Diabetes mellitus

Doc. MUDr. Ing. RNDr. Peter Celec, DrSc., MPH

petercelec@gmail.com

www.imbm.sk

2Diabetes Mellitus

Plán

• História DM

? Otázky ku skúške

? Patofyziológia DM

? Klinická diabetológia

– Symptomatológia

– Diagnostika

– Terapia

3Diabetes Mellitus

História

• 1500 p.n.l. – Egypt – polyúria, sladký moč – hmyz

• 200 p.n.l. – Staroveké Grécko

– Demetreios → Diabetes – „prechádzať“, „pretekať“

• 100 n.l. Arateus

– „Roztápanie svalov do moča“

• 200 n.l. – symptomatológia

– Smäd, močenie, „požiar vnútorností“

– Telo → rúra

– Terapia – parné kúpele, ovsená diéta

– Pomalá choroba – rýchla smrť (Coma diabeticum)

4Diabetes Mellitus

História

• Galen → ochorenie bohatstva a prepychu

• Temný stredovek.....

• 17-18 st. Thomas Willis a Matthew Dobson

– Karamel

• 1850 – Priorry → cukrová diéta

• Lokalizácia DM

– Obličky? Krv? Nervy?

5Diabetes Mellitus

História

• 1854 – Rudolf Virchow

– Pankreas ako endokrinný orgán

• 1869 – Paul Langerhans

– Virchowov doktorand

– Langerhansove ostrovčeky

• 1874 – Adolf Kussmaul → Coma diabeticum

• 1889 – Joseph von Mering a Oskar Minkowski

– DM po extirpácii pankreasu

– Pankreas → centrálny orgán DM

6Diabetes Mellitus

História

• 1854 – Rudolf Virchow

– Endokrinný pankreas

• 1869 – Paul Langerhans

– Virchowov doktorand

– Langerhansove ostrovčeky

• 1874 – Adolf Kussmaul → Coma diabeticum

• 1889 – Joseph von Mering a Oskar Minkowski

– DM po exstirpácii pankreasu

– Pankreas → centrálny orgán DM

7Diabetes Mellitus

História

• Extrakty pankreasu v experimente

• Nicolae Paulescu – pancrein

• Frederick Banting (30r) – ortopéd

• Charles Best (22r) – študent

• James Collip – biochemik

• John Macleond – šéf

• Isletin

8Diabetes Mellitus

História

9Diabetes Mellitus

História

10Diabetes Mellitus

História

• 1921 – psy

• 1922 – Leonard Thompson (14r)

• 1922 – Lilly and comp. a University of Toronto

• 1923 – Nobelova cena za medicínu

11Diabetes Mellitus

História

•Marjorie

•Leonard Thompson

12Diabetes Mellitus

História

13Diabetes Mellitus

História

• 1944 – inzulínky

• 1959 – 2 typy DM

• 1983 – rekombinantný humánny inzulín

• 1986 – diabetické pero

• 1993 – EBM – DCCT

• 1998 – EBM – UKPDS

• 2000 – nové terapeutické prístupy

14Diabetes Mellitus

Transport glukózy

Cell interior

Glucose

InsulinCell

membrane

15Diabetes Mellitus

Základy

• Definícia a klasifikácia DM

– !!!Skupina chorôb spojených s hyperglykémiou!!!

– !!!Porucha sekrécie a/alebo účinku inzulínu!!!

– Typ 1 (ID DM)

– Typ 2 (NID DM)

– Gestačný DM

– Iné → sekundárne typy

– IFG, IGT, MODY, LADA

16Diabetes Mellitus

17Diabetes Mellitus

Základy

• Patogenéza príznakov DM

– Hyperglykémia → glykozúria → polyúria →

dehydratácia → polydipsia

– Hladovanie tkanív → úbytok svalového a tukového

tkaniva + strata minerálov a vody → chudnutie

napriek zvýšenému príjmu potravy → kachexia

– Mobilizácia lipidov → hyperlipidémia → oxidácia

VKK → acetylCoA → hyperketonémia → ketonúria

18Diabetes Mellitus

Základy

• Etiopatogenéza DM 1. Typu

– ID DM

– Znížená produkcia inzulínu

– Genetické a epigenetické faktory (50% konkordancia)

– Autoimunitná deštrukcia beta buniek pankreasu

– Protilátky GAD, ICA, INS

– HLA asociácie

19Diabetes Mellitus

21Diabetes Mellitus

Patogenéza DM 1. typu

Prostredie

Vírusy ?

Genetika

HLA-DR3/DR4

Inzulínový deficit

Deštrukcia ß buniek

DM 1. typu

Autoimúnna inzulitída

22Diabetes Mellitus

Základy

• Etiopatogenéza DM 2. Typu

– Nie NID DM!!!

– Porucha inzulínovej senzitivity A! beta buniek

– Genetické a epigenetické faktory (90% konkordancia)

– Rôzne hypotézy – nevyriešená otázka

– Obezita → inzulínová rezistencia →

hyperinzulinémia → down-regulácia receptorov →

glukózová toxicita → porucha beta buniek

23

DM 2. typu a obezita

Diabetes Mellitus

24

DM 2. typu a obezita

Diabetes Mellitus

25

DM 2. typu a genetika

Diabetes Mellitus

26Diabetes Mellitus

28Diabetes Mellitus

Patogenéza DM 2. typu

Prostredie

Obezita

Genetika

Defekt ß buniek

Vyčerpanie

ß buniek DM 2. typu

Inzulínová rezistencia

Relatívny inzulínový deficit

IDDM

Porušená sekrécia

29

Patogenéza DM 2. typu

Diabetes Mellitus

30Diabetes Mellitus

Základy

• Gestačný DM

– Placentárne hormóny

31Diabetes Mellitus

Základy

• Gestačný DM

– Placentárne hormóny

• Ostatné špecifické typy DM

– Neonatálny Diabetes Mellitus – monogénne podmienený

• Vek <6 mesiacov – mutácie KCJN11

– Maturity Onset Diabetes of the Young – monogénne podmienený

• MODY 1-11 – mutácie HNF, glukokinázy, inzulínu etc.

– Maternally Inherited Diabetes and Deafness – monogénne podmienený

• MIDD – mtDNA

– Latent Autoimmune Diabetes of the Adults

• LADA (predpoklad asi 5-10% DM 2), typ 1,5

– Sekundárny a Iatrogénny DM

• Hormóny, imunosupresíva, streptozotocín, aloxan

– Impaired/Increased Fasting Glucose (IFG)

– Impaired Glucose Tolerance (IGT)

32Diabetes Mellitus

33Diabetes Mellitus

Základy

• Inzulínová rezistencia

– Obezita, DM, „celkové choroby“

– Prereceptorová

• Imunita, metabolizmus, genetika

– Receptorová

• Gén, expresia, transport, degradácia

– Postreceptorová

• Downstream pathways, transport glukózy, enzýmy

glykolýzy

34Diabetes Mellitus

Základy

• Syndróm inzulínovej rezistencie

– Reavenov metabolický syndróm X

– Centrálna obezita

– DM 2. Typu

– Hyperlipidémia

– Hypertenzia

– Hyperurikémia

– Hyperfibrinogenémia

– Hyperandrogenizmus

35Diabetes Mellitus

36Diabetes Mellitus

37Diabetes Mellitus

Základy

• Diabetická nefropatia

– Hyperfunkcia glomerulov

– Hyperfiltrácia

– Mezangioproliferatívne zmeny

– Mikroalbuminúria

– Proteinúria

– Hypertenzia

– „Nefrektómia“

38Diabetes Mellitus

Krv Moč Krv Moč Krv Moč

Mikroangiopatia

Nefropatia

Fyziol. Mikroalbuminúria Proteinúria

39Diabetes Mellitus

Základy

• Akútne a chronické komplikácie DM

– Akútne

1. Hyperglykemická kóma s ketoacidózou (DM 1)

2. Hyperglykemická kóma bez ketoacidózy (DM 2)

3. Hypoglykemická kóma

– Chronické

1. Mikroangiopatia

2. Makroangiopatia

3. Neuropatia

• (nefropatia, infekcie, gingivitída, katarakta...)

40Diabetes Mellitus

Hypoglykémia

Závraty

Potenie Iritabilita

Tras rúk

41Diabetes Mellitus

Základy

Hypoglykemická kóma Hyperglykemická kóma

s ketoacidózou

Hyperosmolárna kóma

bez ketoacidózy

DM 1 aj 2 DM 1 DM 2

Glukagón, glukóza Inzulín, rehydratácia, K+ Rehydratácia, inzulín, K+

1-3 mmol/l 15-30 mmol/l 30-60 mmol/l

Glykozúria negat. Glykozúria pozit. Glykozúria pozit.

Potenie, tachykardia Kussmaul, ketónový

zápach

Bez ketoacidózy

43Diabetes Mellitus

44Diabetes Mellitus

Take home message

• Nie je diabetes ako diabetes...

• DM môže mať lokálnu orgánovú etiológiu, ale

patogenéza postihuje celý organizmus...

• Akékoľvek symptómy sa dajú v patofyziológii

vysvetliť a dať do súvislosti...

45Diabetes Mellitus

Prestávka

Témy diplomových prác na IMBM

1. Príčiny a dôsledky metabolického syndrómu

2. Salivárna DNA ako biomarker a patogenetický faktor pri periodontitíde

3. Predikcia krátkodobých komplikácií po úrazoch hlavy

4. Skoré markery pri akútnom infarkte myokardu

5. Dynamika mikróbov pri zápalových črevných chorobách

6. Dynamika cirkulujúcej DNA v tehotenstve

7. Úloha produktov pokročilej glykácie v gestačnom diabete

8. Úloha extracelulárnych vezikúl v tehotenských komplikáciách

9. Odstraňovanie fetálnej DNA z krvi tehotných žien

10. Metabolické dôsledky hypoandrogenizmu

11. Neonatálny zápal ako možná príčina autizmu

12. Nutričné determinanty kostnej denzity

13. Pohlavné rozdiely v etiopatogenéze metabolického syndrómu

14. Kritické periódy organizačného účinku neurosteroidov a učenie

15. Charakterizácia plazmatickej DNA v zdraví a chorobe

16. Extracelulárne nukleové kyseliny pri ochoreniach obličiek

17. Aktivácia neutrofilov mitochondriálnymi a mikrobiálnymi peptidami

18. Úloha nukleových kyselín a proteínov v autoimunite

19. Bakteriálna DNA ako modulátor zápalových procesov

20. Extracelulárne nukleové kyseliny ako marker poškodenia obličiek

21. Behaviorálna charakteristika animálneho modelu menopauzy

22. Deoxyribonukleázy v zápalových črevných chorobách

23. Extracelulárne nukleové kyseliny a sterilný zápal

24. Príčiny a následky NETózy pri sepse

25. Odstraňovanie fetálnej DNA z krvi tehotných žien

26. In vivo zobrazovanie pomocou bioluminiscencie, fluorescencie a µCT v animálnom experimente

www.imbm.sk

imbm@imbm.sk

46Diabetes Mellitus

Produkcia inzulínu

47Diabetes Mellitus

Inzulín

48Diabetes Mellitus

Fyziológia inzulínu

• V pečeni inzulín:

– Zvyšuje vychytávanie

glukózy

– Stimuluje syntézu

glykogénu a mastných

kyselín

– Inhibuje tvorbu ketolátok

z tukov

49Diabetes Mellitus

Fyziológia inzulínu

• Vo svaloch inzulín:

– Zvyšuje vychytávanie

glukózy a aminokyselín

– Zvyšuje syntézu

glykogénu

– Stimuluje syntézu

proteínov a inhibuje

proteolýzu

50Diabetes Mellitus

Fyziológia inzulínu

• V tukovom tkanive inzulín:

– Zvyšuje vychytávanie

glukózy

– Stimuluje syntézu

mastných kyselín

– Inhibuje lipolýzu

51Diabetes Mellitus

Základy

52Diabetes Mellitus

Fyziológia inzulínu

• Kontraregulácia

– Glukagón

– Kortizol

– Adrenalín

– Somatotropín

53

Etiopatogenéza DM 1

Diabetes Mellitus

54Diabetes Mellitus

55Diabetes Mellitus

56Diabetes Mellitus

Symptómy DM

1. POLYDIPSIA

• Zvýšená glykémia zvyšuje

plazmatickú osmolaritu

• Voda vystupuje z buniek pod

osmotickým tlakom, aby

zriedila plazmu

• Intracelulárna dehydratácia

spôsobuje smäd

BLOOD CELLS

BLOOD CELLS

57Diabetes Mellitus

Symptómy DM

2. POLYÚRIA

• Glukózy v krvi je tak veľa,

že ju oblička nedokáže

reabsorbovať a prechádza

do moča

• Veľké objemy vody sú

exkretované s glukózou,

aby riedila moč

58Diabetes Mellitus

Symptómy DM

3. POLYFÁGIA

• Glukóza nie je dostupná

bunkám pre produkciu

energie

• Zásoby živín sa míňajú

• Pacient je hladný

59Diabetes Mellitus

Symptómy DM

4. STRATA HMOTNOSTI

• Diuréza – strata tekutín

• Rozklad tukov a proteínov

spôsobuje stratu tkanív

60Diabetes Mellitus

Symptómy DM

5. ÚNAVA

• Bunky nedokážu glukózu

využiť pre produkciu

energie

• Noktúria - ospalosť

61Diabetes Mellitus

62Diabetes Mellitus

63Diabetes Mellitus

Vychytávanie glukózy

Control DM 2

Brain

Muscle

Adipose

7

6

5

4

3

2

1

0

Splachnic

64Diabetes Mellitus

65Diabetes Mellitus

◼

◼

◼

◼

◼◼◼

◼

◼

◼ ⚫

⚫

⚫

⚫⚫

⚫

⚫

⚫

⚫

⚫

-30

-10

10

30

50

70

90

0 15 30 45 60 75 90

TIME (min)

◼

◼

◼

◼

◼

◼

◼

◼

⚫

⚫⚫

⚫

⚫⚫

⚫

⚫0

50

100

150

200

0 15 30 45 60 75 90

TIME (min)

DGlykémia

(mg

/100m

l)

DInzulinémia

(mU

/L) orálne

intravenózne

Sekrécia inzulínu

Inkretíny

Čas (min) Čas (min)

66Diabetes Mellitus

Inkretíny

• GLP-1 & GIP

• Inkretíny sú sekretované jejunálnymi a ileálnymi bunkami ako odpoveď na príjem potravy

• Stimulujú sekréciu inzulínu

• Znižujú sekréciu glukagónu

• Spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka

• Zvyšujú sýtosť

• Zlepšujú citlivosť na inzulín

• Zvyšujú množstvo beta buniek a zlepšujú ich funkčnosť

67Diabetes Mellitus

Absorbované živiny

Neurálne signály

Endokrínne signály

GIT PANKREAS

Enteroinzulárna os

68Diabetes Mellitus

Inkretínové liečivá

• Analógy GLP-1

– Exenatide

– Liraglutide

• Inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4)

– Vildagliptin

– Sitagliptin

69

Metabolická chirurgia

Diabetes Mellitus

70

Metabolická chirurgia

Diabetes Mellitus

71

Metabolická chirurgia

Diabetes Mellitus

73

Kombinované terapeutiká

Diabetes Mellitus

74Diabetes Mellitus

75Diabetes Mellitus

Inositol-3-phosphate

76

Farmakoterapia DM

Diabetes Mellitus

77

SGLT2 inhibítory

Diabetes Mellitus

78Diabetes Mellitus

81Diabetes Mellitus

Resistin

82Diabetes Mellitus

Klotho

83Diabetes Mellitus

84Diabetes Mellitus

Základy

• Patogenéza komplikácií

– Produkcia ketónov

– Sorbitol

– Advanced glycation end products (AGEs)

– Reactive oxygen species (ROS)

85Diabetes Mellitus

Základy

86Diabetes Mellitus

Základy

87Diabetes Mellitus

Karbonylový stres

• Advanced glycation end products (AGEs)

• Koncové produkty pokročilej neenzymatickej glykácie

88Diabetes Mellitus

Karbonylový stres

89

Karbonylový stres

Diabetes Mellitus

90

Oxidačný stres

Diabetes Mellitus

91Diabetes Mellitus

Základy

• Epidemiológia

– 5% celej populácie diagnostikovaní diabetici

– Odhad – 10% celkovo – polovica nediagnostikovaná

– 50% u osôb > 70r

– Incidencia a prevalencia výrazne stúpa

– 10% DM 1

– 90% DM 2

92Diabetes Mellitus

Základy

• Diagnostika

– Kritériá

• Glykémia nalačno → >7,0 mmol/l

• Random glykémia → >11,1 mmol/l + symptómy DM

• HbA1C>6,5%

• oGTT 2h → >11,1 mmol/l

– Ďalšia diagnostické parametre

• Glykozúria

• Ketonúria

• C-peptid

93Diabetes Mellitus

Základy

• Zvýšená glykémia nalačno

• Impaired/Increased fasting glucose (IFG)

– Glykémia nalačno → 5,6-6,9 mmol/l

– Inzulínová rezistencia v pečeni – skorá fáza

• Porušená glukózová tolerancia

• Impaired glucose tolerance (IGT)

– oGTT 2h → 7,8-11 mmol/l

– 8x zvýšené riziko DM

– Inzulínová rezistencia vo svaloch – neskorá fáza

• Pre-diabetes

94Diabetes Mellitus

• Diagnostika

95Diabetes Mellitus

• Diagnostika

96Diabetes Mellitus

Genetic

predisposition

Preclinical

state

Normal IGT

Disability

Death

Clinical

disease

NIDDM Disability

Death

Complications

Complications

Primárna Sekundárna Terciárna

prevencia prevencia prevencia

Vývin DM 2

97

Sekundárna prevencia

Diabetes Mellitus

98Diabetes Mellitus

99Diabetes Mellitus

Liečba DM

100Diabetes Mellitus

Liečba DM

101Diabetes Mellitus

Liečba DM

102Diabetes Mellitus

Liečba DM

103Diabetes Mellitus

105

Primárna prevencia?

Diabetes Mellitus

106Diabetes Mellitus