Dra.Karin Barrueto AcuaDr. MaizOctubre, 2001INTRODUCCIONLa DM
tipo II es un trastorno metablico crnico que resulta de defectos en
la secrecin pancretica de insulina y la accin de sta en los tejidos
perifricos (1).
La elevada tasa de produccin heptica basal de glucosa en
presencia de hiperinsulinemia es la causa primaria de la
hiperglicemia de ayuno.La hiperglicemia postprandial observada en
estos pacientes se debe pricipalmente a un deterioro en la supresin
de la produccin de glucosa heptica por insulina y a una disminucin
de la captacin de glucosa mediada por insulina en hgado,tejido
adiposo y msculo esqueltico ( 1 ,2)
Cinco clases de agentes orales,cada uno de los cuales trabaja a
travs de un mecanismo de accin diferente,estn disponibles para
mejorar el control glicmico en los pacientes diabticos tipo 2.
Sin embargo,la mayor parte de estas drogas se dirigen a tratar
slo una de las causas subyacentes,de modo que generalmente surge la
necesidad de complementar dichos agentes para obtener un control
glicmico adecuado.(1)
Esto fue ratificado con los resultados del gran estudio United
Kingdom ProspectiveDiabetes Study (UKPDS) (3) ,que mostr que la DM
2 es un trastorno progresivo que puede ser tratado inicialmente con
un agente en monoterapia oral pero que eventualmente requiere la
adicin de otros agentes orales,y que en muchos pacientes la terapia
insulnica ser necesaria para obtener el control metablico
deseado.
FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS - 2
Posterior a una ingesta de glucosa,la mantencin de una
tolerancia normal a ella depende de tres eventos que deben ocurrir
de una forma estrictamente coordinada:1. Estimulacin de la secrecin
de insulina
2.Supresin,mediada por insulina,de la produccin de glucosa
endgena (primariamente heptica) ,a travs de hiperinsulinemia
3. Estimulacin de la captacin de glucosa,mediada por
insulina,por los tejidos perifricos,primariamentemsculo
La hiperglicemia per se es capaz de suprimir la captacin de
glucosa heptica y mejorar la captacin de glucosa en el msculo,pero
sus efectos son modestos comparados con los de la insulina.(1)
DM 2: HIPERGLICEMIA DE AYUNO ESTABLECIDA
La tasa de produccin heptica basal de glucosa es
excesiva,independientemente de las concentraciones de insulina
plasmticas ,que estn elevadas dos a cuatro veces.(4)Esto aporta
evidencia inequvoca de resistencia heptica a la accion de la
insulina.-Deterioro de la habilidad de la insulina para suprimir la
produccin de glucosa heptica (5)-La gluconeognesis acelerada es la
principal alteracin responsable del incremento en la tasa de
produccin heptica basal de glucosa.
- El incremento en la tasa de produccin heptica basal de glucosa
est estrechamente relacionado con el aumento en los niveles de
glicemia de ayuno
La glicemia de ayuno es el principal determinante del nivel
medio de glicemia a travs del da,de lo que se desprende que los
agentes que reducen la tasa de produccin heptica basal de glucosa
sern especialmente efectivos en mejorar el control glicmico.
DM 2: HIPERGLICEMIA POSPRANDIAL
El tejido muscular en los pacientes con DM 2 es resistente a la
insulina :(6,7,8)Defectos en :-Funcin del receptor de
insulina-Segundos mensajeros-Transporte y fosforilacin de
glucosa-Oxidacin de glucosa-Sntesis de glucgeno
En respuesta a comida,la habilidad de la insulina endgenamente
secretada para aumentar la captacin de glucosa por el msculo est
marcadamente deteriorada.(6.,7)
La resistencia muscular a la insulina ms el deterioro de la
supresin de la produccin de glucosa heptica contribuyen en forma ms
o menos equivalente al incremento excesivo en los niveles de
glicemia posprandial.
Por lo tanto,drogas que mejoren la sensibilidad del msculo a la
accin de la insulina sern efectivas en disminuir el excesivo
incremento de las glicemias posprandiales.
Desde un punto de vista cuantitativo,sin embargo,en pacientes
diabticos con hiperglicemia de ayuno establecida,el incremento de
las glicemias sobre un valor basal posterior a una comida juega un
rol menos importante para determinar los valores medios de glicemia
a travs del da que la glicemia de ayuno elevada.
DM 2: DETERIORO EN LA SECRESION DE INSULINA
El deterioro de la secrecin pancretica de insulina juega un rol
principal en la patogenia de la diabetes mellitus 2 (1,9)
An hay debate acerca de cul defecto (resistencia a la Insulina o
deterioro en la secrecin de Insulina ) inicia la cascada de eventos
que origina finalmente la DM2.,pero esencialmente todos los
pacientes diabticos tipo 2 tienen defectos en la secrecin de
insulina.
En pacientes con hiperglicemia leve de ayuno ( < 140 ),los
niveles de insulina durante un test de tolerancia oral o una comida
mixta estn elevados en trminos absolutos, pero en relacin a la
severidad de la resistencia insulnica y a hiperglicemia
existente,incluso esos niveles de insulina son
deficientes.(1,2,9)
A medida que los niveles de glicemia de ayuno se incrementan
sobre 140 mg/dl la secrecin de insulina baja progresivamente,y
todos los pacientes diabticos con glicemias de ayuno mayores a
180-200 mg/dl tienen respuestas insulnicas deficientes en trminos
absolutos y relativos.( 10)
Por lo tanto,drogas que mejoran la secrecin de insulina sern
efectivas para tratar la diabetes mellitus tipo 2.
CONTROL GLICEMICO Y COMPLICACIONES
Los pacientes diabticos experimentan significativa
morbimortalidad derivada de complicaciones microvasculares (
retinopata ,nefropata, neuropata ) y macrovasculares(ECA , ACV ,
Enfermedad vascular Perifrica ).
Retinopata proliferativa, edema macular o ambos ocurren hasta en
un 50 % de los pacientes diabticos tipo 2 en algn momento de la
evolucin de su enfermedad.
Diabetes es la principal causa de enfermedad renal
terminal,dando cuenta de uno de tres pacientes que ingresan a
dilisis o a programas de transplante.
Neuropata perifrica o autonmica ocurren en 50 a 60 % de los
pacientes db. tipo 2Eventos coronarios Agudos-Accidentes
Cerebrovasculares son dos a cuatro veces ms frecuentes en diabticos
que en no diabticos.
DCCT ( Diabetes Control and Complications Trial )(11)-DM tipo 1
: EL riesgo de complicaciones microvasculares puede ser reducido
manteniendo glicemias cercanas a la normalidad con esquemas
intensificados de insulina.
-No se observ umbral glicmico para el desarrollo de
complicaciones microvasculares en el DCCT.
-A medida que el nivel de HB glicosilada se reduce a menos de 8
%,el riesgo de complicaciones microvasculares contina
disminuyendo.
-No hay grandes estudios prospectivos controlados a largo plazo
que demuestren que mejorar el control glicmico en pacientes
diabticos tipo 2 pueda prevenir complicaciones microvasculares.
-Sin embargo,convincentes argumentos sugieren que los resultados
del DCCT pueden ser extrapolados a la DM tipo 2(11)
-Las lesiones anatmicas renales,retinianas y neurolgicas son
idnticas en la DM tipo 1 y 2.
-Estudios epidemiolgicos han demostrado estrecha asociacin entre
control glicmico y complicaciones microvasculares.
-Estudios randomizados en pacientes japoneses con DM tipo 2 han
demostradpo que mantener valores de glicemia cercanos a la
normalidad con esquemas intensificadois de insulina resultaba en
mejora de retinopat,nefropata y neuropata similar a aquella
observada en DCCT.
-Estudios prospectivos a corto plazo han mostrado que el buen
control glicmico disminuye la microalbuminuria y mejora la
velocidad de conduccin nerviosa en pacientes diabticos tipo 2
-UKPDS ( United Kingdom Prospective Diabetes Study)(3)
-El desarrollo de complicaciones microvasculares se reduce en
forma similar en pacientes tratados con sulfonilureas,metformina o
insulina.
-No hay umbral para la reduccin del valor de Hb. glicosilada y
el desarrollo de complicaciones microvasculares
-En grupos de pacientes diabticos tipo 2 asignados a terapia
intesiva con SU o insulina,la incidencia de complicaciones
macrovasculares no se increment comparado con el grupo asignado a
terapia convencional
-Se hace prudente reducir los niveles de glicemia en pacientes
DM tipo 2 hasta valores lo ms cercanos posible a la normalidad
,evitando las hipoglicemias
-El tratamiento efectivo requiere la combinacin del uso de
dieta,ejercicio,agentes orales y eventualmente insulina
CRITERIOS DIAGNOSTICOS Y OBJETIVOS TERAPEUTICOS
Sobre la base de estudios epidemiolgicos prospectivos a largo
plazo que mostraron que 10 a 15 % de las personas con glicemias de
ayuno mayores o iguales a 126 mg/dl desarrollaban retinopata
diabtica en un plazo de diez aos , la Asociacin Americana de
Diabetes reestructur como punto de corte este nivel de
glicemia.(13)-Glicemias a las dos horas de un test de sobrecarga
oral mayores o iguales a 200 mg/dl-Glicemia en cualquier momento
mayor o igual a 200 asociado a sntomas.-Terapia farmacolgica (
Score americano de Diabetes)(12)-Glicemia de ayuno > 140
mg/dl-Glicemia posprandial > 160 mg/dl-Hb. Glicosilada ( Hb A
1c) > 8.0 %
Sobre la base de los resultados del UKPDS y el DCCT ,algunos
autores postulan que la terapia farmacolgica debe ser iniciada si
el valor de Hb glicosilada excede el 7.0%,debido a que ambos
estudios mostraron que el tratamiento de los pacientes diabticos
con valores de Hb glic. en el rango de 6.0 a 7.0 est asociado a
disminuciones significativas de complicaciones microvasculares.
ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO
La intolerancia a la glucosa no ocurre en forma aislada sino que
forma parte de un complejo sndrome metablico-cardiovascular que
incluye dislipidemia,HTA,obesidad, alteraciones de coagulacin y
ateroesclerosis acelerdada,aunque no todos estos trastornos ocurren
en el paciente diabtico.
Por lo tanto,el tratamiento de las anormalidades concomitantes,
como dislipi -demia , HTA y otros FR conocidos para EC es
esencial.(14)
Es importante que la terapia farmacolgica no agrave FR
cardiovasculares asociados y que,al contrario,tienda a
mejorarlos(13,17)
Debido a que la obesidad y el sedentarismo son FR para EC tanto
como la DM,la necesidad de bajar de peso y de actividad fsica debe
ser enfatizada desde el diagnstico inicial y debe ser reforzada a
travs de la historia natural de la enfermedad(17)
UKPDS :- La DM 2 es un trastorno progresivo.(10)- Se ha tenido
esperanza en que el tratamiento con agentes orales y/o insulina
podra detener el progresivo deterioro del control glicmico,pero no
ha sido as.
- Se ha comprobado que despus de una disminucin inicial y
similar de los valores de Hb glicosilada con
metformina,sulfonilureas e insulina,la tasa posterior de incremento
en los valores de Hb glic. es idntica a la de los grupos tratados
con terapia diettica
- Una vez que se ha establecido la hiperglicemia de ayuno,el
deterioro del control glicmico es irreversible.
- Esto enfatiza la necesidad de una reevaluacin constante del
paciente diabtico y un ajuste apropiado del rgimen teraputico en
orden a mantener el nivel deseado de control glicmico.
-Las siguientes estrategias de tratamiento pueden ser propuestas
para pacientes diabticos cuya enfermedad es inadecuadamente
controlada con dieta y ejercicio(1)
1. Iniciar terapia farmacolgica con un agente oral o
insulina
2.Incrementar rpidamente la dosis del agente oral o insulina
hasta obtener adecuados controles glicmicos.Los pacientes debieran
ser vistos a intervalos de dos a cuatro semanas o ms frecuentemente
durante esta fase de titulacin.
3. En pacientes diabticos tratados con un agente oral,elegir una
droga con potencia hipoglicemiante que permita obtener el nivel
deseado de control glicmico cuando se usa como monoterapia.Debido a
que la mayor parte de los diabticos tipo 2 estn en sobrepeso o
tienen FR cardiovasculartes asociados,drogas que mejoren estos
trastornos debieran preferirse.
4.En pacientes diabticos cuya enfermedad es inadecuadamente
controlada con un agente oral nico,debe aadirse un segundo agente
oral con titulacin rpida de la dosis hasta obtener control glicmico
deseado o se alcance la dosis mxima
permitida.Alternativamente,puede ser adicionada Insulina lenta a
monoterapia oral, o el paciente puede ser cambiado a un rgimen de
Insulina mixto.
5.En pacientes diabticos en los cuales no se obtiene un buen
control glicmico combinando dos agentes,hay diferentes opciones :
aadir insulina de accin lenta,cambiar a un rgimen mixto de Insulina
o aadir un tercer agente oral
TERAPIA INSULINICA
Algunos diabetlogos prefieren usar terapia con insulina en
pacientes con DM 2 de reciente diagnstico.(14,15)
Puede ser obtenido un excelente control glicmico con una terapia
intensificada de insulina en pacientes con DM tipo 2.(15)
Sin embargo,su uso est limitado por que se precisa pacientes
educados,cooperadores y responsables,as como mdicos con experiencia
en el uso de Insulina.
La mayor parte de los esquemas de terapia intensificada con
insulina han sido llevados a cabo en contextos acadmicos,usando
estrictos protocolos de investigacin y con equipos humanos
especialmente dedicados al cuidado de los pacientes.Haywwards y
cols. (15)
1738 pacientes con DM2 tratados con Insulina : Mediana de
disminucin del valor de Hb glicosilada fue de 0.9 puntos
porcentuales, 60 % de los pacientes tenan valores de Hb glicosilada
que excedan el 8 % a los dos aos.En cohorte paralela, 43 % de los
pacientes con DM 2 tratados con SU tenan valor de Hb glicosilada de
> 8.0 %
UKPDS :resultados similares
No hay superioridad de los esquemas de insulina convencional
versus sulfonilureas en la prctica clnica .(1,2,3)Esquema ideal
:Esquema de Insulina lenta intensificado con dosis de refuerzo de
insulina rpida o ultrarrpidaEfectos colaterales ms frecuentes :
Aumento de peso,hipoglicemia
UKPDS:Resumen de estrategias terapeuticas-Metformina es una
terapia de primera lnea apropiada en pacientes diabticos con
sobrepeso,debido a que cuando se compara al tratamiento con
sulfonilurea o Insulina,la terapia con metformina baja el riesgo de
los puntos finales combinados asociados a diabetes ,y resulta en
menos ganacia de peso y menos eventos hipoglicmicos..
-Se recomienda iniciar terapia farmacolgica con un agente oral
en pacientes con DM2 recientemente diagnosticada
-Sin embargo,se indica Insulina como terapia inicial en los
siguientes casos:
1. Cualquier paciente con DM 2 con glicemia de ayuno
marcadamente elevada (>280-300 mg/dl) y cetonemia o
cetonuria
2. Pacientes sintomticos con DM 2 con glicemia de ayuno >
280-300 mg/dl.Despus de seis a ocho semanas con buen control
glicmico,estos pacientes pueden ser cambiados a un agente oral o
pueden continuar terapia con Insulina. Un beneficio de este esquema
es que permite revertir la glucotoxicidad de la hiperglicemia (
mejora la sensibilidad a Insulina y la secrecin de Insulina),y por
lo tanto mejorara la respuesta a terapia oral.(16)
3. Mujeres embarazadas con DM gestacional cuya enfermedad no
mejora con dieta-Algoritmo teraputico para iniciacin de terapia
oral-En pacientes con DM 2 recientemente diagnosticada en los
cuales no est indicada la terapia insulnica, iniciar terapia
farmacolgica con SU o metformina como monoterapia
-Usados como monoterapia, SU y Metformina son igualmente
efectivos para disminuir los niveles de glicemia plasmticos,y ambos
son ms potentes que otros agentes orales disponibles(1)
-Metformina : Promueve baja de peso y reduce niveles de
lpidos,por lo que se prefiere en pacientes con sobrepeso y
dislipidemia.(18,19,20)
-En pacientes normopeso,terapia con sulfonilurea o metformina
debe ser iniciada
-La dosis debe ser incrementada en un plazo de 4 a 8 semanas
hasta que sea logrado el objetivo teraputico o se haya alcanzado
dosis mxima
-Si la monoterapia con sulfonilurea o metformina falla para
obtener nivel deseado de control glicemico, un segundo agente oral
debe ser aadido,aumentando la dosis en un perodo de cuatro a ocho
semanas hasta la dosis mxima aceptable
-Algunos diabetlogos eligen aadir insulina al esquema de
monoterapia oral ms que aadir un segundo agente
-Si la terapia de combinacin con dos agentes orales no logra los
objetivos teraputicos deseados,hay tres opciones :
- Aadir insulina mientras se mantiene la terapia con uno o dos
agentes orales-Cambiar al paciente a un esquema mixto ( Insulina de
accin lenta + Insulina corriente dada dos a cuatro veces al
da)-Aadir tecer agente oral.
AGENTES ORALES-Hay cinco clases de agentes orales aprobados para
el tratamiento de la DM2(1,3)-Terapia oral-Indicada en pacientes
con DM 2 en los cuales la dieta +ejercicio no logran un control
glicmico adecuado
SulfonilureasMecanismo de accin-Promueven secrecin de Insulina
por el pncreas
-Se unen a receptores especficos de SU en la clula beta
pancretica
-Cierra canal de potasio ATP dependiente,disminuyendo la entrada
de potasio y promoviendo la depolarizacin de la membrana de la
clula beta
-Se produce influjo de calcio,traslocacin de grnulos secretorios
a la superficie celular y extrusin de insulina a travs de
exocitosis
-La Insulina liberada por el pncreas entra a la vena porta.La
hiperinsulinemia portal suprime la elevada tasa basal de produccin
heptica de glucosa
-La disminucin de la glicemia de ayuno con terapia con SU est
estrechamente relacionada con la inhibicin de la produccin heptica
basal de glucosa
-Adems,el aumento en los niveles arteriales de Insulina mejora
la captacin muscular de glucosa,originando disminucin de la
glicemia posprandial
-Aunque un efecto directo de las SU en mejorar la sensibilidad
tisular a la Insulina ha sido sugerido,la mayor parte de los
investigadores creen que este efecto se explica mejor por la mejora
de la glucotoxicidad.(16)Eficacia
-La potencia hipoglicemiante de las SU est directamente
relacionada con el nivel de glicemia de ayuno inicial.Mientras
mayor es la glicemia de ayuno,mayor es el descenso que puede
esperarse
-USA : Valor medio de Hb A1c en pacientes diabticos es 10%,lo
que corresponde a glicemias de ayuno > 200 mg/dl (1)
-En estos pacientes,se puede esperar que sus niveles de glicemia
de ayuno disminuyan entre 60 y 70 mg/dl y los valores de HbA1c
bajen 1.5 a 2.0 puntos porcentuales
-25 % de tales pacientes obtendr glicemias de ayuno < 140
mg/dl y pueden ser considerados respondedores completos
-Predictores de buena respuesta :-DM 2 de reciente
diagnstico
-Hiperglicemia de ayuno leve a moderada ( < 200 mg/dl)
-Buena funcin de clulas beta reflejada como altos niveles de
pptoido C en ayunas
-Ausencia de anticuerpos anti islotes ( ICA )
-Sobre el 75 % de los pacientes con DM tratados con SU no
alcanzarn control glicmico adecuado y se requerir aadir un segundo
agente oral o Insulina (1)
-Tales pacientes pueden ser subdivididos en dos grupos :
-10-20 % tienen pobre respuesta inicial (disminucin de glicemias
de ayuno menores a 20 mg/dl). Son considerados como falla primaria
a tratamiento.Estos pacientes tienen bajos niveles de pptido C en
ayunas y glicemias > 280-300 mg/dl.En algunos,la enfermedad
representa DM 1 lentamente progresiva
-50-60 % tienen buena respuesta inicial a SU ( disminucin de
glicemia de ayuno > 30 mg/dl) ,pero no alcanzan el objetivo
teraputico deseado.Todos estos pacientes se consideran
respondedores parciales.
-Despus de una buena respuesta inicial a SU,la tasa de falla
secundaria a tratamiento es de 5 a 7 % por ao y, despus de 10
aos,la mayora de los pacientes tratados con SU requiere un segundo
agente oral.
-La falla secundaria a tratamiento se puede dividir en :
-Factores relacionados al paciente : aumento de peso,falta de
ejercicio,falta de adherencia a tratamiento
-Factores asociados a la terapia : uso de medicamentos que
antagonizan la accin o la secrecin de Insulina,desensibilizacin de
la celula beta a la exposicin prolongada a SU,inadecuada
dosificacin de la droga,etc
-Factores asociados con la enfermedad : progresin de la
resistencia insulnica o aumento del dficit
-Se crea que la alta tasa de falla secundaria estaba asociada a
la incapacidad del pncreas para mantener una alta tasa de secrecin
de Insulina en respuesta a estimulacin prolongada con SU.Sin
embargo, el UKPDS ha objetado esta teora debido a que una tasa
igual de falla secundaria se observa con la terapia con
metformina.
-Los estudios clnicos no han demostrado superioridad de una SU
sobre otra cuando son dadas en dosis mximas eficacesOtros
efectos
-Se ha reportado que las SU tienen efectos neutrales o levemente
beneficiosos en los niveles de lpidos plasmticos.
-Efecto hipolipemiante modesto : Efecto directo de Su en el
metabolismo de VLDL y accin indirecta secundaria a la disminucin de
las glicemias
-La terapia con SU est asociada con aumento de peso,lo cual ha
sido implicado como causa de falla secundaria a tratamiento.
DOSIFICACION-Sulfonilureas de primera y segunda generacin
-SU de primera generacin tienen menos afinidad por receptor se
SU y deben ser dadas en dosis ms altas
-La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva ms baja y
aumentarla cada 1 a 2 semanas hasta obtener control glicmico
desado.
-La mayor parte de la accin hipoglicemiante de las SU ( 75 %) se
observa con una dosis diaria que representa la mitad de la dosis
efectiva mxima.Si no hay efecto hipoglicemiante con tal dosis,es
poco probable que aumentos adicionales tengan efectos clnicamente
significativos en los niveles de glicemia.(1)
SEGURIDAD
-Frecuencia de efectos adversos en pacientes tratados con SU :2
a 5 %
-Efecto adverso principal :hipoglicemia,especialmente asociado a
SU de t 12 largo,como gliburide y clorpropamida
-Hipoglicemias leves : 2 a 4 % de los pacientes
-Hipoglicemias severas : 0.2 0.4 casis por 1000 pactes.
-University Group Diabetes Program : sugiri que SU pueden
exacerbar EC en pacientes con DM 2. Estudios clnicos subsecuentes
no han demostrado incrementos en las tasda de mortalidad cardaca en
pacientes tratados con SU (19,20)
-UKPDS : no hay aumento en la incidencia de EC en pacientes con
DM 2 asignados a terapia intensiva con SU comparados con pacientes
que reciben terapia diettica.-Biguanidas ( Metformina
)(18,19,20,)
-Mecanismo de accin
-Mejora sensibilidad del tejido heptico y tejidos perifricos
(primariamente msculo ) a la insulina (21,22)
-Metformina inhibe gluconeognesis heptica in vivo e in vitro
-Se ha provisto evidencia de un efecto inhibitorio directo de
metformina en la glucogenlisis heptica
-Metformina mejora la sensibilidad del tejido muscular a la
Insulina a travs de efectos directos e indirectos:
- A nivel celular :aumento en la actividad de tirosin-kinasa
ligada al receptor de Insulina,aumento del numero y actividad de
transportadores GLUT 4,aumento en la sntesis de glicgeno
- Sin embargo,el receptor primario a travs del cual la
metformina ejerce sus efectos en msculo e hgado no est
identificado
-Metformina no tiene efectos directos en la funcin de las clulas
beta.
-En pacientes diabticos tratados con metformina,los niveles de
Insulina de ayuno y posprandiales bajan consistentemente,reflejando
la respuesta compensatoria normasl del pncreas a la mejoria de la
sensibilidad a la Insulina.Eficacia
-Estudios clnicos han documentado que la terapia con metformina
baja consisten- temente las glicemias de ayuno entre 60 a 70 mg/dl
y el valor de Hb A1c 1.5 a 2.0 puntos porcentuales en pacientes
diabticos mal controlados(23)
-Aproximadamente 25% de los pacientes con DM2 tratados con
monoterapia con metformina obtienen glicemias de ayuno < 140
mg/dl y Hb A1c < 7.0 %
-La metformina y las SU son igualmente efctivas para disminuir
las glicemias de ayuno y los valores de Hb A1c en pacientes con DM
2,y ambos estn indicados como terapia primaria.
-La terapia con metformina es efectiva en combinacin con SU : en
pacientes tratados con Su con mal control metablico,ms de un 25 %
de ellos obtienen buen control cuando de aade metformina a la
terapia
-La accin hipoglicemiante de la metformina es completamente
aditiva a la de SU
-En pacientes tratados con SU en los cuales el objetivo
teraputico deseado no se alcanza o experimentan falla secundaria,es
importante no descartar la terapia con SU,sino ms bien continuarla
agregando un segundo agente
-La discontinuacin de terapia con SU y sustitucin por metformina
no disminuir las glicemias bajo el valor observado con monoterapia
con SU
-Al igual que con la terapia con SU,la baja de glicemias desde
valores basales con metformina est altamente asociada con el nivel
de glicemia de ayuno inicial
-La accin hipoglicemiante de metformina aumenta
linealmente,incluso con glicemias de ayuno muy altas.En pacientes
diabticos con glicemias de ayuno de ms de 300 mg/dl ,la mediana de
disminucin de glicemias es de aproximedamente 120 mg/dl (1)
-Esta observacin es predecible debido a que metformina inhibe la
produccin heptica de glucosa y la magnitud de hiperglicemia de
ayuno est primariamente determinada por el incremento en la
produccin heptica basal de glucosa.
-En contraste,con glicemias de ayuno mayores a300 mg/dl la
secrecin de Insulina est severamente deteriorada y la respuesta
pancretica a SU usualmente es pobre
Otros efectos-Usado en monoterapia o con SU,metformina baja los
niveles de TG y LDL colesterol en 10 as 15 %,reduce la
hiperlipidemia posprandial,disminuye los niveles de cidos grasos
libres y dismunuye la oxidacin de cidos grasos loibres
-LA magnitud de la disminucin de la concentracin de TG se
relaciona con el nivel de TG de ayuno y es independiente de los
cambios de glicemia ( metformina reduce el nivel de TG en pacientes
no diabticos con hipertrigliceridemia)
-Los niveles de HDL colesterol no cambian o se incrementan
ligeramente despus de la terapia con metformina
-iveles altos de inhibidor tipo 1 de tPA disminuyen con la
terapia con metformina en pacientes con y sin diabetes
-Ganancia de peso no ocurre en pacientes con DM2 que reciben
metformina sola o en combinacin con otros agentes orales o
Insulina.La mayor parte de los estudios muestran prdidas modestas
de peso los primeros seis meses de tratamientoDosificacin
-Dosis inicial ; 500 mg dos veces al da,dado en las dos comidas
principales para disminuir efectos GI colateralesLos niveles de
glicemia de ayuno debieran empezar a disminuir a los tres a cinco
das despus del inicio de la terapia y alcanzan un nadir en unas dos
semanas
-La dosis debiera incrementarse 500 mg/da cada dos semanas hasta
lograr efecto teraputico o dosis mximas de 2000 mg/da sean
alcanzadas.
-80 a 85 % del efecto hipoglicemiante mximo se observa con una
dosis diaria de 1500 mg/dlSeguridad
-Efectos colaterales GI : dolor abdominal y diarrea son los ms
comunes ,presentndose en 20 a 30 % de los pacientes.Pueden ser
minimizados titulando lentamente la dosis.Si ocurren durante la
titulacin,se retrocede hasta la dosis mxima que no produca efectos
colaterales,y se espera al menos dos a tres semanas para aumentar
la dosis nuevamente
-Menos del 4 al 5 % de los pacientes no toleran la terapia con
metformina.
-Hipoglicemia documentada es rara en pacientes tratados con
metformina sola ( debido a que metformina no aumenta la secrecin de
Insulina)
-Acidosis lctica :-3 cass por 1000 pacientes al ao-Usada en
dosis teraputicas,metformina no interviene con el metabolismo del
lactato y no aumenta los niveles de lactato plasmtico.
-No hubo casos de acidosis lctica en pacienyes con DM 2 tratados
con metformina en el UKPDS
-La acidosis lctica es rara en ausencia de otros trastornos
severos como : Enfermedad renal y heptica,insuficiencia
respiratoria,hipoxemia de cualquier origen,infeccin severa ,abuso
de alcohol
-La insuficiencia renal es contraindicacin importante dado que
la metformina se excreta por el rion.Si la Cr es > de 1.4 mg/dl
en mujeres o 1.5 mg/dl en hombres no debe ser usada.
- En pacientes con poca masa muscular o pacientes ancianos debe
ser estimado el clearence de creatinina antes de iniciar terapia
con metformina ( > 60 ml/min.)
- Tampoco debe ser usada en pacientes con ICC debido a que la
disminucin de la perfusin renal y TFG puede deteriorar la excrecin
de metformina.
Pacientes diabticos,especialmente aquellos con proteinuria y
baja TFG estn en alto riesgo para IRA posterior a la administracin
de medio de contraste.Si la IRA por medio de contraste no es
reconocida y la terapia con metformina se contina,los niveles de
metformina en plasma se incrementarn progresivamente y puede
ocurrir acidosis lctica
UKPDS-Monoterapia con metformina est asociada con una dismunucin
altamente significativa en el riesgo de complicaciones
macrovasculares,incluyendo IAM ,ACV y muerte
- Sin embargo,estos resultados fueron cuestionados debido a los
hallazgos de un subestudio de 537 pacientes con DM 2 mal controlada
que haban sido tratados con SU por plazo de alrededor de siete aos
y que se asignaron randomizadamente a recibir MTF continuando
tratamiento con SU o SU sola.
- Luego de un seguimento de cuatro aos,los investigadores
reportaron un icremento de 96% en el riesgo de muerte asociada a DM
en el grupo que reciba SU +MTF,comparado con el grupo que recibi
monoterapia con SU
-No quedaba claro si el incremento relativo de mortalidad
asociado a ECA o ACV resultaba de un aumento de muertes en el grupo
SU + MTF o una disminucin de ellas en el grupo de SU
-Esto fue aclarado en un estudio posterior (21),que encontr que
el incremento relativo en la mortalidad observada en pacientes que
recibieron SU + MTF comparados con aquellos que recibieron SU sola
result de una reduccin significativa en el nmero de muertes
esperadas en el segundo grupo,por lo que no hubo aumento real de
mortalidad en el grupo SU + MTF
-Los investigadores tambin realizaron un metaanlisis de todos
los pacientes que recibieron SU + MTF en el UKPDS y reportaron
reducciones significativas en todos los end-ponts asociados a
diabetes
Acarbosa Mecanismo de accin-Acarbosa es un inhibidor de alfa
glicosidasas,inhibe competitivamente la habilidad de las enzimas
del ribete en cepillo del ID para degradar oligosacridos y
disacridos a monosacridos ( maltasa,isomaltasa,sucrasa y
glucoamilasa)
-Retardando la digestin de los carbohidratos,se retarda la
absorcin a segmentos ms distales de ID y colon
-Enlenteciendo el proceso digestivo absortivo,acarbosa retarda
la entrada de glucosa a la circulacin sistmica,permitiendo a la
clula beta ampliar el tiempo para aumentar la secrecin de insulina
en respuesta al aumento de los niveles de glicemia en plasma
-Acarbosa no revierte las anormalidades fisiopatolgicas en
pacientes con DM2
Eficacia-Estudios clnicos han mostrado que la potencia
hipoglicemiante de la acarbosa es menor que la de las SU o MTF
-Como monoterapia,disminuye el nivel de glicemia de ayuno en 25
a 30 mg/dl, y los valores de Hb A1c en 0.7 a 1.0 puntos
porcentuales
-Acarbosa primariamente afecta los niveles de glicemia
posprandial,con una disminucin de 40 a 50 mg/dl posterior a la
ingestin de comidas.La reduccin de la glicemia posprandioal ocurre
sin cambios o con leves disminuciones de las concentraciones de
Insulina
-Este perfil hipoglicemiante de acarbosa dicta sus usos
clnicos:
-La droga es ms util en pacientes con DM 2 de inicio reciente y
con hiprglicemia de ayuno leve , y en pacientes que estn tomando SU
o MTF y que requieren reducciones adicionales del nivel de glicemia
de ayuno de 25 a 30 mg/dl,debido a que sta es la reduccin tpica
reportada en los estudios clnicos de acarbosa (1).
-Acarbosa tambin est indicada en pacientes con hiperglicemia de
predominio posprandial.Estos pacientes pueden ser reconocidos
midiendo su glicemia posprandial o documentando una glicemia de
ayuno poco elevada ( 110 a 140 mg/dl) con una valor
desproporcionadamente alto de HbA1c ( >8.0 %)
Otros efectos-Algunos estdios han demostrado disminuciones
modestas del nivel de TG sin cambios del LDL o HDL colesterol
-EL IMC no cambia significativamente con la monoterapia con
acarbosaDosificacin
-La terapia con acarbosa debe ser iniciada a dosis bajas,25 mg
una o dos veces al da,para minimizar efectos colaterales GI.
-Debe ser ingerida con la primera porcin de comida debido a que
tiene que estar presente en Id con las comidas para ser
efectiva
-Se recomienda que la dosis se incremente 25 mg/da cada dos a
cuatro semanas para minimizar efectos colaterales
-Dosis mxima :75 a 100 mg dos a tres veces al da,aunque muchos
pacientes experimentan efectos GI adversos con estas dosis
-Debido a que acarbosa trabaja interfiriendo con la digestin y
absorcin de carbohidratos,sus efectos son pobres en pacientes con
baja ingesta de ellos.
Seguridad-Efectos GI : meteorismo,diarrea,flatulencia ocurren en
ms del 30 % de los pacientes tratados,pero tienden a disdminuir con
la continuacin del uso
-La iniciacin de la terapia con bajas dosis y titulacin lenta
ayuda A MINIMIZAR ESTOS EFECTOS
-Con dosis muy altas,de 200 a 300 mg,se han descrito aumento de
transaminasa,las que se normalizan con la discontiniacin de la
terapia
-Est contraindicada en pacientes con EII ,Creattinina plasmtica
> 2.0 mg/dl o DHC
-Hipoglicemia no ocurre en pacientes con acarbosa.Sin embrago,si
ocurre hipoglicemia cuando acarbosa es usada simultneamente con
SU,la recuperacin se retardar si el carbohiudrato es dado
oralmente.Tiazolidinedionas ( troglitazona)(2,22)Mecanismo de
accin
-El efecto hipoglicemiante de la troglitazona y otras
tiazolidinedionas est asociado a la habilidad de estas drogas para
mejorar la sensibilidad a Insulina
-Al igual que las biguanidas,troglitazona afecta primariamente
tejido heptico y tejido muscular
-En los pacientes con DM 2 tratados con troglitazona,la
sensibilidad de los tejidos perifricos a Insulina mejora.Sin
embargo,slolos pacientes en los cuales la produccin heptica de
glucosa disminuye experimentan un descenso de las glicemias de
ayuno
-En la mayor parte de los estudios se ha reportado que
troglitazona incrementa significativamente la sensibilidad de los
tejidos perifricos a Insulina mientras que afecta la sensibilidad
heptica a Insulina slo modestamente
-Estudios in vitro han mostrado que troglitazona inhibe la
gluconeognesis en hepatocitos aislados,adems de mejorar
sensibilidad a Insulina en tejido adiposo (2)
-Troglitazona se unira a receptor denominado receptor &
activado proliferador de peroxisoma,originando incrementos en la
expresin de transportadores de glucosa
-Un efecto estimulatorio de las tiazolidinedionas a travs del
incremento del nmero de adipocitods est bien establecido,y explica
en gran parte,la ganancia de peso y la disminucin de cidos grasos
libres circulantes observados con la terapia.
-Es probable que parte del efecto estimulatorio en el
metabolismo muscular de la glucosa y la accin inhibitoria en la
produccin de glucosa heptica sea secundario a la disminucin del
nivel de cidos grasos libres circulantes.(2)
Eficacia-Varios estudios han examinado la terapia con
troglitazona en pacientes con DM 2 mal controlada
-En 284 pacientes japoneses tratados con dieta, 400mg de
troglitazona al da redujo las glicemias de ayuno y los valores de
Hb A1c en 23 mg/dl y 0.6 puntos porcentuales
respectivamente(22)
-En un gran estudio europeo que incluy 329 pacientes con DM 2,
600 mg de troglitazona al da causaron reduccin modesta de 29 mg/dl
de la glicemia de ayuno,el valor de Hb A1c no vari
significativamente
-En un estudio doble ciego,placebo-controlado,llevado a cabo en
70 pacientes tratados con dieta que recibieron 200, 400 y 600 mg de
troglitazoina al da o placebo por 26 semanas,la mediana de
dismunucin de los valores de glicemia de ayuno y Hb A1c con la
dosis ms alta fue de 48 mg/dl y 0.9 puntos porcentuales
respectivamente
-En un estudio que involucr 93 pacientes con DM 2 tratados con
600 mg de troglitazona al da por seis meses,los niveles de glicemia
de ayuno disminuyeron 45 mg/dl,pero el valor de Hb A1c no vari
-Tomados colectivamente,los estudios citados muestran
reducciones medias de la glicemia de ayuno y los valores de Hb A1c
de 34 ,mg/dl y 0.6 puntos porcentuales respectivamente e indican
que la monoterapia con troglitazona es menos efectiva que la
monoterapia con SU o MTF.
-Sobre el 25 % de los pacientes tratados con troglitazona no
experimentan efecto hipoglicemiante alguno ( falla primaria a
tratamiento ).Los no respondedores pueden ser predecidos por una
baja concentracin de pptido C en ayunas ( de 1.5 a 2 veces el lmite
superior de la normalidad,la monitorizacin debe llevarse a cabo
semanalmente hasta que los niveles reviertan.Si continan aumentando
y alcanzan valores sobre tres veces el lmite superior de lo
normal,la terapia debe ser discontinuada.
-Los pacientes tratados con troglitazona experimentan una
disminucin del nivel de Hb de 3 a 4 %.Esto ha sido atribuido al
efecto dilucional de la retencin de lquidos y la expansin de
volumen plasmtico
-Edema ha sido reportado en 5 % de los pacientes tratados,y la
troglitazona est contraindicada en pacientes diabticos con ICC en
capacidad funcional III a IV
-La incidencia de elevacin de transaminasas en pacientes
diabticos tratados con pioglitazona y rosiglitazona es de 0.24 y
o.2 % respectivamente:Estas incidencias son similares a la de los
pacientes que reciben placebo.
-La FDA ha recomendado que el nivel de trandsaminsasas sea
medido cada mes el primer ao de tratamiento en pacientes tratados
con pioglitazona o rosiglitazona.
Repaglinide,nateglinide(23)-Repaglinide es un derivado del cido
benzoico que estimula la secrecin de insulina y que est aprobado
por la FDA para el tratamiento de la DM2Mecanismo de
accin-Repaglinide es un secretagogo de Insulina no SU que requiere
la presencia de glucosa para su accin y que trabaja unindose a un
canal de potasio ATP dependiente
-Por lo menos dos y posiblemente tres sitios receptores de unin
a repaglinide se han encontrado en las clulas beta.Uno de ellos es
el receptor de SU
-No se sabe si el efecto estimulatorio de repaglinide sobre
Insulina es aditivo al de las SU.Eficacia
-Cuando se usa como m,onoterapia, la disminucin de los valores
de glicemia de ayuno y Hb A1c son similares a los observados con
SU.
-En pacientes tratados con dieta que no han sido previamente
expuestos a agentes orales,1 mg de repaglinide tres veces al da
disminuye el valor de Hb A1c 1.7 a 1.8 puntos %
-Repaglinide a una dosis de 4 mg/da produce una disminucin
similar del valor de Hb A1c ( 1.9 puntos % )
-Repaglinide y gliburide producen disminuciones equivalentes del
valor de Hb A1c a un ao de seguimiento
El efecto hipoglicemiante de repaglinide es completamente
aditivo al de MTF.
Otros efectos-Repaglinide no tiene efectos significativos en los
niveles de lpidos plasmticos
-En pacientes cambiados de terapia con SU a terapia con
repaglinide,no hubo aumento de peso
Dosificacin-Repaglinida es rpidamente absorbida ( 0.5 a 1 hora )
y tiene rpida eliminacin plasmtica
-Debido a su conducta farmacocintica,su administracin resulta en
una rpida pero breve liberacin de Insulina
-La dosis inicial es de 0.5 mg tres veces al da,15 minutos antes
de cada comida
-El aumento de la dosis se hace semanalmente hasta una doisis
mxima diaria de 16 mg
-Una dosis de repaglinide de 1 mg tres veces al da produce un 90
% del efecto hipoglicemiante mximo
-Debido a que el 90 % de la repaglinida se recupera en las
heces,no est contraindicada en pacientes con Insuficiencia
Renal
En pacientes con Insuficiencia heptica,se recomienda titular la
dosis lentamente
Seguridad-Hipoglicemia es el nico efecto adverso notado con
mayor frecuencia en pacientes que reciben repaglinide comparado con
placebo.-En pacientes diabticos tratados por un ao con repaglinide
o SU,menos episodios hipoglicmicos severos fueron observados en el
grupo que recibi repaglinide.
TERAPIAS DE COMBINACION: NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS-Ningn
esquema actual en monoterapia trata todas las alteraciones
fisiopatolgicas de la DM 2
-Ningn esquema actual en monoterapia logra detener la progresin
de la enfermedad
Rosiglitazona-Pioglitazona: Eficacia comparativa en terapias
combinadas
Rosiglitazona: Mejora sensibilidad a Insulina
-Promueve sntesis de transportadores de glucosa
- Acta en la diferenciacin de adipocitois perifricos
Metformina: Mejora sensibilidad a Insulina-Inhibe
gluconeognesis
-Mejora utilizacin perifrica de glucosa
-Por lo tanto,MTF y rosiglitazona actan a travs de mecanismos
diferentes: Efecto aditivo?
MTF + Rosiglitazona: Diabticos tipo 2 mal controlsados en
monoterapia con MTF
-Eficacia y seguridad de aadir 4 mg/da y 8 mg/da de
Rosiglitazona a dosis mximas de MTF en diabticos tipo 2 mal
controlados (2)
- Puntos finales: Niveles de GAP,HbA1c,Insulinemias.AG
libres,lpidos y funcin de clulas beta en terapia combinada-
Conclusiones: Tratamiento combinado de MTF + Rosiglitazona baja
niveles de GAP Y HbA1c de forma dosis dependiente comparado con MTF
sola
-MTF y Rosiglitazona-pioglitazona se complementan entre s para
obtener control glicmico ptimo
-Dosis mximas de Metformina disminuyen gluconeognesis heptica :
disminucin de GAP
-Dosis mximas de Rosiglitazona o Pioglitazona mejoran
disponibilidad de glucosa perifrica: Disminucin de glicemias
posprandiales
-Rosiglitazona mejora sensibilidad a Insulina independientemente
de dosis mximas de MTF-Efectos metablicos atribuibles a disminucin
de glucotoxicidad y lipotoxicidad secundario a disminucin de AG
libres mediado por Rosiglitazona
-Impacto del control glicmico a largo plazo:ES POSIBLE RETARDAR
O PREVENIR LA PROGRESIN DE LA ENFERMEDAD
-Tratamiento combinado es ms efectivo que MTF sola en disminuir
AG libres
-30 % adicional de pacientes con mal control metablico logran
control adecuado con terapia de combinacin
-Se requiere mayor seguimiento para evaluar impacto sobre
enfermedad cardiovascular a largo plazo y progresin de
enfermedad
Nateglinide-Hipoglicemiante de corta accin derivado de
D-fenilalanina
-Qumica y farmacolgicamente diferente de SU,biguanidas y
repaglinide
-MA : liberacinrpida y corta de Insulina dependiente de
glicemias.A mayor nivel de glicemias,respuesta de clulas beta a
nateglinide aumenta
-Nateglinide libera Insulina cuando se usa en tomas
preprandiales
-Nateglinide: Liberacin de Insulina dependiente de ingesta
disminuye excursiones posprandiales de glicemia
-Estudios clnicos a corto plazo: Nateglinide,administrada antes
o con las comidas,aumenta niveles de Insulina ycontrola
hiperglicemias posprandiales
-Nateglinide puede ser usado como regulador prandial de
glicemias sin riesgo de hipoglicemia prolongada-Nateglinide +
MTF
-Reduccin adicional de glicemias posprandiales comparadas con
monoterapia
-Mayor control vespertino de glicemias
-Menor peak posprandial de glicemias,efecto se prolonga hasta
seis horas
-Terapia de combinacin: Mejor respuesta a glucosa que MTF sola o
nateglinide solo
-Efectos hipoglicemiantes son resultado de mejores respuestas de
Insulina y mejora de sensibilidad a insulina
- Nateglinide puede ser alternativa segura y efectiva a SU o
repaglinide para terapia de combinacin,con menor riesgo de
hipoglicemia
