1

DIABETESFORSKNINGSSENTERET Aker og Ullevål universitetssykehus Universitetet i Oslo Å R S R A P P O R T 2003 INNHOLD:

2

1. Styret Aker og Ullevål Diabetes Forskningsfond..............………. Styret Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus………… Medarbeidere....................................................………... Samarbeidspartnere............................................………… 2. Spennende muligheter fremover!…………………… - Kristian F. Hanssen............................................ 3. Rapport fra forskerne:

- Hans-Jacob Bangstad........................................ - Kåre I. Birkeland ……………….. - Knut Dahl-Jørgensen......................................….. - Dag Fosmark………………………….. - Anne Karen Jenum…………………….. - Geir Joner................................................... - Bente Kilhovd................................................….. - Jakob Larsen………………………… - Torild Skrivarhaug……………………….. - Lars Chr. Stene…………………………………………….. - Per MedbøeThorsby..................................................... - Anne-Marie Aas……………………………..

4. Vitenskapelig produksjon: Publiserte artikler nasjonale og internasjonale tidsskrift med refereeordning.............

Aksepterte artikler.............................................. Innsendte artikler............................................... Publiserte abstracts........................................……………. Foredrag internasjonale møter …………………………. Foredrag nasjonale møter…………………….. Populærvitenskaplige artikler ……………………..

Forsidebilde: Mange risikofaktorer samles i arteriene og bidrar til atherosklerose ved diabetes. Glycated proteins (Advanced Glycation Endproducts, AGE) bidrar til atherosklerose. Mer om dette i årsrapporten. Baksideside: Design tverrsnitt kohortestudie på diabetes komplikasjoner. Styret for Aker og Ullevål Diabetes Forskningsfond: Professor dr.med. Knut Dahl-Jørgensen Professor dr.med. Kristian F. Hanssen Professor dr.med. Egil Haug Siviløkonom Erik Schultz Styret for Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus: Spesialrådgiver Øyvind Bergesen Professor dr.med. Kåre Birkeland Professor dr.med. Knut Dahl-Jørgensen

3

Professor dr.med. Kristian F. Hanssen Ernæringsfysiolog/stipendiat Anne-Marie Aas Forskningssenterets medarbeidere: Aker universitetssykehus: Jens Petter Berg, overlege dr. med., Hormonlaboratoriet Tore Julsrud Berg, ass.lege dr. med., Med.avd. Ingunn Bergstad, ledende ernæringsfysiolog Kåre Birkeland, professor dr.med., avd.overlege, Endokrinologisk poliklinikk Ingeborg Blekastad, forskningssykepleier, Diabeteslaboratoriet Dag Fosmark, cand.med., stipendiat, Diabetesforskningssenteret Kristian F. Hanssen, professor dr.med., overlege, Endokrinologisk avd. Egil Haug, professor dr.med., avd.overlege, Hormonlaboratoriet Aase-Brith Jensen, bioingeniør, Hormonlaboratoriet Anne Karen Jenum, cand.med., stipendiat Bente Kilhovd, cand.med., stipendiat, Endokrinologisk avd. Sissel Martinsen, diabetessykepleier, Endokrinologisk poliklinikk Reidun Mosand, diabetessykepleier, Endokrinologisk poliklinikk Hilde Muhle, diabetessykepleier, Endokrinologisk poliklinikk Reidun Sletmo, diabetessykepleier, Diabeteslaboratoriet Per Medbøe Thorsby, cand.med., stipendiat, Hormonlaboratoriet/Diabetesforskningssenteret Peter Torjesen, dr.philos, Hormonlaboratoriet Beth Tyrdal, forskningssekretær, Diabetesforskningssenteret Cecilie Wium, cand. med., klinisk stipendiat Anne Marie Aas, cand.scient., Diabetesforskningssenteret Ullevål universitetssykehus, Barnesenteret: Hans-Jacob Bangstad, seksjonsoverlege dr.med. Hilde Bjørndalen, overlege Knut Dahl-Jørgensen, seksjonsoverlege, professor dr.med. Jon Haug, klinisk psykolog Geir Joner, ass. avd.overlege dr.med Lars Krogvold, lege i fordypningsstilling Siv Janne Kummernes, diabetessykepleier Jakob Larsen, cand.med., stipendiat Hanna Margeirsdottir, kst. overlege Jarle Rugtveit, overlege dr.med. Unni Ruus, diabetessykepleier Torild Skrivarhaug, cand. med., stipendiat Lars Christian Stene, dr.philos, post.doc.stipendiat Noen av forskningssenterets samarbeidspartnere: Ullevål universitetssykehus: Harald Arnesen, seksjonsoverlege, professor dr.med., Hjertemed pol. Magne Brekke, avd.overlege, avd. for intervensjonsradiologi Mona Skard Heier, overlege dr.med., Nevrofysiologisk lab. Ståle Hultgren, overlege, Øyeavd. Peter Kierulf, professor dr.med., Sentrallaboratoriet Knut Lande, overlege dr.med., Sentrallaboratoriet Leif Sandvik, dr. philos, Senter for klinisk forskning Ingebjørg Seljeflot, dr. philos, Kompetansesenter for klinisk forskning Hans Sjøholm, overlege, Nevrologisk avd. Dag E. Undlien, professor dr.med.,, Institutt for med. genetikk Petter Urdal, overlege dr.med., Sentrallaboratoriet

4

Rikshospitalet: Anders Hartmann, overlege dr.med., Med.avd. B Tore Henriksen, professor dr.med., Kvinneklinikken Benedicte A. Lie, dr. philos, Immunologisk Institutt Erik Thorsby, prof. dr.med., Immunologisk Institutt Institutt for ernæringsforskning, UIO: Lene Frost Andersen, post.doc.stipendiat Per Ole Iversen, professor dr.med. Svein Kolset, professor dr.philos Hilde Nebb, post.doc.stipendiat Nina Cecilie Øverby, cand. scient/stipendiat Bærum sykehus: Lars Gullestad, avd.overlege, med.avd. Odd Erik Johansen, lege/stipendiat Nasjonalt Folkehelseinstitutt: Per Magnus, professor dr.med./avdelingsdirektør Kjersti Skjold Rønningen, forsker dr.med. Camilla Stoltenberg, divisjonsdirektør dr.med. Institutt for farmakoterapi: Ingrid Os, professor dr.med. Institutt for allmenn- og samfunnsmedisin: Gerd Holmboe-Ottsen, dr.philos Bernadette Kumar, cand.med., stipendiat Bjørgulf Clausen, professor dr.med. Norges Idrettshøgskole: Roald Bahr, Professor dr.med. Sigmund Andersen, Førstemanuensis dr.scient Statens Næringsmiddeltilsyn: Kari Lund-Larsen Nord-Trøndelagsundersøkelsen: Kristian Midtjell, forsker dr.med. Universitetet i Bergen: Rolv Terje Lie, professor, Medisinsk fødselsregister Pål Rasmus Njølstad, professor dr.med., Barneklinikken, Haukeland sykehus Trond Riise, førsteamanuensis dr. philos, Institutt for Samfunnsmedisinske fag Oddmund Søvik, professor dr.med., Barneklinikken, Haukeland sykehus Sylvi Aanderud, professor, Medisinsk avd. Aarhus Universitet: Anders Green, professor Ruth Østerby, overlege dr.med., Kommunehospitalet Vi har i tillegg et nært samarbeid med en rekke institusjoner og personer internasjonalt. Spennende muligheter fremover!

5

2003 var et godt år for Forskningssenteret og for Tematisk Forskningsområde Diabetes. For å klargjøre sammenhengen mellom Diabetesforskningssenteret og Tematisk Forskningsområde Diabetes finnes det nedenfor en faktarute med opplysninger om de to enhetene. En kortfattet årsmelding for Tematisk Forskningsområde Diabetes ligger allerede på websiden, www.med.uio.no.ioks/tfd. Forskningsrådet gjennomførte i 2003 en stor evaluering av klinisk medisinsk forskning i Norge. Utredningen er vel verdt å lese, særlig for dens kommentarer til strukturelle forhold for klinisk forskning i Norge. Evalueringen vurderte også Tematisk Forskningsområde Diabetes og ga dette forskningsområdet en god vurdering og vurderte det vitenskapelig som ”very good”. Det var også en positiv vurdering av selve det Tematiske Forskningsområde: ”Diabetes Tematisk Forskningsområde er fremdeles i en oppbyggingsfase og synes å være underfinansiert”.. Dette er en meget positiv vurdering sett fra vår side og stimulerer også til videre forskning. Tematisk Forskningsområde har mottatt en økende årlig bevilgning fra Det Medisinske Fakultet som gjør at vi nå kan ansette stipendiat og post.doc.stipendiat på årlig basis. Dette er et stort fremskritt og har også gitt oss penger til noe drift for forskningsområdene. Når det gjelder strukturelle problemer i klinisk medisinsk forskning i Norge påpeker evalueringen fra Forskningsrådet en rekke problemer. Mest fremtredende er at bevilgningen til klinisk medisinsk forskning er mye lavere i Norge enn i land vi kan sammenligne oss med og også lavere enn i våre naboland. Det var opplagt at medlemmene av panelet (alle utlendinger) var nokså sjokkert over den lave bevilgningen til medisinsk forskning i Norge. De kom med en rekke enbefalinger:

• Nivået for økonomisk støtte til medisinsk forskning og helseforskning i Norge bør økes for å plassere Norge på et nivå som er lignende i forhold til sammenlignbare land.

• Et velstrukturert program bør gjennomføres for å klargjøre hvor mye penger som er brukt og hvordan de er blitt fordelt.

• Etablere et målnivå for regjeringsstøtte for penger øremerket for klinisk forskning og som inkluderer forskningstid for kliniske aktive leger.

• Fordeling av midler bør gjøres etter prioritering og noe konkurranse. • Forskningspenger fordeling må ha et element av fleksibilitet for å utvikle strategiske initiativer. • Tenk på nytt igjennom mulige strategiske tilnærminger for langtidsstøtte for forskningsgrupper for å

sikre seg at meget viktige forskningsområder og initiativer har en langsiktig finansiering. Dette er alle forslag som vi vil sette stor pris på hvis de blir gjennomført. Det skjer mye spennende i norsk medisinsk forskning i øyeblikket. De regionale helseforetak er kommet sterkt inn i forskningsfinansieringen og vår regionale helseorganisasjon Helse Øst har utlyst midler som vi i øyeblikket konkurrerer om. Dette virker meget interessant og vil også knytte våre sykehus nærmere til regional forskning, noe som kan viser seg å være meget verdifullt. Vårt årlige Solstua seminar hadde to hovedpunkter. Mekanismen for insulinsekresjon og patofysiologi ved insulinsekresjon. Professor Valdemar Grill fra Trondheim ga en meget bra oversikt. I tillegg hadde vi en strategidiskusjon som forsøkte å svare på spørsmålet som følger av forskningsevalueringen: Hvordan skal vi gå fra very good til excellent i vår forskning? - som kvalitativt og kvantitativt er ennå bedre enn i dag. Vår konklusjon var at vi trengte ytterligere ressurser på to vesentlige punkter for å oppnå dette: driftsmidler til genetisk, molekylærbiologisk og endokrinologisk forskning samt frikjøpsmidler til kliniske seniorforskere slik at disse i perioder kan jobbe heltid med forskning. Vi håper budsjettene i de nærmeste årene vil gi rom for en slik satsning. Hvilke forskningsområder har vist seg særlig fruktbare i året som gikk? Det er åpenbart at type 2 diabetes seiler opp som en svært viktig sykdom pga økende fedme også i Norge. Nye undersøkelser tyder på at det finnes 200 000 mennesker med diabetes i Norge som er en fordobling på bare 10 år. Derfor er forebyggende tiltak svært viktige og en av forskningsgruppene arbeider både med behandling og forebygging av type 2 diabetes ved Diabetesverkstedet og også spesielle tiltak overfor innvandrere. En av gruppene arbeider iherdig på miljøfaktorer som kan disponere for type 1 diabetes i Norge og er også i ferd med å utnytte Diabetesregisteret kreativt for å se på kvalitet i behandlingen ved type 1 diabetes i Norge. Barnediabetesgruppa ser på langtidsvirkninger av god glykemisk kontroll i Oslo-studien og ser nå også svært nøye på forekomst av hjerte-

6

/karsykdommer ved langvarig type 1 diabetes delvis i samarbeid med Cleveland Clinic i USA. De forsøker også å utvikle et program for å forebygge atherosclerose hos barn og ungdom med type 1 diabetes. Senkomplikasjonsgruppa arbeider iherdig med å finne ut mekanismen for senkomplikasjoner både fra de små og de store blodårene i kroppen. Arbeidet går fremover, Bente Kilhovd har nettopp forsvart sin doktorgrad om hjerte-/karsykdom og Advanced Glycation End products og vi har nettopp funnet en ny markør som synes å være forhøyet ved diabetes retinopati. Se nærmere omtale av enkeltprosjekter i årsrapporten. Vår forskning er støttet av Aker og Ullevål Diabetes Forskningsfond, Stiftelsen for Helse og Rehabilitering, Norges Diabetesforbund, Norges Forskningsråd, Forskningsforum Aker universitetssykehus og Forskningsforum Ullevål universitetssykehus. I tillegg har vi mottatt støtte fra Novo Nordisk Scandinavia og MSD. Kristian F. Hanssen daglig leder

Kristian F. Hanssen (61) er fra Stavanger. Han har vært ansatt ved Aker universitetssykehus fra 1974, som overlege og leder for diabetes-seksjonen ved med.avd. fra 1982. Han er nå professor og leder for endokrinologisk avdeling. Han har skrevet doktorgrad ved Niels Steensens hospital i København, det fremste diabetessenter i Europa. Han er tidligere leder for medisinsk fagråd, Norges Diabetesforbund, formann i Det skandinaviske diabetesforbund, og visepresident i EASD, Det europeiske forbund for diabetesforskning. Han er en av initiativtakerne til Aker Diabetes Forskningssenter. Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål Universitetssykehus Deltakende institusjoner

Representant

Endokrinologisk avdeling, Aker universitetssykehus

Kristian F. Hanssen (senterleder)

Hormonlaboratoriet Aker universitetssykehus

Kåre Birkeland

Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus

Knut Dahl-Jørgensen

Opprettet som stiftelse i 1990. Ledes av et styre med 5 medlemmer, de tre ovennevnte samt representanter for stipendiatene tilknyttet senteret og Aker universitetssykehus. Tematisk Forskningsområde Diabetes Gruppeleder Arbeidssted Primærforskningsområde E post Kristian F. Hanssen (leder)

Endokrinologisk avdeling, Aker universitetssykehus

Senkomplikasjoner ved diabetes

kristian.hanssen@medisin.uio.no

Knut Dahl- Barnesenteret, Barne- og ungdomsdiabetes knut.dahl-jorgensen@medisin.uio.no

7

Jørgensen Ullevål universitetssykehus

Geir Joner Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus

Epidemiologi, forebyggelse, årsaksforhold ved type 1 diabetes

geir.joner@ioks..uio.no

Dag Undlien Institutt for medisinsk genetikk, Ullevål universitetssykehus

Genetikk ved type 1 diabetes d.e.undlien@medisin.uio.no

Erik Thorsby/ Benedicte Lie

Immmunologisk Institutt, Rikshospitalet

Genetikk ved type 1 diabetes erik.thorsby@labmed.uio.no b.a.lie@labmed.uio.no

Kåre Birkeland

Fakultetsdivisjon Aker universitetssykehus

Forebyggelse og behandling av type 2 diabetes

k.i.birkeland@medisin.uio.no

Tematisk Forskningsområdet Diabetes ble opprettet av Det medisinske Fakultet i 2001. Det skal evalueres etter 5 år. Ledes av en styringsgruppe med de 6 ovennevnte gruppeledere som medlemmer. Rapport fra Hans-Jacob Bangstad Sammenheng mellom morfologiske nyreforandringer og mulige årsaks- og risikofaktorer ved type 1 diabetes. Utgangsmaterialet er 30 unge pasienter med type 1 diabetes (hvorav 18 er nyrebiopsert) som er meget grundig kartlagt med hensyn til retino-, nevro- og nefropati. Gruppen er fulgt opp med regelmessige kontroller med henblikk på komplikasjonsutvikling. Bl.a. foreligger det årlige dypfryste (-70) blod- og urinprøver fra og med 15 år tilbake. Aktuelle parametere innen inflammasjon, oxidativt stress, endotelskade, AGE, lipidprofil, cytokiner og vekstfaktorer vil bli undersøkt m.h.p. relasjon til (og mulig prediktiv verdi for) nyrefunksjon og kvantitative morfologiske nyreforandringer over en 15 års periode. I tillegg ser vi på mengden av metalloproteinaser i serum og urin (MMP2 og MMP9) samt andre forhold knyttet til dannelse/nedbrytning/sulfatering av heparan-sulfat proteoglykan i den glomerulære basalmembran hos pasienter som allerede er nyrebiopsert. Dette i samarbeid med professor Svein Olav Kolset, Institutt for Ernæring, Universitetet i Oslo. Prognosen ved type 1 diabetes. Jeg er medveileder ved en epidemiologisk komplikasjonsstudie med vekt på nefro- og retinopati samarbeid med stipendiat Torild Skrivarhaug (se dennes rapport) og overlege Geir Joner. Det er en nasjonal, populasjonsbasert studie der de første resultatene foreligger. Hans-Jacob Bangstad (54) arbeidet som barnelege på Aker sykehus i 16 år, men har siden 1998 vært seksjonsoverlege med ansvar for nefro- og urologi ved Barnemedisinsk avdeling, Divisjon for Kvinne-Barn, Ullevål universitetssykehus. Er sterkt engasjert i klinisk diabetesarbeid i tillegg til klinisk forskning. Doktorgrad fra 1994 omhandler tidlig diabetisk nyreskade ved type 1 diabetes. Tidligere leder i Norsk Barnelegeforening, styremedlem i European Diabetic Nephropathy Study Group og medlem av Diabetesforbundets fagråd. Rapport fra Kåre I. Birkeland, Hormonlaboratoriet og Endokrinologisk poliklinikk

8

Type 2 diabetes – primær og sekundær prevensjon. Gruppen som driver forskning omkring type 2 diabetes har som visjon å vinne ny kunnskap som kan bidra til å forebygge sykdommen og dens komplikasjoner. Det innbærer at vår forskning har mange fasetter. Epidemiologiske studier dokumenterer utbredelsen av sykdommen i samfunnet og viser sammenhenger med miljø- og livsstilsfaktorer som dels kan indikere årsaksforhold og dels peke på utsatte grupper som trenger spesiell oppmerksomhet. I vår gruppe arbeider Anne Karen Jenum med epidemiologi ved type 2 diabetes i Oslo. Hun har gjennomført to tverrsnittsundersøkelser i deler av Oslo og dokumenter at sykdommen er langt hyppigere enn antatt ut fra tidligere undersøkelser i Norge. Det siste året har hun spesielt arbeidet med problemstillinger knyttet til betydningen av kjønn, etnisitet og sosioøkonomiske forhold for risiko for type 2 diabetes. Vi har funnet at diabetes og overvekt er spesielt utbredt i en del grupper av innvandrere. Cecilie Wium har studert en gruppe yngre pasienter med type 2 diabetes fra Pakistan og sammenliknet viktige parametre hos disse med tilsvarende norske pasienter, og hun har planer om å gå videre med en behandlingsstudie blant pakistanske innvandrere i Oslo. Genetisk epidemiologi studerer utbredelsen av diabetes i forhold til genetiske faktorer. Per Medbøe Thorsby og Anne Marie Aas arbeider med undersøkelser av kandidatgener i et stort materiale fra Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag. Vi deltar dessuten i et større EU-prosjekt som vurderer muligheten for å søke midler til genetiske-epidemiologiske undersøkelser av innvandrere i Europa. Per Medbøe Thorsby arbeider også med patofysiologiske studier ved type 2 diabetes, og har det siste året studert hvilke faktorer som bidrar til det stadig stigende blodsukkernivået med økende diabetesvarighet. Han finner at særlig er det en svekkelse av den glukosestimulerte insulinsekresjonen som bidrar til at blodsukkeret stiger etter hvert. En ny retning for oss innen patofysiologi av type 2 diabetes, fedme og insulinresistens er adipokinenes rolle. Inge Lindseth har nylig avsluttet en undersøkelse av ulike kostfaktorers betydning for sult og metthet, glukose-, insulin- og adipokin-respons etter måltid. Han har gjort interessante observasjoner som indikerer ulik respons av ghrelin og muligens leptin etter måltider som resulterer i ulikt glukosenivå i blodet. Vår gruppe er også engasjert i flere klinisk kontrollerte studier. Anne Marie Aas har studert effekten av livsstilsintervensjon ved etablert diabetes, og den senere tid særlig undersøkt forskjellene i nivåer av inflammasjonsmarkører og fibrinolyse-faktorer hos pasienter som får livsstilsbehandling med fokus på kost- og fysisk aktivitet sammenliknet med pasienter som insulinbehandles. Odd Erik Johansen som arbeider ved Bærum sykehus er også assosiert til vår gruppe, og har startet en omfattende kartlegging av hjerte-/karsykdommer hos pasienter med type 2 diabetes. Han har undersøkt 120 pasienter med bla. koronar angiografi, stress-ekkokardiografi og en rekke biokjemiske parametere. Pasientene er deretter randomisert til konvensjonell oppfølging i allmennpraksis eller oppfølging i spesialistpoliklinikk på sykehuset. Det først halvåret endres ikke den medikamentell behandling hos pasientene som får spesialistoppfølging, men man intensiverer livsstilsrådene og tilbyr veiledning i trening og kostbehandling. Han har nylig funnet at dette alene gir en signifikant bedring i blodsukkerkontroll og kardiovaskulære risikofaktorer.

9

Vi deltar i flere store internasjonale multisenterstudier som inkluderer pasienter med type 2 diabetes og hjertesykdom. I DIGAMI-2 studeres effekten av intensivert insulinbehandling under og etter hjerteinfarkt. Studien ventes å bli publisert i 2004. I PROactive- studien studerer vi effekten av pioglitazone lagt til ordinær antidiabetisk behandling hos pasienter med type 2 diabetes og hjertesykdom. Studien ventes avsluttet i 2004 med publikasjon av resultatene i 2005. Vi har vært med i planleggingen av ORIGIN-studien, som skal inkludere 10 000 pasienter fra hele verden. Studien startet høsten 2003 og skal forsøke å besvare det viktige spørsmålet hvorvidt normalisering av blodsukkeret (mål: fastende blodsukker <5.3 mmol/l) med Lantus ved prediabetes og tidlig type 2 diabetes reduserer sykelighet og dødelighet av hjerte-/karsykdommer. I tillegg undersøkes effekten av Omacor i et 2 x 2 design. Forebygging av diabetes står i fokus ved Diabetesverkstedet som er etablert ved Lærings- og Mestringssenteret på Aker universitetssykehus og som finansieres som et treårsprosjekt av stiftelsen for Helse og Rehabilitering. Verkstedet ledes av Kirsti Bjerkan og driver ikke primært med forskning, men interessante forskningsprosjekter vil nok springe ut av aktiviteten ved senteret. Vi har innledet et samarbeid med Institutt for allmenn og samfunnsmedisin ved Universitetet i Oslo som søker om midler for å gjøre en stor intervensjonsstudie for å forebygge diabetes blant innvandrere, i regi av Diabetesverkstedet. Kåre I. Birkeland er 45 år og født i Flekkefjord. Han er fra 1.1.2003 professor i Endokrinologi ved Universitet i Oslo og er leder for fakultetsdivisjon Aker universitetssykehus. Han leder også arbeidet ved Diabeteslaboratoriet på Hormonlaboratoriet. Han er medlem av Medisinsk Fagråd i Norges Diabetesforbund, Spesialistkomiteen i Norsk Forening for Endokrinologi og er redaktør for Diabetesavisen som utgis av Novo Nordisk Skandinavia. Rapport fra Knut Dahl-Jørgensen Mye av tiden i 2003 har gått med til å fylle vervet som President i International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes og som medlem av ”Consultative Section for Children and Adolescents” i International Diabetes Federation. Jeg er involvert i følgende prosjekter: 1. Effekten av langvarig intensivert insulinbehandling på metabolsk kontroll og mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner. 18 års oppfølgning av Oslo-studien. Jeg veileder dr.grads-stipendiat Jakob Roald Larsen sammen med Kristian F. Hanssen på dette prosjektet. Kfr. egen rapport fra Jakob Roald Larsen. 2. Barnediabetes og Kvalitet. Et kvalitetssikringsprosjekt med “benchmarking”. Vi har deltatt i utformingen av et WHO “Basic Information Sheet” for barn og ungdom med diabetes. Dette inneholder data for den enkelte pasient vedr. behandlingen, blodglukosekontroll, vekst, pubertetsutvikling og forekomst av akutte og kroniske komplikasjoner. Vi har utarbeidet et sett kvalitetsindikatorer basert på slike data som muliggjør kontinuerlig monitorering av kvaliteten ved det enkelte behandlingssenter. Det er også planlagt et system for “benchmarking” hvor de enkelte behandlingssentre anonymt kan sammenligne kvaliteten ved eget senter med andre sentre. Vi ønsker å teste om dette fører til økt kvalitet på lengre sikt. Systemet gjelder både nyoppdaget diabetes og alle pasientene som går i poliklinikkene. 24 av 25 barneavdelinger i landet har levert data ved årets slutt. Gjennomsnitts HbA1c i 2002 var 8,3 % med en spredning mellom sykehusene fra 7,5 til 9,1

10

%. Alvorlig hypoglykemi med kramper/bevisstløshet ble rapportert for 12 % av pasientene og innleggelse for ketoacidose hos 4 %. 15 % av pasientene brukte insulinpumpe. Dette tallet er steget til 20 % i 2003. Til prosjektet er det inkorporert en forskningsdel som innebærer at det lagres blodprøver til forskjellige undersøkelse bl.a. av mulige senkomplikasjonsmarkører. Detaljer for delprosjekter er under utarbeidelse. Prosjektledelse: Hanna Margeirsdottir, Nina Øverby og Knut Dahl-Jørgensen. 3. Psykologiske forhold rundt insulinbehandlingen. Knut Dahl-Jørgensen veileder psykolog Jon Haug i et prosjekt som heter ”Individualisert intensivert insulin program”.

4. Forebyggelse av type-1 diabetes: ENDIT-prosjektet (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial). Nesten alle landets barneavdelinger deltok i prosjektet gjennom Norsk Studiegruppe for Barnediabetes. Ca. 2000 foreldre og søsken og 630 diabetikere var med i screeningen, og man fant ca 60 personer med prediabetes (definert ved forhøyet titer av øycelle-autoantistoffer, ICA). Ikke alle ønsket å være med i intervensjonsstudien, og fra Norge deltar 27 personer. Etter at man har screenet over 30.000 personer er det nå totalt rekruttert 550 personer med prediabetes i Europa og Nord-Amerika, dvs at man har nådd målet for antall deltakere og man stoppet rekrutteringen i mai 1998. Deltakerne er randomisert til en fem års randomisert, dobbelt blind, placebokontrollert studie for å se om tilførsel av B-vitaminet nikotinamid kan bremse eller stoppe utviklingen fra prediabetes til symptomgivende diabetes. Intervensjonen ble avsluttet i september 2002, og viste dessverre at nikotinamid ikke kunne forebygge diabetes. Resultatene skal publiseres i The Lancet i nær fremtid. Deltakerne er informert om resultatene og skal følges i ytterligere fem år, for å kartlegge langtidseffekter. Knut Dahl-Jørgensen er norsk prosjektleder, internasjonal prosjektleder er Prof. Edwin Gale i Bristol. Medarbeidere i prosjektet er Norsk Studiegruppe for Barnediabetes, Geir Joner, Kjersti Skjold Rønningen, Dag Undlien, Benedicte A. Lie, Hanne Akselsen, Erik Thorsby og Peter A. Torjesen. 5. Prospective International Cooperative Study on the Remission Phase in Paediatric Patients with Type-1 Diabetes. Denne studien utgår fra Hvidøre Study Group on Childhood Diabetes med deltakelse fra nærmere 20 land. Studien skal kartlegge hvilke faktorer som er viktige for best mulig å bevare egenproduksjon av insulin hos nyoppdagede diabetikere. Alle nyoppdagede diabetikere ved vår avdeling har fått tilbud om deltakelse i studien, og 14 pasienter er inkludert. Pasientene skal følges spesielt i fem år. Prosjektledelse: Hilde Bjørndalen. 6. Kosten og fysisk aktivitet hos barn og ungdom med diabetes. I forbindelse med prosjektet ”Barnediabetes og Kvalitet” startes nå et prosjekt som skal kartlegge kosthold og fysisk aktivitet hos alle deltakerne. Undersøkelsen skjer med samme metode som den landsomfattende studien ”Ungkost 2000” og spørreskjema om fysisk aktivitet og kostregistreringsskjema er utsendt til alle deltakere i prosjektet Barnediabetes og Kvalitet. Prosjektet utføres i samarbeid med Ernæringsinstituttet ved UiO, og Norges Idrettshøyskole og ernæringsfysiolog Cand. Phil. Nina Øverby er ansatt for tre år som forskningsstipendiat med midler fra Stiftelsen Helse- og Rehabilitering. Medarbeidere i prosjektet: Lene Frost-Larsen, Sigmund Andersen, Ingunn Bergstad. Knut Dahl-Jørgensen (54) er fra Kristiansand. Han har arbeidet ved barneavdelingen, sentrallaboratoriet og hormonlaboratoriet på Aker sykehus fra 1977-98, og er nå professor og seksjonsoverlege med ansvar for

11

diabetes og endokrinologi ved Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus. Han er nå leder for fakultetsdivisjon Ullevål universitetssykehus. Han tok doktorgrad i 1987 om forebyggelse av diabetes senkomplikasjoner ved hjelp av intensivert insulinbehandling (Oslo-studien). Han er president i International Society for Diabetes in Children and Adolescents. Han har vært en av initiativtakerne til opprettelsen av forskningssenteret og var daglig leder fra starten i 1990 til 1995. Rapport fra Dag Fosmark Jeg jobber med følgende prosjekter:

a) Kan AGE ( avanserte glykerings endeprodukter ) i serum si noe om utvikling av diabetesretinopati?

b) AGE / Metodeutvikling. c) OCTOPUS-studien; diabetesretinopati og systemiske parametre. d) Diabetesretinopati og AGE i a) Prospektiv studie

b) Tverrsnittsstudie Jeg ble ansatt som doktorgradsstipendiat ved Aker universitetssykehus / Diabetesforskningssenteret i februar 2001, og har treårig stipend fra Helse og Rehabilitering via Norges Diabetesforbund. Kristian F. Hanssen er hovedveileder, og det laboratoriemessige foregår ved Hormonlaboratoriet, Aker universitetssykehus under Egil Haug og i samarbeid med Peter Torjesen og Aase-Brith Jensen. Jeg jobber i forlengelsen av Tore J. Berg og Bente Kilhovds arbeider med AGE, men med vinkling på diabetesretinopati. Ad 1) Samarbeidet med Dr Ragnheidur Bragadottir ved Øyeavdelingen, Ullevål universitetssykehus fortsetter, der corpus vitreum og serum samles av diabetikere og ikke-diabetikere som øyeopereres (vitrektomerer) med tanke på komparative AGE-målinger. Diabetikere og ikke-diabetikere sammenliknes med serum- og corpus vitreumverdier. Ad 2) Vi har nå godt fungerende immunoassays for AGE, CML og Hydroimidazolone i serum. Det er imidlertid ikke alle som vi har fått til å fungere godt nok i corpus vitreum. Ad 3) OCTOPUS-studien får ny vinkling hva retinopatidataene angår. Oppfølgingsfoto er nå tatt etter 10 år. Ad 4) Jeg samarbeider her med:

a) Torild Skrivarhaug, Barneavdelingen ved Ullevål universitetssykehus, hvor jeg i hennes pasientmateriale på 371 diabetikere type 1 som har vært fulgt over 12 år har gradert retinopati på basis av bilder. I tillegg måles fortsatt AGE med undergrupper på gammelt og nytt materiale for å sammenholde dette med retinopatistatus.

b) Carl-David og Elisabet Agardh, Universitetet i Lund, Sverige, hvor vi har funnet signifikant høyere serumnivå av hydroimidazolone hos type 2 diabetikere med retinopati sammenlignet med pasienter uten retinopati. Vi har i tillegg undersøkt en RAGE-genpolymorfisme. Dette vil bli sammenholdt med målinger av ulike AGE i det samme materialet.

Dag Fosmark (44) er fra Gjøvik og er spesialist i øyesykdommer. Han har over en 10 års-periode jobbet som kliniker ved Ullevål universitet sykehus, initialt ved medisinsk klinikk (akuttmedisin og nevrologi); fra 1993 ansatt ved øyeavdelingen, hvorav 2½ år som konstituert overlege. Han har vært spesielt opptatt av samarbeid med andre sykehusavdelinger, hvor utredning og behandling av pasienter med AIDS, Grave´s oftalmopati, diabetesretinopati og sjeldne syndromer er blant de viktigste kategorier. I sin tid med seksjonsansvar for poliklinikken så han mange pasienter med systemsykdommmer og øyemanifestasjoner. Har siste året vært ansatt

12

ved Diabetesforskningssenteret som stipendiat lønnet av Stiftelsen Helse og Rehabilitering via Norges Diabetesforbund. Rapport fra Anne Karen Jenum Romsås-prosjektet (MoRo – Mosjon på Romsås): Diabetes og hjerte-/karsykdom i en multietnisk befolkning i Oslo øst – en livsstilsintervensjonsstudie. Planleggingen av MoRo-prosjektet startet i 1999 etter initiativ av undertegnede på vegne av bydel Romsås, etter forutgående studier av mulige, påvirkelige årsaker til de høye mortalitetsratene i Oslo øst. Hovedintensjonene var å kartlegge diabetesforekomsten og gjennomføre en kunnskapsbasert intervensjon for å fremme fysisk aktivitet for å bedre helsetilstanden i bydelen, samt å måle effekten av denne. En styringsgruppe ble etablert med representanter fra Norges Idrettshøgskole, Statens helseundersøkelser (nå Nasjonalt folkehelseinstitutt), UiO, bydelene Romsås og Furuset (kontroll-bydelen) og Diabetesforskningssenteret ved Kåre Birkeland. Den første datainnsamlingen foregikk parallelt i begge bydeler våren 2000 og 2950 personer i aldersgruppen 30-67 år møtte frem (48 %). Oppfølgingsundersøkelsen fant sted våren 2003 og ga data for ca 67 % av dem som møtte ved baseline. Mellom datainnsamlingen ble en kombinert høyrisiko-rettet og befolkningsrettet intervensjon i bydel Romsås gjennomført, og rapporter fra begge de to delene av intervensjonen er utarbeidet. Høyrisikopersoner fra begge bydeler i forhold til diabetes ved den siste undersøkelsen ble invitert til Diabetesverkstedet ved Aker universitetssykehus, som representerer en oppfølging og videreutvikling av MoRo-prosjektet. Undertegnede ble tildelt et 3-årig stipend fra NFR, og gikk ut i forskningspermisjon fra april 2002 (60 % fra november 2003), men har gjennom hele prosjektperioden vært prosjektleder for hele prosjektet og hovedansvarlig for høyrisikodelen av prosjektet. Den sammenkoblede filen med data fra begge undersøkelser er nylig klargjort for analyse. Publikasjoner i doktorgradsarbeidet: 1.Bakgrunnsstudien var en økologisk analyse av sammenhengen mellom dødelighet og sosioøkonomiske forhold på bydelsnivå i 1994-1997, og aggregrerte data fra de samme bydelene for livsstilsrelaterte risikofaktorer for hjerte-karsykdom hos 40-åringer fra 10 år tidligere. Det ble funnet sterke assosiasjoner mellom dødelighet og både sosioøkonomiske og biologiske risikofaktorer, og sterk forklart varians, i forhold til dødelighetsforskjellene mellom bydelene, av de nevnte faktorer. Det var videre indikasjoner på at øst-vest-forskjellene i diabetogene risikofaktorer som overvekt og fysisk inaktivitet økte gjennom 1980- og 1990-årene, noe som var utslagsgivende for MoRo-prosjektet. 2. Baseline-data og design og metoder fra MoRo-prosjektet er publisert i 2 artikler i 2003, og dataene inngår i en som er antatt for publisering. Det var små forskjeller mellom bydelene ved starten av intervensjonen, men nivå av risikofaktorer var høyt og prevalensen av kjent diabetes var betydelig høyere enn tidligere kjent fra Norge. På tross av at det ikke lyktes å få tatt fastende blodprøver av alle, gjorde opplegget med at de med tilfeldig blodsukker>6,0 mmol/l ble innkalt til fasteprøve at vi også avdekket en høy andel med ikke kjent diabetes, i alt 39 % av dem med diabetes var udiagnostisert, andelen hos norske menn var 50 %. Disse funnene har fått stor oppmerksomhet i Norge og bidratt til å sette type 2 diabetes mye høyere på den helsepolitiske agendaen (jfr St.meld. nr. 16 (2002-2003) Resept for et sunnere Norge, der også prosjektets intervensjonsdel er positivt omtalt).

13

3.Det var store forskjeller mellom de ulike etniske grupper, samt kjønnsforskjeller i diabetesprevalens og risikofaktorer for diabetes. En artikkel om dette er under ferdigstillelse. 4.Den 4. artikkelen i doktorgradsarbeidet skal vurdere effekten av intervensjonen, og se på endringer i biologiske variabler og spørreskjemadata om sentrale livsstilsfaktorer, og eventuelle forskjeller i utvikling mellom bydelene. Andre datamaterialer klare for videre analyse: 1. Kjent diabetes i Oslo vurdert ut fra den store helseundersøkelsen i Oslo i 2000-2001 (HUBRO). 2. Diabetes (kjent og uoppdaget) i Innvandrer-HUBRO. Anne Karen Jenum (52) fastlege/bydelsoverlege Romsås, NFR stipendiat. Initiativtaker til MoRo-prosjektet. Opptatt av sosiale helseforskjeller og å styrke forebyggende og helsefremmende arbeid.

Rapport fra Epidemiologi-gruppen v/ass.avd. overlege dr.med. Geir Joner Året 2003 har vært preget av arbeidet med å konsolidere Norsk Diabetesregister med biobank med sin nye protokoll som har vært virksom fra 1.juni 2002. Det ”nye” registeret ledes av en gruppe bestående av professor Pål R. Njølstad, Haukeland universitetssykehus, Professor Dag E. Undlien og Dr.med. Geir Joner, Ullevål universitetssykehus med sistnevnte som konsesjonsinnehaver. Registeret registrerer alle nyoppdagede tilfeller av diabetes mellitus <18 år ved norske barneavdelinger og alle avdelinger deltar slik at studien kan kalles nasjonal (se for øvrig pkt 2 under prosjekter). Dr. philos Lars Chr. Stene kom tilbake fra sitt forskeropphold som post.doc. NFR ved Barbara Davies Diabetes Research Center i Denver, Co. sommeren 2003. Han har vært involvert i DAISY-studien som er en prospektive nyfødtkohortstudie og han vil etter hjemkomsten publisere flere artikler basert på denne. Vi regner med at samarbeidet mellom vår gruppe og gruppen til Marian Rewers i Denver, Co. vil kunne fortsette (se forøvrig egen rapport fra Stene). Stene er vel etablert i miljøet ved Divisjon for epidemiologi ved Folkehelseinstituttet som vi har et godt og utstrakt samarbeid med og med Geir Joner som formell prosjektleder for post.doc.prosjektet ”Samspill mellom arv og tidlig ernæring ved type 1 diabetes mellitus ”. Cand.med. og spesialist i barnesykdommer Torild Skrivarhaug, som er doktorgradstipendiat i epidemiologi-gruppen, har gjort ferdig datainnsamlingen i prosjektet ”Prognosen ved type 1 diabetes” som er en oppfølgingsundersøkelse av et yngre diabetesmateriale med tanke på nefropati og andre mikrovasculære komplikasjoner og med vekt på risikofaktorer (se egen rapport fra Skrivarhaug). Hun vil ha fullført 3 stipendiatår pr. 1.3.2004 og vil søke midler for det fjerde. Jeg har deltatt i Advisory Board i EU-prosjektet Eurodiab Tiger (Type 1 Genetic Epidemiology Resource), medlem av styringsgruppen og ansvarlig for internettsidene til Tematisk Forskningsområde Diabetes, UiO. Dessuten medlem av Medisinsk fagråd i Norges Diabetesforbund og Kvalitetsrådsleder ved Kvinne/barn divisjon ved Ullevål universitetssykehus.

14

Prosjekter: 1. Norsk Diabetesregister. Driften i 2003 har vært preget av arbeidet med å konsolidere Norsk Diabetesregister med biobank med sin nye protokoll som har vært virksom fra 1.juni 2002. Det ”nye” registeret ledes av en gruppe bestående av professor Pål R. Njølstad, Haukeland universitetssykehus, Professor Dag E. Undlien og Dr.med. Geir Joner, Ullevål universitetssykehus med sistnevnte som konsesjonsinnehaver. Registeret registrerer alle nyoppdagede tilfeller av diabetes mellitus <18 år ved norske barneavdelinger og alle avdelinger deltar slik at studien kan kalles nasjonal.

Registeret, som fysisk er på Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus, har inngått et samarbeid med MODY-registeret ved Haukeland universitetssykehus (professorene Pål R. Njølstad og Oddmund Søvik) og Institutt for Medisinsk Genetikk, UUS v/professor Dag E. Undlien om et prosjekt som omfatter alle typer diabetes under 18 år med en nærmere karakterisering og klassifisering av pasientene klinisk, genetisk og immunologisk. Prosjektplanen er godkjent og revidert av Norsk Studiegruppe for barnediabetes. Forskningen vil fortsatt være konsentrert om genetiske og ikke-genetiske årsaksfaktorer for type 1 diabetes. På basis av informerte samtykke, registreres det fulle persondata, familiedata, kliniske data. Data fra registeret for 10-års-perioden 1989-98 er publisert og konklusjonen var ”We found a significant regional variation within Norway. After a previous period of increase, the incidence has been stable in all age groups below 15 years during 1989-1998”. Fra 1999 har antall registrerte vært betydelig stigende og nå når 5 år obs tid er oppnådd skal data trendanalyseres og publiseres. Diabetesregisteret er en verdifull populasjonsbasert kilde til annen epidemiologisk, genetisk og klinisk forskning. 2. Miljøfaktorer og barnediabetes. Dr. philos Lars Chr. Stene fullførte sin doktoravhandling i 2002 basert vesentlig på dette prosjektet som er landsomfattende case-control-studie på risikofaktorer for type 1 diabetes hos barn og unge. Prosjektet er formelt avsluttet, men en del av hypotesene videreføres i post.doc. prosjektet ”Samspill mellom arv og tidlig ernæring ved type 1 diabetes mellitus”. Det har kommet mange artikler ut av studien, se publikasjonslista. Han har utviklet forskningen omkring etiologien til type 1 diabetes i flere retninger, og vi forventer spennende resultater av hans forskning fremover (se egen rapport fra Stene). 3. EURODIAB TIGER (Type 1 diabetes Genetic Epidemiology Resource - A Concerted Action sponsered by the European Union). Den norske insidens-studien på barnediabetes inngår i en multinasjonal studie (EURODIAB ACE, senere endret navn til EURODIAB TIGER) som har omfattet flere ulike underprosjekter. Vi deltar fortsatt i den basale insidens-registreringen, men det er usikkert hvilken retning samarbeidet i denne gruppen nå vil ta. 4. Prognosen ved type 1 diabetes. Prosjektet er en oppfølgingsundersøkelse av et yngre diabetesmateriale med tanke på nefropati og andre mikrovasculære komplikasjoner og med vekt på risikofaktorer. I tillegg til å følge opp et yngre diabetesmateriale som gjennomgikk en tverrsnittstudie for ti års siden, vil man sammenligne denne kohorten mot eldre kohorter for å finne ut om insidensen av nefropatri har endret seg og evt bakgrunnen til dette.

15

Stipendiat Torild Skrivarhaug kom tilbake etter nedkomstpermisjon 15. mai og har kommet i gang med å planlegge og iverksette pasientundersøkelsene. Se egen rapport fra Torild Skrivarhaug. 5. Diverse. Vår gruppe er medarbeidere i planleggingen av HUNT 3 og i gjennomføringen av MIDIA. NB-Bilde fra Geir Joner Geir Joner (55) er født i Hamar. Han har arbeidet som barnelege ved Haukeland universitetssykehus, Rikshospitalet, Østfold sentralsykehus, Aker sykehus og er ass.avdelingsoverlege ved Barnemedisinsk avdeling på Ullevål universitets sykehus. Han ble dr.med. i 1992 og professorkompetent i 2002. Han har langvarige meritter i diabetesepidemiologisk forskning og har sammen med professor dr.med. Oddmund Søvik, Universitetet i Bergen ,etablert Det Norske Diabetesregisteret. Han leder epidemiologi-forskningen ved senteret, Norsk Diabetesregister inkl. Diabetes Familieregisteret og veileder en av senterets stipendiater. Rapport fra Bente Kilhovd ”Advanced glycation end products and atherosclerotic vascular disease” Diabetes rammer nesten 200 millioner mennesker i verden, og nær 200 000 i Norge. Forekomsten er økende, og hjerte- og karsykdom er den hyppigste dødsårsak hos personer med diabetes. En mulig mekanisme for den økte atherosklerose (åreforkalkning) er dannelsen av ”advanced glycation end products” – AGEs. Disse oppstår når glukose (sukker) binder seg til proteiner, først i en likevekt avhengig av blodsukkernivået, men over tid skjer en omdanning til stabile forbindelser, AGEs. Det er omtrent den samme prosessen som skjer når man lager karameller. AGEs kan aktivere betennelses-prosesser som er av betydning for utvikling av atherosklerotiske forandringer i blodårer. Ved hjelp av en metode utviklet for måling av ulike AGE-forbindelser er det i denne avhandlingen for første gang vist at serumnivåer av AGE er betydelig høyere hos personer med type 2 diabetes og hjerte- og karsykdom enn hos personer med type 2 diabetes uten hjertekarsykdom. Risikoen for hjerte- og karsykdom øker hos personer med høyt normalt fastende blodsukker, og derfor ble personer uten diabetes også undersøkt. Det ble funnet at serumnivåer av AGEs økte over tid hos pasienter med kjent hjertesykdom. Denne økningen var mindre hos pasienter som ble behandlet med ACE-hemmeren ramipril – et medikament som i tidligere studier har vist seg å redusere forekomst av nye hjertekar-hendelser hos personer med kjent hjerte- og karsykdom. Med basis i dette funnet ble serum-AGE undersøkt hos friske personer fra øst- og vest-Finland. Høye serumnivåer ga informasjon om hvem som kunne få hjerte- og karsykdom i befolkningen; den prediktive verdi var særlig uttalt hos kvinner. Det ble også utviklet en ny målemetode for å identifisere og følge den AGE-forbindelse som det dannes mest av inni celler. Denne AGE-forbindelse antas å ha stor betydning for utvikling av diabeteskomplikasjoner, og den var ved måling høyere hos personer med diabetes enn hos personer uten diabetes.

16

Veiledere i prosjektet: Prof.dr.med. Kristian F. Hanssen, Endokrinologisk seksjon, Medisinsk klinikk og Prof.dr.med. Kåre I. Birkeland,. Medisinsk poliklinikk. Disputerte 14.05.04 over avhandlingen av diabeteskomplikasjoner. Bente Kilhovd (46) spesialist i indremedisin 1997. Spesialist i endokrinologi 2002. Dr.med. 2004. Stipendiat lønnet a Stiftelsen Helse og Rehabilitering via Norges Diabetesforbund i perioden jan.-98 til juni 2001, her inkludert 6 mnd. vikariat som overlege på Hormonlaboratoriet . Fra juni –01 til jan. -04 grenstilling i endokrinologi ved Aker universitetssykehus avbrutt av 10 måneders permisjon finansiert av Norges Diabetesforbund, Diabetesforeskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus og FAS, Aker universitetssykehus HF. Fra feb. –04 fungerende seksjonsoverlege ved endokrinologisk poliklinikk, Aker universitetssykehus. Rapport fra Jakob Roald Larsen Effekten av langvarig insulinbehandling på metabolsk kontroll og mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner. 18 års oppfølgning av Oslo-studien. Jeg ble ansatt ved forskningssenteret i januar 1999 med tre års stipend fra Helse og Rehabilitering gjennom Hjerte-Kar-Rådet i Nasjonalforeningen for folkehelsen. Jeg har sluttført de nye undersøkelsene av makrovaskulære komplikasjoner i samarbeid med hjertemedisinsk avdeling, Ullevål universitetssykehus. Jeg har påvist overraskende høy prevalens av coronar aterosklerose hos en gruppe på 29 yngre norske type 1 diabetikere. Pasientene var nå i gjennomsnitt 40 år, hadde hatt diabetes i gjennomsnittlig 30 år, og hadde brukt intensivert insulinbehandling i gjennomsnittlig 18 år. På tross av rimelig god blodsukkerkontroll med gjennomsnittlig HbA1c på 8,3 %, hadde 10 av 29 coronar aterosklerose med mer enn 50 % kardiameter-reduksjon målt ved kvantitativ coronar angiografi. Alle pasientene hadde aterosklerotisk plakk i coronararteriene ved intravaskulær ultralyd undersøkelse. Dette viser at ateroskleroseutviklingen starter tidlig, og at forebyggende tiltak må starte allerede i barne- og ungdomsårene. Det ble påvist en sammenheng mellom 18 års gjennomsnittlig HbA1c og graden av aterosklerose i coronararteriene. Disse resultatene ble publisert i Diabetes, det internasjonale fagtidsskriftet innen diabetes med høyeste ”impact factor”, som gjorde at jeg i 2003 mottok premie fra Ullevål universitetssykehus. Jeg har innledet et nært samarbeid med hjerteforskningsgruppen i Cleveland, Ohio, USA hvor de nå spesielt fokuserer på plaquekvalitet og kar-remodelering (reparative prosesser), og foreløpige resultater sier at også dette er dårligere ved diabetes. Interessant er det også at serum-AGE-verdiene er assosiert med andre serologiske arteriosklerosemarkører, og at spesielt fibrinolysen påvirkes av diabetesreguleringen. Jeg har vist tilsvarende funn ved undersøkelse av hovedpulsåren på halsen, med spesielt tydelige utslag for kvinner. Jeg har vist at god blodsukkerregulering gjennom 18 år kan forebygge alvorlig nerveskade. Det gjelder både perifer nevropati og cardial autonom nevropati. Disse resultatene ble lagt frem på verdenskongressen for diabetes i september. Resultatene vedr. retinopatiutviklingen er også overbevisende idet over halvparten av pasientene med HbA1c i øvre tertil hadde fått laserbehandling mot en pasient i nedre to tertiler. Disse resultatene ble presentert på den internasjonale barnediabeteskongressen i september. Jeg deltar i doktorgradsprogrammet ved det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo, og er nå i ferd med å sluttføre graden. Prosjektledelse: Jakob Larsen og Knut Dahl-Jørgensen

17

Jakob Roald Larsen (49) er spesialist i barnesykdommer. Han er ansatt ved Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus siden januar 1999 som stipendiat lønnet av Stiftelsen Helse og Rehabilitering/Nasjonalforeningen for folkehelsen. Rapport fra Torild Skrivarhaug Norge er blant de beste i verden når det gjelder lav prevalens av overt nefropati hos type 1 diabetikere. Vi har gjennomført en unik nasjonal, populasjonsbasert kohortstudie hos unge voksne type 1 diabetikere, hvor vi har kartlagt mikrovaskulære komplikasjoner og mulige risikofaktorer for å få mikrovaskulære komplikasjoner. Det har deltatt 299 type 1 diabetikere, bosatt over hele landet. Alle kliniske undersøkelser og prøver er foretatt av samme person (TS) som har reist rundt i landet og undersøkt deltagerne på et sykehus i deres eget fylke. Vi har hatt 84 % oppslutning. Resultatene av studien plasserer oss blant de beste i verden når det gjelder lav prevalens av overt nefropati. Det er også funnet en lav prevalens av proliferativ retinopati. Den lave forekomsten av overt nefropati og proliferativ retinopati er svært interessant, spesielt tatt i betraktning av at det er en svært høy andel som røyker (41,5 %), og en underbehandling både når det gjelder blodtrykkssenkende medikamenter og statiner. Studien er unik fordi den er populasjonsbasert og ikke senterbasert som de fleste andre komplikasjonsstudier. Den gir oss et verdifullt innblikk i hvordan diabetesomsorgen er i Norge. Den gir også grunnlag til å tro at prevalensen av nefropati kan bli lavere med mer fokus på riktig behandling av type 1 diabetikere. Det gjenstår å se hva dette betyr for morbiditet og mortalitet hos type 1 diabetikere. Det som gjør studien ytterligere unik er at samme kohort ble klinisk undersøkt av dr.med. Geir Joner i 1989-90. Det gir oss i dag mulighet til å gjennomføre en longitudinell studie hvor vi leter etter risikofaktorer i baseline dataene som er assosiert med mikrovaskulære komplikasjoner 12 år senere. Det er gjennomført få mortalitetsstudier på type 1 diabetikere i Norge. Dette er den første som systematisk tar for seg relativ dødelighet og dødsårsaker i en 10-års kohort av type 1 diabetikere som ble diagnostisert i barne-/ungdomsalder, etter en gjennomsnittlig varighet av diabetes på 24 år. Dette arbeidet pågår. Veiledere i prosjektet: Dr.med. Geir Joner (hovedveileder og prosjektleder), Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus Dr.med. Hans-Jacob Bangstad, Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus PhD. Leiv Sandvik, Senter for klinisk forskning, Ullevål universitetssykehus Medarbeidere: Øyelege og stipendiat Dag Fosmark. Torild Skrivarhaug (41) cand.med 1990. Spesialist i barnesykdommer 2000. Er ansatt ved Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus som lønnet stipendiat av Norsk Diabetesforbunds fond for vitenskapelig forskning.

18

Rapport fra Lars Christian Stene Tvillingstudier og økende forekomst i mange land viser at både genetiske og ikke-genetiske (miljø) faktorer er viktige i utviklingen av type 1 diabetes. Vi vet mye om de viktigste genetiske faktorene, men svært lite om hvilke miljøfaktorer som kan påvirke risikoen for å utvikle type 1 diabetes. Siden prosessen som leder til type 1 diabetes pågår i lengre tid forut for klinisk debut, undersøker vi om forskjellige faktorer omkring fødsel og tidlig barnealder kan være assosiert med risiko for å få sykdommen, eventuelt i samspill med genetiske faktorer. Tidlig ernæring og arv ved utvikling av type 1 diabetes. Dette er et prosjekt som er basert på erfaringene i doktorgradsarbeidet mitt (Vest-Agder studien og kobling mellom Norsk diabetesregister og Medisinsk fødselsregister). Studien er også beskrevet på www.fhi.no. Vi har gjennomført en landsdekkende case-control studie basert på tilfeller av type 1 diabetes registrert i Norsk diabetes register 1997-2000 samt kontroll-personer trukket fra folkeregisteret. I løpet av høsten 2001 rekrutterte vi 545 barn og unge med type 1 diabetes og 1668 kontroller som svarte på spørreskjema om tidlig ernæring og miljøforhold, samt leverte munnhuleprøver som vi brukte til å ekstrahere DNA. Ekstraksjon av DNA fra munnhuleprøver gjøres i Kjersti Skjold Rønningens laboratorium ved Nasjonalt folkehelseinstitutt, hvor HLA genotyping er satt i gang. Typing av en genetisk markør i insulingen regionen (INS VNTR) gjøres ved Hormonlaboratoriet i samarbeid med Per Medbøe Thorsby og Jens Petter Berg. INS VNTR har var vist seg å være assosiert med fødselsvekt, og i tillegg er ulike alleler assosiert med risiko for henholdsvis type 1 og type 2 diabetes. Ved å koble deltakerne mot Medisinsk fødselsregister vil vi få opplysninger om fødselsvekt, mors alder ved fødsel og andre mulige faktorer som har vært satt i sammenheng med risiko for type 1 diabetes. Dette blir derfor en unik mulighet til å undersøke den samlede effekten av markører for tidlig miljøeksponering og gener ved utvikling av type 1 diabetes. Blant miljøfaktorer er vi spesielt opptatt av bruk av tran tidlig i livet. Tran er en viktig kilde til både vitamin D og de langkjedete omega-3 fettsyrene eicosapentaenoic acid og docosahexaenoic acid (DHA) som alle har immun-modulerende egenskaper som kan være relevante ved forebygging av type 1 diabetes. Sammenhengen mellom atopiske lidelser, både hos barnet selv og i familien, og risiko for type 1 diabetes hos barn er også et felt av interesse. Dette kan kaste nytt lys over betydningen av ballansen mellom to ulike typer T-hjelperceller, Th1 og Th2, og eventuelle felles arvelige faktorer ved utviklingen av disse sykdommene. Denne studien blir den første grundige undersøkelse av samspill mellom spesifikke gener og miljøfaktorer ved utviklingen av type 1 diabetes. Studieopphold i USA. Jeg hadde et års studieopphold ved Barbara Davis Center for Childhood Diabetes i Denver, USA i 2002/2003. Dette er en av de ledende institusjoner for forskning på årsaker til og forebygging av type 1 diabetes. Her jobber jeg med en prospektiv undersøkelse av barn med arvelig bestemt økt risiko for type 1 diabetes, der vi bruker øycelleautoimmunitet som endepunkt. De aller fleste som utvikler type 1 diabetes går først gjennom en preklinisk fase med øycelleautoimmunitet (’prediabetes’). Det defineres ved positivitet for en eller flere av tre autoantistoffer som er forbundet med høy risiko for å utvikle type 1 diabetes. I samarbeid med prosjektleder Marian Rewers, George Eisenbarth og andre var jeg ansvarlig for å utføre ’nøstede’ case-control studier av virusinfeksjoner (enterovirus mRNA, rotavirus antistoffer) som mulige risikofaktorer for

19

øycelleautoimmunitet. Laboratoriearbeidet gjøres ved Center for Disease Control and prevention (CDC) i Atlanta, mens jeg har ansvar for valg av kontroller, sending av prøver samt dataanalyse. For å videre belyse mulige sammenhenger mellom perinatale faktorer og type 1 diabetes, som vi blant annet fant i mitt doktorarbeid, har jeg også gjort en kohorte-analyse av perinatale faktorer og øycelleautoimmunitet (publisert eller akseptert i 2003). Parallelle studier blir også gjort med cøliaki-assosiert autoimmunitet (antistoffer mot enzymet vevs-transglutaminase), for å sette dette i en mer generell sammenheng av relevans for autoimmune sykdommer. Denne undersøkelsen, som heter Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) er nå del av en multicenter studie i samarbeid med flere av de fremste forskerne innen årsaker til type 1 diabetes både i Europa og USA (www.teddystudy.org). Lars Christian Stene (32) dr.philos, postdoktor-stipendiat med midler fra Norges forskningsråd (2002-2004). Fra august 2002 til juli 2003 har han hatt forskningsopphold ved Barbara Davis Center for Childhood Diabetes i Denver, USA. Fra 1998 har han jobbet med epidemiologiske studier av mulige årsaker til type 1 diabetes, og disputerte for doktorgraden ved Universitetet i Oslo i juni 2002. Fra 1997 til 1998 arbeidet han som vit. ass. ved institutt for ernæringsforskning. Han tok Cand. Scient. graden i ernæringsfysiologi ved Institutt for ernæringsforskning, Universitetet i Oslo 1997. I 2003 ble han valgt til leder i Norsk forening for epidemiologi (NOFE). Rapport fra Per Medbøe Thorsby: Undersøkelse av genvariasjoner med betydning for utviklingen av diabetes mellitus og sykdommens komplikasjoner. Type 2 diabetes finnes hos ca 100 mill mennesker på verdensbasis og hos ca 100-200 000 personer i Norge. Ifølge Nord-Trøndelags undersøkelsen har prevalensen av sykdommen steget med 16% på 10 år uten at de diagnostiske kriterier har endret seg. Økningen synes særlig sterk i de yngre aldersgrupper. Sykdommen rammer stort sett personer over 40 år og er assosiert med alvorlige metabolske forstyrrelser. En rekke pasienter med type 2 diabetes har utviklet senkomplikasjoner av sykdommen, i form av mikro- eller makrovaskulære symptomer allerede på diagnosetidspunktet. Type 2 diabetes gir en betydelig overdødelighet i forhold til normalbefolkningen, først og fremst av hjerte-/ karsykdom. Familie- og tvillingstudier har vist at type 2 diabetes har en betydelig genetisk komponent. For en rekke gener med patofysiologisk betydning for type 2 diabetes er det funnet svake assosiasjoner mellom spesifikke varianter i disse genene (polymorfismer) og pasienter med type 2 diabetes, men man har ennå ikke lykkes i å finne de gener som sikkert er en medvirkende årsak til sykdommen, bortsett fra for noen helt spesielle undergrupper (MODY). Det er på denne bakgrunn interessant å studere nærmere polymorfismer hos type 2 diabetikere og deres patofysiologiske og kliniske betydning. Hormonlaboratoriet og Aker Diabetes Forskningssenter samarbeider med HUNT (Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag) og studerer frekvensen av aktuelle polymorfismer hos type 2 diabetikere i forhold til en normalbefolkning. Vi ser på hvorvidt disse er assosiert til sykdom og komplikasjoner hos pasientene. Dette vil på sikt kunne hjelpe oss i å stille en mer nøyaktig diagnose basert på genetiske karakteristika og muligheten til å sette inn ekstra tiltak for de som en vil forvente får komplikasjoner.

20

Vi har vist at personer som er homozygote for Ala allelet ved polymorfismen Pro12Ala i PPAR-γ genet har en sterk reduksjon i risikoen for å få diabetes type 2. Det er relativt få som har denne genotypen, men dette kan gi oss viktig informasjon om sykdomsmekanismen bak utviklingen av type 2 diabetes. Vi går nå videre med genotyping av andre viktige gener ved type 2 diabetes og sykdommens komplikasjoner. OCTOPUS. Vi har avsluttet studien av 55 pasienter med type 2 diabetes, som har vært fulgt ved Diabeteslaboratoriet ved Hormonlaboratoriet i 10 år. Vi har sett på insulinsekresjon og insulinresistens med hyper- og euglykemisk clamp teknikker, glukagon stimulert c-peptid test etc. Dessuten oppsummerer vi mikro- og makro-vaskulære senkomplikasjoner med hensyn på metabolsk kontroll. Vi har også sett på insulin absorpsjon i et underutvalg, spesielt i forhold til overvekt. Resultatene viser at insulinresistensen er uendret over tid på tross av vektøkning. Rask insulin sekresjon er fortsatt mulig dersom man stimulerer β-cellene med glukagon eller arginin, mens den glukose stimulerte insulinfrigjøringen nærmest er opphevet etter 17 år med diabetes. Variasjoner i insulin genet assosiert til vektøkning. Vi har sett på en variasjon i insulin genet (VNTR) hos en gruppe ungdommer gjennom pubertet. Det ser ut til at en bestemt variasjon, som gir økt utrykk av insulin, fører til større vektoppgang i pubertet og at vektoppgangen skyldes økt andel fett på kroppen. Type 1 diabetes og miljøfaktorer. I samarbeid med Nasjonalt folkehelseinstitutt undersøker vi genetiske variasjoner i vitamin D reseptor hos pasienter med type 1 diabetes og en kontroll populasjon fra Vest-Agder fylke. Det kan se ut til at noen variasjoner i vitamin D reseptor beskytter mot type 1 diabetes. Dette er nå utvidet til et landsomfattende prosjekt hvor vi også ser på variasjoner i insulin genet. IMMIDIAB. Vi er med i en internasjonal gruppe for å se på genetiske og fenotypiske forskjeller av diabetes hos innvandrere i storbyer i Europa og de områdene de kommer fra i sine hjemland. Dette prosjektet har fått EU støtte til å planlegge en større studie på interaksjon mellom gener og miljøfaktorer, og mulig forebygging av type 2 diabetes hos denne befolkningsgruppen. Metabolsk syndrom. Vi samarbeider med Ernæringsinstituttet ved UiO om et prosjekt hvor vi skal bidra med å gjennomføre euglykemiske clamper på pasienter med metabolsk syndrom, for å se på genekspersjon under clamp i fettvevsbiopsier. MODY. Man har funnet at MODY (maturity onset diabetes of the young) er en autosomalt dominant arvelig form for type 2 diabetes og det er til nå karakterisert 5-6 genetisk forskjellige MODY varianter. MODY utgjør ca 1-3 % av pasienter med type 2 diabetes. Hormonlaboratoriet samarbeider med barneavdelingen ved Haukeland sykehus i å karakterisere pasienter med MODY. Klinisk utprøving. Avsluttet en studie hvor vi så på effekten av tiazolidindioner ved alvorlig hjertesvikt.

21

Medarbeidere i prosjektene: Kristian F. Hanssen, Kåre I. Birkeland, Jens Peter Berg, Kristian Midthjell, Lars Christian Stene, Dag E. Undlien, Pål Njølstad, Bjørgulf Carlsen og Hilde Nebb. Per Medbøe Thorsby (39) er fra Oslo. cand. med. 1992, Kreftregisteret 1994, Ass. lege Aker universitetssykehus 1995. Stipendiat lønnet av NovoNordisk 1996-97. Ass. lege ved Hormonlaboratoriet 1997-98. Universitetsstipendiat 1999. Ass. lege ved Hormonlaboratoriet 1999-2000. Universitetsstipendiat 2000-2003. Kst. overlege Hormonlaboratoriet 2003. Seksjonssjef for klinisk forskning ved Hormonlaboratoriet 2003-. Rapport fra Anne Marie Aas: Vi mottok i 2003 støtte fra Stiftelsen Helse og Rehabilitering og FAS til et doktorgradsprosjekt som har fått tittelen: Betydning av behandlingsvalg, fettvevshormoner og genetikk for utvikling av overvekt og type 2 diabetes. Professor dr.med. Kåre I. Birkeland er hovedveileder. Universitetsstipendiat og lege Per Medbør Thorsby (Hormonlaboratoriet) er biveileder. Dr.gradsprosjektet bygger delvis på funn fra AKTIV-studien (en livsstilsintervensjonsstudie ved type 2 diabetes) og delvis på relevante genetiske analyser i HUNT- materialet. Vi ønsker å undersøke følgende problemstillinger: 1. Behandlingsvalg. Hvordan påvirkes vektutvikling, fettmasse, regional fettfordeling, blodlipider og blodsukkernivå av insulinbehandling alene, insulinbehandling kombinert med livsstilstiltak og livsstilstiltak alene ved type 2 diabetes? Vi har vist at livsstilsendringer med fokus på vektreduksjon og fysisk aktivitet kan bedre blodsukkerkontrollen tilsvarende det som oppnås med insulinbehandling hos pasienter med type 2 diabetes som var utilfredsstillende regulert med blodsukkersenkende tabletter. Livsstilsbehandling begrenset, men motvirket ikke fullstendig vektoppgangen som ledsaget insulinbehandling. Disse funnene er bearbeidet til en artikkel som publiseres i Diabetic Medicine i 2004. Dette vil være avhandlingens første publikasjon. 2. Fettvevshormoner. Vi har påbegynt arbeidet med en artikkel omhandlende insulinbehandling, vektendringer og endringer i leptinkonsentrasjon i blodet hos type 2 diabetikere. Vi har resultater som viser at insulinbehandling induserer leptinøkning ved type 2 diabetes, og at leptinøkningen forutgår vektøkningen. Videre har vi funnet at akutt hyperinsulinemi under euglykemisk glukose clamp resulterer i leptinøkning i løpet av 4-6 timer og at denne leptinøkningen korrelerer til den vektøkning som følger i løpet av et år når insulinbehandling startes hos de samme pasientene. I løpet av 2003 målte vi i tillegg endringer i konsentrasjon av andre signalsubstanser av betydning for vektregulering og insulinresistens, i prøver fra de samme pasientene. Følgende signalsubstanser er undersøkt: adiponectin, ghrelin, PAI-1, TNF-alfa og sensitivt CRP. Dette er signalsubstanser som nylig har vist seg å ha betydning for vektregulering og utvikling av insulinresistens, type 2 diabetes og hjerte- og karsykdom. Vi undersøker nå relasjonene mellom disse signalsubstansene, insulin og vektendringer under behandling.

22

Vi har funnet at livsstilsintervensjon har en positiv effekt på konsentrasjoner i blodet av PAI-1, Hs-CRP og kanskje også TNF-alfa, i tillegg til å senke blodsukkeret. Man kan oppnå tilsvarende reduksjon i blodsukkeret ved å behandle med insulin, men man får ikke da tilsvarende gunstige effekter på disse nye risikofaktorene. Vi så ingen effekt av de ulike behandlingen på adiponectin og ghrelin. I samarbeid med statistiker gjør vi nå mer avanserte trendanalyser av funnene våre. 3. Genetikk. Er kjente polymorfismer i genet for PPAR- γ, β-3 reseptor og/eller andre kandidatgener relatert til utbredelsen av type 2 diabetes, vekt og vektutvikling over en 10-års periode i en norsk befolkning? Vi er i gang med en assosiasjonstudie av polymorfismer i genet for PPAR-γ og andre kandidatgen i relasjon til vekt, vektutvikling mellom HUNT-1 og HUNT-2, diabetes, metabolsk syndrom og nyutviklet diabetes mellom HUNT-1 og HUNT-2. Det vil danne grunnlaget for avhandlingens tredje og fjerde publikasjon. Medarbeidere: Målinger av leptin, adiponectin og ghrelin utføres av Peter A. Torjesens gruppe på Hormonlaboratoriet, og vi samarbeider med Ingebjørg Seljeflots gruppe ved Hjertemedisinsk poliklinikk ved Ullevål universitetssykehus som måler PAI-1, Hs-CRP og TNF-α. Genanalyser gjøres ved Hormonlaboratoriet under ledelse av Per Medbøe Thorsby. Anne-Marie Aas (35) klinisk ernæringsfysiolog fra Universitetet i Oslo/ Gøteborg (1995), cand.scient. med hovedfag i klinisk ernæring fra Institutt for ernæringsforskning ved Universitetet i Oslo (2001). Ansatt som klinisk ernæringsfysiolog i Avdeling for klinisk ernæring, Aker universitetssykehus siden 1995. I perioden 1998-2001 har hun hatt hovedansvar for planlegging og gjennomføring av AKTIV-studien under veiledning av dr. med. Kåre Birkeland og med økonomisk støtte fra Stiftelsen Helse og Rehabilitering. Hun er per 1/1-03 ansatt som doktorgrads-stipendiat i Avdeling for klinisk ernæring med midler fra Helse og Rehabilitering. Publiserte artikler i nasjonale og internasjonale tidsskrift med refereeordning: Abdul-Rahim H, Holmboe-Ottesen G, Stene LC, Husseini A, Giacaman R, Jervell J, Bjertness E. Determinants of obesity in a rural and an urban Palestinian West Bank population. Obes Relat Metab Disord 2003; 27:140-6. Abebe F, Birkeland KI, Gaarder PI, Petros B, Gundersen SG. The relationships between dehydroepiandrosterone sulphate (DHEAS) and the intensity of Schistosoma mansoni infection and parasite-specific antibody response. APMIS 2003; 2:319-28. Bangstad HJ. Children and insulin pumps. Does it work?. Review. Infusystem International 2003; 2: 6-8. Bangstad HJ. Insulinpumpebehandling hos barn og voksne med type 1 diabetes. Diabetes 2003. Bangstad HJ. Insulinpumpebehandling. Diabetesavisen 2003; 16: 2-7. Bergersen BM, Sandvik L, Dunlop O, Birkeland K, Bruun JN. Prevalence of hypertension in HIV-positive patients on Highly Active Retroviral Therapy (HAART) compared with HAART-naïve and HIV-negative controls: Results from a Norwegian study of 721 patients. Eur J Clin Microbiol Inf Dis 2003; 22:731-36. Birkeland KI, Kilhovd B, Thorsby P, Torjesen PA, Ganss R, Vaaler S, Hanssen KF. Heterogeneity of non-insulin-dependent diabetes expressed as variability in insulin sensitivity, beta-cell function and cardiovascular risk profile. Diabet Med 2003 Jan; 20(1):37-45.

23

Bjørkhaug L, Sagen JV, Thorsby PM, Søvik O, Molven A, Njølstad PR. Hepatocyte Nuclear Factor-1alpha? Gene Mutations and Diabetes in Norway. J Clin Endocrinol Metab 2003 Feb; 88(2):920-31. Blekastad IH, Birkeland KI. Valg mellom ulike perorale antidiabetika. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123:808-9. De Groot PCE, Hjeltnes N, Heijboer AC, Stal W, Birkeland K . The Effect of Training Intensity on Physical Capacity, Lipid Profile and Insulin Sensitivity in Early Rehabilitation of Spinal Cord Injured Individuals. Spinal Cord 2003; 41:673-679. Eid HM, Eritsland J, Larsen J, Arnesen H, Seljeflot I. Increased levels of asymmetric dimethylarginine in populations at risk for atherosclerotic disease. Effects of pravastatin. Atherosclerosis 2003 Feb;166(2): 279-84 Jenum AK, Lorentzen C, Anderssen SA, Birkeland KI, Holme I, Lund-Larsen PG, Ommundsen Y, Raastad T, Thelle DS, Bahr R. Promoting physical activity in a multi-ethnic district – methods and baseline results of a pseudo-experimental intervention study. Eur J Cardiovasc Prev and Reha 2003; 10 (5): 387-96. Jenum AK, Birkeland KI. “Mosjon på Romsås” – et helsefremmende intervensjonsprosjekt for å fremme fysisk aktivitet i et multi-etnisk lokalsamfunn I Oslo øst. Norsk Epidemiologi 2003: 13:55-63 A. Johansen OE, Birkeland KI. Preventing macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiovasc Drugs 2003; 3:283-97. Kilhovd BK, Hjerkinn E, Seljeflot I, Reikvam Å. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibition influences serum levels of advanced glycation endproducts (AGEs) in patients with coronary artery disease: Results from a HOPE substudy. Heart Drug 2003; 3:67-72. Kilhovd BK, Giardino I, Torjesen PA, Birkeland KI, Berg TJ, Thornalley PJ, Brownlee M, Hanssen KF. Increased serum levels of the specific AGE-compound methylglyoxal derived hydroimidazolone in patients with type 2 diabetes. Metabolism 2003;52:163-7. Larsen JR, Sjoholm H, Hanssen KF, Sandvik L, Berg TJ, Dahl-Jørgensen K. Optimal blood glucose control during 18 years preserves peripheral nerve function in patients with 30 years' duration of type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26:2400-4. Os I, Larsen A, Høieggen A, Sandset PM, Djurovic S, Berg K, Os A, Birkeland KI, Westheim A. Smoking and relation to other risk factors in postmenopausal women with coronary heart disease, with particular reference to whole blood viscosity and beta cell function. J Intern Med 2003; 252:232-9. Os I, Os A, Abdelnoor M, Larsen A, Birkeland K, Westheim A. Plasma leptin in postmenopausal women with coronary artery disease: effect of transdermal 17β-estradiol and intermittent medroxyprogesterone acetate. Climacteric 2003; 3:204-10. Stene LC, Magnus P, Lie RT, Søvik O, Joner G, the Norwegian Childhood Diabetes Study Group. No association between preeclampsia or cesarian section and incidence of type 1 diabetes among children: a large population based cohort study. Pediatr Res 2003; 54:487-90. Stene LC, Barriga K, Norris JM, Hoffman M, Klingensmith G, Erlich HA, et al. Symptoms of common maternal infections in pregnancy and risk of islet autoimmunity in early childhood. Diabetes Care 2003; 26:3136-41. Stene LC, Joner G, the Norwegian Childhood Diabetes Study Group. Use of cod liver oil in the first year of life is associated with lower risk of childhood-onset type 1 diabetes: a large, population based, case-control study. Am J Clin Nutr 2003; 78:1128-34.

24

The European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group, Gale EAM. (Dahl-Jørgensen K., Norwegian Coordinator). Intervening before the onset of type-1 diabetes: baseline data from the European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT). Diabetologia 2003; 46:339-46. Aksepterte artikler: Gale EA, Bingley PJ, Emmett CL, Collier T; European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group. (Dahl-Jørgensen K., Norwegian Coordinator) European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes. Lancet 2004 Mar 20; 363(9413):925-31. .Larsen JR, Sjoholm H, Berg TJ, Sandvik L, Brekke M, Hanssen KF, Dahl-Jørgensen K. Eighteen years of cardiac autonomic function in type-1 diabetes. Diabetes Care 2004; 27:963-6 Aas AM, Bergstad I, Thorsby PM, Johannesen Ø, Solberg S, Birkeland KI. An intensified lifestyle intervention program may be superior to insulin treatment in poorly controlled type 2 diabetic patients on oral hypoglycaemic agents. Results of a feasibility study. Akseptert Diabetic Medicine 2004. Innsendte artikler: Kilhovd BK, Lehto S, Rönnemaa T, Juutilainen A, Torjesen PA, Birkeland KI, Berg TJ, Hanssen KF, Laakso M. High serum levels of advanced glycation end products predict increased coronary heart disease mortality in non-diabetic women: A population-based 13-year follow-up study. Submitted. Nestaas E, Wathne KO, Sandvik L, Bangstad H-J. Extended interval dosing of aminoglycosides in infants is safe and effective: Systematic review and meta-analysis of controlled trials. Skrivarhaug T, Bangstad H-J, Sandvik L, Hanssen KF, Joner G. Low prevalence of clinical nephropathy in a population based cohort of young adults with type 1 diabetes. Innsendt for publikasjon. Thorsby PM, Berg JP, Birkeland KI. The insulin gene VNTR is associated with increased fat mass during adolescence in normal weight girls. Submitted. Noen publiserte abstracts: Chase P, Cooper S, Osberg I, Stene L, Barriga K, Eisenbarth G, Rewers M. Progression from islet autoimmunity to type 1 diabetes is associated with elevated C-reactive protein levels. Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). Late breaking abstract poster presentation, the 63rd scientific sessions, American Diabetes Association, New Orleans, USA, June 13th-17th, 2003. Jenum AK, Birkeland KI. Undiagnosed diabetes in a multi- ethnic population in Norway. Prevalence and relation to cardiovascular risk factors and self-reported angina. (Abstract IDF-Paris. 2003 – P1537). Jenum AK. The “Romsås in Motion” study: Promoting physical activity in a multi-ethnic urban district in Norway. Eur. J of Public Health 2003; 13 (Suppl): 14. Kumar BN, Jenum AK, Birkeland KI, G. Holmboe-Ottesen. Ethnic differences in the prevalence and determinants of diabetes in Oslo, Norway. (Abstract and oral presentation- 101) Diabetologia 2003; 46-2: A37.

25

Larsen J, Sjøholm H, Hanssen KF, Sandvik L, Berg TJ, Brekke M, Arnesen H, Dahl-Jørgensen K. Mean HbA1c during 18 years predicts autnomic cardiac function, coronary atheromatosis and physical fitness in Type 1 diabetes. Diabetologia; 46(suppl.2): 1-VIII. Larsen J, Bergengen L, Sandvik L, Arnesen H, Hanssen KF, Dahl-Jørgensen K. Mean HbA1c during 18 years predicts common carotide artery intima-media thickness in women with type-1 diabetes. Diabetes 2003; 52(Suppl 1); A610. (Poster, American Diabetes Association, 63rd Scientific Sessions, New Orleans, June 16. 2003). Larsen J, Stene-Johansen I, Brinchman-Hansen O, Sandvik L, Hanssen K F, Dahl-Jørgensen K. Diabetic retinopathy in type 1 diabetes patients is strongly associated to mean HbA1c during 18 years follow-up. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2003;16(suppl 4): 945 (Poster, 29th Annual Meeting of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, St.Malo, September 2003). Larsen J, Brekke M, Bergengen L, Sandvik L, Arnesen H, Hanssen K F, Dahl-Jorgensen K. Atherosclerosis in coronary arteries and right common carotid artery in type 1 diabetes are strongly associated in of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, St.Malo, September 2003women. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2003;16(suppl 4): 948 (Poster, 29th Annual Meeting). Larsen J, Sjoholm H, Hanssen KF, Sandvik L, Berg T J, Brekke M, Arnesen H, Dahl-Jorgensen, K. Mean HbA1c during 18 years predicts autonomic cardiac function in coronary atheromatosis and physical fitness in Type1 diabetes , Diabetologia(2003) 46(suppl 2):1-VIII. (Poster. 18th International Diabetes Federation Congress, Paris, August 29. 2003). Margeirsdottir H, Larsen J, Sandvik L, Lande K, Thorsby P, Dahl-Jorgensen K. The management of diabetes in Norwegian children and adolescents. A prospective national quality study. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2003;16(suppl 4): 924 (Oral presentation. 29th Annual Meeting of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, St.Malo, September 2003). Skrivarhaug T. Prevalence of retinopathy and nephropathy in a nationwide cohort of young persons with type 1 diabetes mellitus in Norway. ISPAD (International Society for Pediatrics and Adolescent Diabetes), St. Malo, Frankrike, September 3.-6. 2003. Diabetologia 46 (suppl 2):1-VIII, 2003. Skrivarhaug T, Bangstad H-J, Sandvik L, Hanssen KF, Joner G. Prevalence of microvascular complications in a cohort of young persons with type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 2003; 46 (Suppl 2): A 325. Skrivarhaug T, Fosmark D, Bangstad H-J, Sandvik L, Hanssen KF, Joner G. ”Prevalence of retinopathy and nephropathy in a nationwide cohort of young persons with type 1 diabetes mellitus in Norway”. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism 2003; 16 (Suppl 4): 919. Skrivarhaug T, Bangstad H-J, Sandvik L, Hanssen KF, Joner G. Prevalence of microvascular complications in a cohort of young persons with type 1 diabetes mellitus. Poster discussion workshop, IDF (International Diabetes Federation) congress, Paris 24.-29.8.2003. Stene LC, Joner G. Use of cod liver oil in the first year of life is associated with lower risk of childhood onset type 1 diabetes. Poster presentation, 63rd scientific sessions, American Diabetes Association, New Orleans, USA, June 13th-17th, 2003. Diabetes 2003; 52 (Suppl 1): A230. Stene LC, Joner G, Undlien DE. Regional variation in HLA class II allele frequencies and incidence of type 1 diabetes in Norway. Diabetologia 2003; 46 (Suppl 2): A106. Poster discussion presentation, IDF, Paris, France, August 24-29th 2003. Stene LC, Barriga K, Norris JM, Hoffman M, Klingensmith G, Erlich HA, Eisenbarth GS, Rewers M. Maternal infections in pregnancy predict lower risk of islet autoimmunity in early childhood. Oral presentation at special symposium - Late braking clinical studies, the 63rd scientific sessions, American Diabetes Association, New Orleans, USA, June 13th-17th, 2003.

26

Thorsby PM, Blekastad I, Sletmo R, Hanssen KF, Birkeland KI. Non-glucose stimulated early insulin secretion is present even after long duration of Type 2 diabetes. Diabetologia vol 46, 2003, sup 2, A168, 478. Presentert på IDF-03. Thorsby PM, Gjerlaugsen N, Fosnes K, Aas AM, Midhjell K, Krüger Ø, Holmen J, Berg JP, Birkeland KI. Undersøkelse av innflytelsen av en variasjon PPAR-γ genet på vektutvikling og diabetes i HUNT 1 og 2. Presentert på endokrinologisk vintermøte 2003, pris for beste abstract. Tsunoda T, Schoenhagen P, Larsen J, Brekke M, Dahl-Jørgensen K, Erinc S, Magyar W, Crowe T, Nissen S, Tuzcu M. Comparison of Coronary Plaque Volumes and Remodeling in Type 1 Diabetes versus Matched Controls: A quantitative Intravascular Ultrasound Study. Circulation: Vol 108, No 17, October 28, 2003, IV-462-3. Noen foredrag internasjonale møter: Dahl-Jørgensen K. Coronary atheromatosis and its relation to long term glycemic control. Invited lecture Diabetes UK, Glasgow, March 2003. Dahl-Jørgensen K. Coronary Artery Disease in Childhood Onset Type-1 Diabetes. Invited lecture American Diabetes Association, 63rd Scientific Sessions, New Orleans, June 16. 2003. Dahl-Jørgensen K. The ISPAD Lecture: The Prevention of Microvascular Complications and Atherosclerosis starts in Childhood. Invited lecture 18th International Diabetes Federation Congress, Paris, August 29. 2003. Jenum AK. Dynamic Consultations. Conceptual model for empowerment of patients with diabetes. The Dawn Conference, London, November 6.-7. 2003. Skrivarhaug T. The prognosis in type 1 diabetes mellitus. ISPAD 4th Annual Science School, St. Andrews, Scotland, November 16.-21. 2003. Skrivarhaug T. Declining incidence of microvascular complications. ISPAD 4th Annual Science School, St. Andrews, Scotland, November 16.-21. 2003. Noen foredrag og posters nasjonale møter: Bangstad H-J. Strukturelle nyreforandringer ved diabetisk nefropati. Rochemøtet, 24.1.03 Bangstad H-J. Behandling av diabetisk ketoacidose. Barneintensivdagene, Oslo, 2003. Bangstad H-J. Paediatrics in Norway. Møte med engelske pediatere fra Royal Society og Medicine. 23.05.03 Bangstad H-J. Diabetes. Kronisk sykdom i ungdomsalder. Nidaros-kongressen, 22.10.03. Dahl-Jørgensen K. Nasjonale resultater KIGS studien. 17. Nasjonale Seminar i Barne-endokrinologi og Metabolisme, Oslo, januar 2003. Dahl-Jørgensen K. Øye-, nyre-, og nervekomplikasjoner ved diabetes. Hva er det, hvor mange rammes og hvordan er prognosen ? Universitetskurs: Diabetes (O-3465). Foredrag. Aker universitetssykehus, oktober 2003. Dahl-Jørgensen K. Hva vet vi om sammenhengen mellom blodsukkerkontroll og komplikasjoner ved diabetes ? Universitetskurs: Diabetes (O-3465). Foredrag. Aker universitetssykehus, oktober 2003.

27

Dahl-Jørgensen K. Forstyrrelser i vekst og pubertetsutvikling. Universitetskurs: Endokrinologi i almenpraksis (Kurs O-3451). Foredrag. Aker universitetssykehus, februar 2003. Jenum AK, Birkeland KI. Mosjon på Romsås (MoRo) – et helsefremmende intervensjonsprosjekt for å fremme fysisk aktivitet i et multi-etnisk lokalsamfunn i Oslo øst. Norsk Epidemiologi 2003;13 (1): 55-63. Jenum AK. Helsefremmende arbeid på Romsås. Undervisning for medisinerstudenter 1. semester, 06.01.03. Jenum AK. Nye utfordringer – behov for nye metoder. Jubileumskonferanse for den offentlige helsetjenesten 400 år (i regi av Fylkesmann i Oslo og Akershus. Helsefremmende arbeid i et nytt årtusen). 25.03.03. Jenum AK. Videreføring av Mo-Ro-prosjektet, en orientering om “Forebyggingsverkstedet”. Rima-Dia, Oslo, 09.04.03. Jenum AK. 1. Hvordan få til atferdsendring? Livsstilsrådgiving og type 2 diabetes – teori og praksis. 2. Diabetesforekomst og livsstilsrelaterte risikofaktorer i Oslo øst. Fagseminar, Diabetesforum, 09.05.03. Jenum AK. Epidemiology of diabetes in Oslo. Pakistani-Norwegian medical meeting, 02.06.03. Jenum AK. Helsefremmende arbeid på Romsås. Undervisning for medisinerstudenter 1. semester. 02.06.03. Jenum AK. Forebygging av type 2 diabetes I Oslo – Diabetesverkstedet. Endokrinologisymposium, 22.09.03. Jenum AK. The “Romsås in Motion” study – a health promotion initiative to reduce inequalities in Oslo (Norway). EUPHA, Roma, 21.11.03. Margeirsdottir HD. HbA1c som kvalitetsindikator. Foredrag. Norsk Selskap for Klinisk Biokjemi. Vårmøte. Oslo, april 2003. Margeirsdottir HD. Resultater av benchmarking - Barnediabetes og Kvalitet. Foredrag. Nasjonalt møte for barnediabetesteam. Oslo, februar 2003. Margeirsdottir HD. Oppfølgning av barn med diabetes. Foredrag. Universitetskurs: Diabetes (O-3465). Aker og Ullevål universitetssykehus, oktober 2003. Stene LC, Joner G, the Norwegian Childhood Diabetes Study Group. Association between atopic disorders and risk of childhood-onset type 1 diabetes in individuals (Abstract). Nor J Epidemiol 2003;13 (Suppl 1):67. Muntlig presentasjon på Den ellevte norske epidemiologikonferansen, Oslo, 13.-14. november 2003. Thorsby PM. 25-30 foredrag om diabetes og temaer relatert til dette for leger, sykepleiere og pasienter i 2003. Aas AM. Livsstilsintervensjon eller insulin – hva er best? Nasjonalt Diabetesforum i Oslo, 09.05.03. Aas AM. Metabolsk syndrom, glykemisk indeks og kosthold (foredrag og paneldebatt). Nidaroskongressen for allmennpraktikere og medarbeidere, Trondheim, 22.10.03. Aas AM. Livsstilsintervensjon i behandling av type 2 diabetes. Spesialistkurs i indremedisin, Oslo, 23.10.03. Noen populærvitenskapelige artikler: Fosmark D. Se etter øynene. Diabetes nr 7, side 40-41. Thorsby PM. Bokomtaler i Tidsskrift for den norske lægeforening vol 22 i 2003.

28

Thorsby PM. Flere artikler i Diabetes for helsepersonell og bladet Diabetes. Aas AM. Feil fokus, Fedon! Kronikk i Dagbladet 20.08.03. Aas AM. Feil fokus, Fedon!. Omtale av bok: “GI-lister for kost i balanse” av Fedon Lindberg. Tidsskrift for den norske legeforening 2003; 123: 3264.