikling, normal vekst.

S-Na 135, K 4,2, U-Osmol 150 (tatt på morgenen)

07.11.2016

20

Kasuistikk 3

Tørstetest

Drikker ikke fra midnatt, normale elektrolytter på formiddagen

Kl 16 har han ikke tisset

Kateterisert urin med osmol på 900, Normale elektrolytter

Kasuistikk 4

3 år gammel gutt henvist grunnet plutselig økttørste og diurese. Basalutredning viser normaleelectrolytter og blodsukker.

S-Na 142, K 3.4, U-Osmol 140, BS 4.8 (tatt på eftermiddagen)

Ellers frisk, normal utvikling, normal vekst.

Kasuistikk 4

Tørstetest:

S-Na 149 og S-osm 304 mosm efter bare 3 timers “vannfaste”

Fin respons efter liten dose Minirin IN

07.11.2016

21

Kasuistikk 4

VIKTIG! VIKTIG! Videre utredning!!!!

Andre akser: Kortisol, Thyroidea (OBS sentral), Veksthormon, Gonadotropiner, Prolactin

Billeddiagnostik: MRI

07.11.2016

22

Kasuistikk 5

13 år gammel jente, frisk.En varm sommerdag presenterer med grand mal kramper under en fotballkamp.Svarer vanlig behandling, men litt sentS-Na: 117 !Initial sykehistorie: Aldrig krampet, «ingen medisiner»

AKUT HYPERNATREMI

AKUT HYPONATREMI

07.11.2016

23

Lesestoff

• Hypernatremia• Adrogue HJ, Madias NE, NEJM 342:1493,

May 18, 2000 Review Article

• Hyponatremia• Adrogue HJ, Madias NE, NEJM 342:1581,

May 25, 2000 Review Article

Takk for oppmerksomheten!