FARMACOTERAPIA DIABETES TIPO 2Joo Soares Felcio

HISTRICO:

Sulfoniluria: Utilizada desde 1950 . nica classe de hipoglicemiantes orais disponveis nos EUA at 1995. Fenformina foi removida do mercado americano em 1970 por causa de mortes associadas com acidose ltica. Europa a metformina tem sido utilizada a mais de 40 anos e somente introduzida nos EUA em 1995. A troglitazona foi o 1 derivado tiazolidinedinico aprovado para uso nos EUA. Relatos de casos de insuficincia heptica grave e fatal fizeram com que esta droga fosse suspensa do mercado americano em 2000. Recentemente, a FDA aprovou duas novas glitazonas ( rosi e pioglitazona ), assim como o uso da repaglinida (1998 ) e nateglinida ( 2001 ) .

CONSIDERAES GERAIS:

Revoluo no tratamento desde 1995 nos EUA em consequncia da liberao de novas classes com diferentes mecanismos de ao. Divididos de acordo com os mecanismos de ao em : 1.Sensibilizadores da insulina com ao predominante no fgado. 2.Sensibilizadores da insulina com ao predominante nos tecidos perifricos sensveis insulina. 3.Secretagogos da insulina. 4.Inibidores da absoro de carboidratos. Esses frmacos costumam ser efetivos quando a dieta e a prtica de exerccios fsicos no conseguem atingir os objetivos do tratamento.

Mecanismo de Ao

Fonte: DE GROOT-ENDOTEXT

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MEDICAMENTO SulfoniluriasRepaglinida* Nateglinida* Metformina

MECANISMO DE AO Aumento da secreo de insulinaAumento da secreo de insulina Aumento da secreo de insulina Aumento da sensibilidade insulina predominantemente no fgado Aumento da sensibilidade insulina no msculo Retardo da absoro de carboidratos

Glitazonas Acarbose*

*Atua predominantemente na reduo da glicemia ps-prandial. Pode reduzir a glicemia de jejum a mdio e longo prazos. Fonte:Consenso Brasileiro de Diabetes 2002.

Objetivos do tratamento do diabetes melito do tipo 2.GLICOSE PLASMTICA (mg/dl)* Jejum 2 horas ps-prandiais 110 140

GLICO-HEMOGLOBINA (%)*COLESTEROL (mg/dl) Total HDL

Limite superior do mtodo

< 200 > 45

LDLTRIGLICRIDES (mg/dl) PRESSO ARTERIAL (mmHg) Sistlica Diastlica NDICE DE MASSA CORPORAL (kg/m2)Fonte:Consenso Brasileiro de Diabetes.

< 100< 150

< 120** < 80** 20-25

SULFONILURIAS:

Derivados do cido sulfnico e da uria. Eficazes maioria dos pacientes. Baixa incidncia efeitos adversos e baixo custo-contribuintes para o sucesso e uso continuado. Classificao: Mecanismo de ao: ligao ao receptor de sulfoniluria(SUR1),uma subunidade do canal de potssio ATP dependente na membrana da clula beta.Essa ligao aumenta os nveis intracelulares de ATP e diminui os de ADP determinando fechamento do canal com despolarizao da membrana abrindo os canais de clcio voltagem dependente com influxo deste e secreo de insulina.

SULFONILURIAS:

Eficcia: Efeitos adversos:hipoglicemia, ganho ponderal,colestase intra-heptica e reaes urticariformes .

BIGUANIDAS:

Anlogo sinttico guanidina. Agente oral mais prescrito nos EUA. UKPDS melhora complicaes microvasculares e a nica medicao que determinou diminuio significativa da incidncia de complicaes cardiovasculares em pacientes obesos, incluindo IAM e morte. Estudo DPP:evitar a progresso para DM tipo 2 em 31% dos indivduos com intolerncia glicose.

BIGUANIDAS:

Mecanismo de ao:mecanismo preciso ainda desconhecido.Sua maior atividade de reduzir a resistncia heptica insulina e portanto reduzindo a gliconeognese e a produo de glicose.Melhora tambm a sensibilidade insulina nos tecidos perifricos. Eficcia: Efeitos adversos:distrbios gastrointestinais e acidose ltica.

BIGUANIDAS: EFEITOS ADVERSOS.The risk of lactic acidosis can be minimized when the following are considered: Withhold in conditions predisposing to renal insufficiency and/or hypoxia CV collapse Acute MI or acute CHF Severe infection Use of iodinated contrast material Major surgical procedures Metformin should not be prescribed for patients with: Renal dysfunction [e.g. Scr >1.5 mg/dl (males), >1.4 mg/dl (females) or abnormal CrCl) Liver dysfunction History of alcohol abuse/binge drinking Acute or chronic metabolic acidosisFonte: DE GROOT-ENDOTEXT

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MEGLITINIDAS:

Nova classe de secretagogos de insulina. Caracteriza-se por rpido incio e curta durao de ao. REPAGLINIDA e NATEGLINIDA. Mecanismo de ao diferente das sulfoniluriasstio de ligao diferente. Tomada com as refeies e proporciona melhor controle glicemia ps prandial e geralmente menos hipoglicemia e ganho ponderal.

MEGLITINIDAS:

Eficcia: Efeitos adversos: hipoglicemia ,infeco do trato respiratrio superior, bronquite e rinite.

INIBIDORES DA ALFA GLICOSIDASE:

ACARBOSE E MIGLITOL. Bloqueiam a degradao enzimtica dos carboidratos complexos no intestino delgado. Diminuem glicemia ps prandial e melhoram o controle glicmico. No determinam ganho ponderal e nem hipoglicemia.

INIBIDORES DA ALFA GLICOSIDASE:

Mecanismo de ao:Inibidores reversveis e competitivos da alfa-amilase pancretica e da alfa-glicosidase presentes na membrana das clulas intestinais. Ligam-se ao stio de ligao dos oligossacardeos nas enzimas alfa glicosidases, evitando a hidrlise enzimtica.

INIBIDORES DA ALFA GLICOSIDASE:

Eficcia: Estudos clnicos controlados evidenciam que essas drogas apresentam uma efetividade antihiperglicemiante menor que 50% daquela observada com uso da METFORMINA e SULFONILURIA. Afetam primariamente os nveis de glicemia ps prandial. Efeitos Adversos: Relacionados ao trato gastrointestinal.

TIAZOLIDINEDIONAS :

Tambm denominadas GLITAZONAS. PIOGLITAZONAS, ROSIGLITAZONAS E TROGLITAZONAS so membros dessa classe de compostos sensibilizadores da insulina. Aprovados para uso nos USA como monoterapia. A PIOGLITAZONA aprovada para uso em combinao com insulina, metformina e sulfoniluria. A ROSIGLITAZONA aprovada para uso em combinao com metformina e sulfoniluria. A TROGLITAZONA foi suspensa para uso na Europa, Japo e USA em 2000, em consequncia de reao heptica idiossincrsica, determinando ocorrncia de insuficincia heptica e morte em alguns pacientes.

TIAZOLINEDIONAS :

Mecanismo de Ao:1.

2. 3.

4.

Efeito primrio: reduo da resistncia insulina, resultando na reduo da glicose, insulina e cidos graxos livres. Incio de ao tardio de 4-12 semanas. Agonistas seletivos do receptor gama ativado pelo proliferador peroxissmico (receptor nuclear que regula a transcrio de vrios genes responsivos insulina). Funcionam como receptores para cidos graxos e seus metablitos.

TIAZOLINEDIONAS :

Eficcia : Efeitos Colaterais: edema, ganho ponderal, diminuio da Hb e Ht e elevao das transaminases. Baixo risco de hipoglicemia.

Medicamentos antidiabticos: mecanismo de ao e efeitos clnicos.

REDUO DA GLICEMIA DE JEJUM (mg/dl)60-70 60-70 20-30 60-70 35-40

REDUO DA GLICO-HEMOGLOBINA (%)

EFEITO SOBRE O PESO CORPORAL

1,5-2 1,5-2 0,7-1 1,5-2 1-1,5

Aumento Aumento Aumento Diminuio Aumento

20-30

0,7-1

Sem efeito

Fonte: Consenso Brasileiro de Diabetes.

Table 1. Current Pharmacological Therapies Used to Treat Type 2 Diabetes Class Brand Manufacturer Daily Dose (mg) Availability

Sulfonylureas1st Generation de de Acetohexomi Chlorpropami Tolazamide1 Tolbutamide1 2nd Generation Glyburide (Glibenclamid Diabeta1 Micronase1 Glynase1 Glipizide Glucotrol1 Glucotrol XL2 Glimepiride Amaryl Aventis Pharmacia Pharmacia Pfizer Pfizer Aventis 2.5-10 mg qd or bid 2.5-10 mg qd or bid 0.75-12 qd or bid 10 qd or bid 5-10 qd 1-4 qd US, F, G, I, S, UK, J US, F, G, I, S, UK, J US, F, G, I, S, UK, J US, F, G, I, S, UK, J Dymelor Diabenase Eli Lilly Pfizer 250-1500 mg qdtid 100-500 mg qd 100-750 mg qdtid 500-2000 qd-tid US, F, G, I, S, UK, J US, F, G, I, S, UK, J US, F, G, I, S, UK, J

e)

Fonte: DE GROOT-ENDOTEXT

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Cont. Table 1. Current Pharmacological Therapies Used to Treat Type 2 Diabetes Class Biguanide Metformin Glucophage1 Glucophage XR2 Thiazolidinediones Rosiglitazone Pioglitazone Avandia Actos GlaxoSmithKline Takeda/Eli Lilly 4-8 qd, 2-4 bid 15-45 qd US, G, UK US, G, S, UK, J Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb 500-2500 mg qdtid dosing 500-2000 qd US, F, G, I, S, UK, J US Brand Manufacturer Daily Dose (mg) Availability

a-Glucosidase Inhibitors Acarbose Miglitol Precose/Glucob ay Glyset Bayer, generics Pharmacia 50-100 tid 50-100 tid US, F, G, I, S, UK, J US, F, G, S

Combination agents Metformin/ Glyburide1 2

Glucovance

BristolMyers Squibb

1.25/250 qd to 5/500 bid (two)

US

Generics available Extended-release formulation. Abbreviations: qd, once daily; bid, twice daily; tid, thrice, daily; US, United States of America; F, France; G, Germany; I, Italy; S, Spain; UK, United Kingdom; J, Japan. Information from (91) and unpublished sources.

Table 1. Current Pharmacological Therapies Used to Treat Type 2 Diabetes/ Class Brand Manufacturer Daily Dose (mg) AvailabilityMeglitinides Repaglinide Nateglinide Biguanide Metformin Glucophage1 Glucophage XR2 Thiazolidinediones Rosiglitazone Pioglitazone Acarbose Avandia Actos Precose/Glucob ay GlaxoSmithKline Takeda/Eli Lilly Bayer, generics 4-8 qd, 2-4 bid 15-45 qd 50-100 tid US, G, UK US, G, S, UK, J US, F, G, I, S, UK, J Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb 500-2500 mg qd-tid dosing 500-2000 qd US, F, G, I, S, UK, J US Prandin Starlix Novo Nordisk Novartis 1.5-2 tid 60-120 tid US, F, G, I, S, UK US, UK, J

a-Glucosidase Inhibitors

MiglitolMetformin/ Glyburide1 2

GlysetGlucovance

PharmaciaBristolMyers Squibb

50-100 tid1.25/250 qd to 5/500 bid (two)

US, F, G, SUS

Combination agents

Generics available Extended-release formulation. Abbreviations: qd, once daily; bid, twice daily; tid, thrice, daily; US, United States of America; F, France; G, Germany; I, Italy; S, Spain; UK, United Kingdom; J, Japan. Information from (91) and unpublished sources.

Clinical Efficacy of Pharmacological Therapies to Treat Type 2 Diabetes When Used as Monotherapy Agent Class Sulfonylur eas Meglitinid es Biguanide (Metformi n) Thiazolidi nediones Pioglita zone Rosiglit azone aGlucosida se inhibitors1 2

Fasting Plasma Glucose (mg/dl) 60-70 65-75 50-70 (mmol/l) 3.3-3.9 3.6-4.2 2.8-3.9

HbA1C (%)

Insulin

Lipids

Body Weight Increase Increase Decrease

Major Side Effects Hypoglyce mia Hypoglyce mia GI disturbanc es; LA1 Fluid retention; decreased Hb

0.8-2.0 0.5-2.0 1.5-2.0

Increas e Increas e Decrea se Decrea se

No effect No effect HDL

60-80

3.3-4.3

1.4 -2.6

HDL

Increase

25-30

1.9-2.2

0.7-1.0

No effect

No effect

No effect

GI disturbanc es

Lactic acidosis; 3 cases per 100,000 patient-years of treatment (rare) Rosiglitazone 3 Pioglitazone Abbreviations: HbA1C, glycosylated hemoglobin A1C; TG, triglycerides; LDL, low-density lipoprotein cholesterol; HDL, high-density lipoprotein cholesterol Information compiled from (6-9,91).

Fonte: DE GROOT-ENDOTEXT.