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Diagnostic et prise en charge des hépatites virales
Philippe SogniHépatologie, Hôpital Cochin, Université Paris Descartes, INSERM U1016
DES 14 Jan 2011
DES 14 Jan 2011 4
Les hépatites virales
A B C D EAcide nucléique
ARN ADN ARN ARN ARN
Contami-nation
Oro-fécale
Sang sexe,
verticale
Sang (sexe)
verticale
Toxico-manie
Oro-fécale
H. aiguë grave
+ ++ Non ++ ++
Chronicité Non Oui Oui Oui Oui
Vaccin Oui Oui Non (Oui) Non
Hépatites virales aiguësAutres virus (1)
• CMV• EBV• Herpès :
– Fièvre + cytolyse + immuno-dépression (+ éruption)
– Traitement probabiliste en urgence
DES 14 Jan 2011 5
Hépatites virales aiguësAutres virus (2)
• Rougeole• Rubéole• Virus ECHO• Virus Coxsackie
• Paramyxovirus
• Infections virales tropicales– Dengue
– Fièvre jaune
– Fièvres hémorragiques (Lhassa, Marburg, Ebola)
– Hantavirus
DES 14 Jan 2011 6
DES 14 Jan 2011 8
Hépatite A
• Diminution de l’incidence de l’hépatite A (enfants et adolescents)
• Diminution de la protection naturelle chez l’adulte• Formes particulières
– Hépatite fulminante (1 ‰) : rôle des médicaments– Hépatites bi-phasiques (adulte)– Formes cholestatiques & formes prolongées (adulte)
• Augmentation dans des groupes à risque : homosexuels masculins
• Protection efficace du vaccin
Materno-infantile Asie
Trans-cutanée (enfant) Afrique
Sexuel / Parentérale (UDIV) Europe / USA
Communautaire(domestique, nosocomiale)
Modes de contaminationVHB : très contagieux
DES 14 Jan 2011 14
DES 14 Jan 2011 15
Prévalence AgHBs + en France (1)
Rapport INVS 2004
Prévalence : 0,66 %≈ 300 000 porteurs
DES 14 Jan 2011 16
VHB : Prévalence en France (2)
AgHBs + 0,66 % (0,44 – 1,05)
Ac. antiHBc + 8,18 % (6,96 – 9,59)
Hommes / Femmes 1,19 % / 0,16 %
CMUc : Oui / Non 2,06 % / 0,61 %
½ patients AgHBs + connaissait leur statut
Rapport INVS 2004
Sérologies de l’hépatite B (1)
Etat du patient Sérologies
Non protégé AgHBs –, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc –
Hépatite aiguë BAgHBs +, Ac. antiHBs –,
Ac. antiHBc + (IgM)
Portage chronique du virus B
AgHBs +, Ac. antiHBs –,Ac. antiHBc + (IgG)
Hépatite B résolutive AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc +
VaccinationAgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc –
(Ac. antiHBs > 10 mUI/ml)
RéactivationAgHBs +, Ac. antiHBs –,
Ac antiHBc + (IgG ou IgM < 200 UI/ml)DES 14 Jan 2011 19
Hépatite B aiguë
21
↑ ALAT (> 10 LSN)Anictérique le + souvent
AgHBs +Ac antiHBs –Ac antiHBc + (IgM)
Hépatite B aiguë
Hépatite aiguë symptomatique↓ TP (< 50 %)Encéphalopathie hépatique
Pronostic péjoratif (transplantation)Aggravation par médicaments :paracétamol, AINS, psychotropes…
Hépatite B fulminante (< 1 %)
AgHBs + > 6 mois
Passage à la chronicité
Normalisation des transaminasesAgHBs –Ac antiHBs +Ac antiHBc + (IgG)
Hépatite résolutive
22
Histoire naturelle
HépatiteAiguë
Guérison
Hépatite Chronique Cirrhose
CarcinomeHépato-
cellulaire
10%
90%
20%
10 à 50 ans
Journée Nationale Hépatites 2006
23
Histoire naturelleRisque de passage à la chronicité
HépatiteAiguë
Hépatite Chronique
10%
Adulte immuno-compétent ≈ 5 %Adulte immuno-déprimé ≈ 75 %Nouveau-né ≈ 90 %
Sérologies de l’hépatite B (2)Ac. antiHBc + isolé
• Ac. antiHBc IgM + (AgHBs – et Ac. antiHBs –)
Fenêtre sérologique
Hépatite B aiguë résolutive
AgHBs négativé et Ac. antiHBs non encore positivé
• Ac. antiHBc IgG + (AgHBs – et Ac. antiHBs –)
1.Soit AgHBs faux négatif → ADN du VHB ?2 à 5 % sont ADN du VHB +
AgHBs + en méthode sensible ou mutants HBs
1.Soit Ac. antiHBs faux négatif (hépatite B résolutive)
Intérêt de vaccination pour avoir des Ac.antiHBs + ?DES 14 Jan 2011 24
Portage chronique de l’AgHBs(AgHBs + > 6 mois)
Immuno-tolérance
Hépatite chronique
Portage asymptomatique
AgHBs + + +
ALAT NN à 5 x
LSNN
ADN-VHB > 7 - 8 log 3 à 7 log < 3 log
Histologie hépatique (N)
Activité ±Fibrose ±
Activité = 0Fibrose ?
DES 14 Jan 201125
Hépatite chronique BLes difficultés
Maladie non stableRisques de poussée (réactivation)
Facteurs de risque : immuno-dépression, corticoïdes…Séroconversion HBe / HBs
Prévalence élevée des virus mutant pré-CEn France : 70 % des patients avec multiplication virale (ADN-
VHB +) sont Ac antiHBe +
Virus à ADN avec formes « quiescentes »cccDNA (intra-nucléaire super enroulé) → absence de guérisonIntégration dans génome de l’hôte → carcinogénèse
DES 14 Jan 2011 26
Dépistage du CHC
• Patients porteurs chroniques AgHBs :Avec cirrhose
Origine asiatique (H > 40 ans et F > 50 ans)
Origine africaine (H et F > 20 ans)
Avec antécédents familiaux de CHC
Patients > 40 ans avec augmentation persistante ou intermittente des ALAT et/ou ADN > 2000 UI/ml (4 log cp/ml)
• Echographie (± alphaFP) tous les 6 (à 12) mois
27AASLD Practice Guidelines 2007
Découverte d’un patient AgHBs +En pratique
1. Existe-t’il une multiplication virale ?ADN-VHB (AgHBe / Ac antiHBe)
1. Où en est-on de la maladie hépatique (et quels risques) ?ALAT, TP, plaquettes, échographie
Tests non-invasifs de fibrose (ALAT < LSN et ADN-VHB < 2000 UI)
PBH
1. Existe-t’il une co-infection (VHD, VIH, VHC) ?
1. Mode de contamination et dépistage de l’entourage ?Toutes personnes vivant sous le même toit
Tous contacts sexuels28
Biopsie hépatique
Recommandée :ALAT > normale ou
ADN-VHB > 2.000 UI/ml
Causes multiples
Non recommandée :Cirrhose évidente
Indication de traitement
EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 2008
Vaccin antiVHB
Efficacité démontréeDiminution de l’incidence des hépatites aiguës B
Diminution de la transmission verticale (séro-vaccination)
Diminution des maladie graves du foie dues au VHB
Diminution du risque de carcinome hépato-cellulaire
31
Vaccin antiVHB
Schéma vaccinal :0 – 1 – 6 mois
Schéma unique depuis 1998
Rappels systématiques supprimés sauf :Personnel soignant vacciné après 25 ans
Insuffisants rénaux dialysés
Stratégie de rappel et de contrôle de l’immunité chez les personnes à haut risque d’exposition
32
Vaccin antiVHB (1)Qui vacciner ?
• Vaccination universelle des nourrissons (calendrier vaccinal)• Programme de rattrapage des enfants et adolescents• Recommandations particulières pour les enfants d’âge pré-
scolaire accueillis en collectivité, les enfants fréquentant les institutions pour enfants handicapés et les enfants et les adultes hospitalisés en psychiatrie
• Vaccination des personnes à risque élevé
33
Vaccin antiVHB (2)Qui vacciner : personnes à risque élevé
• Nouveau-né de mère AgHBs + (séro-vaccination)• Professionnels de santé• Situation ou comportement à risque :
Usagers de drogue par voie parentérale (usage intraveineux ou per-nasal)Personnes adeptes du tatouage ou du piercing ;Personnes en contact avec un sujet porteur de l’AgHBsAu sein de la famille concernée, et de la collectivité de proximité, après
vérification du statut individuel d’immunisation vis-à-vis du VHBPersonnes infectées par le VIH ou le VHCPatients hémodialysés chroniquesPatients transfusés chroniquesPatients et personnels des structures accueillant des handicapés mentauxPersonnes, hétérosexuelles ou homosexuelles, ayant des partenaires
sexuels multiples et/ou une maladie sexuellement transmissible récenteVoyageurs en pays de forte endémieDétenusCandidats à une greffe
http://afssaps.sante.fr/htm/10/hepatite/vhb04.pdf34
Vaccin antiVHBRisque d’affection démyélinisante
1° atteinte démyélinisante
induite
VHB évitées
Hypothèse basse Hypothèse haute
1 à 2 cas (?)21 hépatites fulminantes
49 cirrhoses31 hépatites fulminantes
195 cirrhoses
Levy-Bruhl et al. Vaccine 2002
3 études cas-témoins mises en place en France à partir de 1994Légère augmentation non-significative du risque d’affection démyélinisanteAucun effet neurologique sévère chez l’enfant de moins de 2 ans
Cohorte de 800.000 pré-adolescents (bénéfice / risque) :
35
36
Couverture vaccinale en France
Couverture vaccinale enfants 2004
France 28%
BelgiqueAllemagneItalieEspagne
65 %81 %95 %97 %
USA 92 %
Papouasie Nouvelle Guinée 45 %
Madagascar 61 %
AlgérieMarocTunisie
81 %95 %95 %
WHO-UNICEF estimates coverage
0
20
40
60
80
100
98 99 OO O1 O2 O3 O4
Couverture vaccinale desenfants en France
VHB BCG DTP Pol MCV Hib
Femme enceinte AgHBs +Sérovaccination
• Recherche AgHBs + systématique chez la femme enceinte
• Si AgHBs + : séro-vaccination du nouveau-né :– Ig antiHBs (100 UI) à J0– Vaccin enfant (10 µg) à J0, M1 et M6– Vérifier sérologie du nouveau-né dès M7
• Efficace mais efficacité < 100 %
37
Transmission materno-infantile du VHBRisque résiduel en fonction de la charge virale
38
ns ns ns*
**
*
• 250 femmes enceintes AgHBs + et AgHBe + (étude chinoise)• Séro-vaccination systématique (Ig 200 UI à J0 et vaccin à J0, M1 et M6)• Pourcentage d’enfants AgHBs + à 12 mois en fonction de l’ADN du VHB
Yuan et al. J Viral Hepat 2006
(%)
log (cop/ml)
* : significatif
Lamivudine ou Ténofovir au dernier trimestre de la grossessechez les femmes enceintes avec ADN du VHB > 7 log UI/ml
Qui traiter ?
Les patients avec multiplication virale
ADN-VHB > 2.000 UI/ml (> 10.000 cop/ml)
et/ou des ALAT > normale
Evaluée de façon dynamique
Responsable d’une maladie significativeEvaluation par PBH et / ou tests non-invasifs
A > 1 ou F > 1
EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 200840
Qui traiter ?
Les patients avec une cirrhose et un ADN-VHB +
Qui ne pas traiter ?
Les patients immuno-tolérants pour le VHB
Les patients avec une atteinte modéréeALAT < 2 x normale et PBH < A2 et < F2
→ suivi régulier 41
Expérience des médicaments
42
1998
2002
2006
Lamivudine (LAM)
Adéfovir (ADV)
Entécavir (ETV)
2007 Telbivudine (LdT)
Interférons pégylés2000
2008 Ténofovir (TDF)
VHB1996 Lamivudine (LAM)
2002 Ténofovir (TDF)
2003 Emtricitabine (FTC)
VIH + VHB
(femmes enceintes)
2006 TDF + FTC
Choix du traitement en 1ière intention
Ténofovir et Entécavir (analogues de 2ième génération) sont de puissants inhibiteurs du VHB avec une barrière génétique élevée → Ils sont recommandés en 1ière ligne de traitement en monothérapie
Interféron-pégylé
EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 2008
PEG-IFN versus Analogues
PEG-IFN Analogues
Avantages
Durée limitéeAbsence de résistance
Taux élevé de séroconversion
Puissance anti-virale forte
Bonne toléranceVoie orale
Inconvénients
Puissance anti-virale faible
Mauvaise toléranceVoie injectable
Durée indéfinieRisque de résistance
Taux faible de séroconversion
Quelle place pour l’interféron-pégylé ?
• Co-infection B-D en association avec un analogue nucléosi(ti)dique
• Choix d’un traitement de courte durée– Exemples :
• Femme jeune avant grossesse• Patient migrant avant retour dans son pays d’origine
– Facteurs pronostiques de bonne réponse :• Absence d’immuno-depression• Activité élevée (transminases élevées)• Charge virale peu élevée• (génotype A)
45
Prise en charge à long terme de l’hépatite B
46
Temps de traitement par analogues
ADN-VHB< 10 – 15 UI/ml
↓ activitéhistologiqu
e
↓ fibroseRégression
cirrhose
Prévention des
complications
1. Observance2. Tolérance à long terme
• Séroconverion HBe• Séroconversion HBs• Titrage AgHBs• cccDNA
Le contrôle de la multiplication virale diminue la progression de la maladie
0
5
10
15
20
25
0 6 12 18 24 30 36
Time After Randomization (Months)
% W
ith
Dis
ea
se
Pro
gre
ss
ion
Placebo (n = 215)
Mutation YMDD (n = 209)
Virus sauvage (n = 221)
YMDD : 13 %
Sauvage : 5 %
Placebo : 21 %
Liaw YF et al. N Engl J Med 2004
Traitement par Lamivudine : effet de la survenue d’une mutation de résistance
48
p<0.05
Pro
po
rtio
n d
e p
ati
ents
(%
)
n=355
36
67
20
40
80
100
0
60
n=354
ADN VHB <300 copies/mL
ETV1,2†
p<0.05
ADN VHB <400 copies/mL
TDF4,5
n=90
13
n=176
76
ADN du VHB
Chang TT, et al. NEJM. 2006;354:1001-10, Lai CL et al. NEJM. 2007;357:2576-88.
Résultats à S48 : AgHBe(+)
Résultats des essais de phase 3 :ETV et TDF
ADV vs. LVD vs.
9.6 9.6 8.9 8.6
49
† Données manquantes pour 5 malades sous traitement à 5 ans
Chang TT et al. Hepatology 2010;51:422–30.
Po
urc
enta
ge
de
mal
ades
AD
N V
HB
<30
0 co
pie
s/m
L (
%)
55%
83%89%
67%
n = 236/354
91%
80/146 116/140 116/131 98/108 88/94†
94% 1 2 3 4 5Année 1
0
20
40
60
80
100
Cohorte long terme AgHBe(+) (ETV-022ETV-901)
Entecavir : données à 5 ans
50
91100
14
83
95
68
97 99
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Week 481 Week 1442 Week 481 Week 1443
Po
urc
enta
ge
de
mal
ades
A
DN
VH
B <
400
co
p/m
l
ADV–TDF
TDF–TDF
HBeAg(+) HBeAg (–)
p<0.001 p<0.001
84 141 117 241 110 223160 82
Adapted from 1. Marcellin P et al. N Engl J Med 2008;359:2442–55. 2. Heathcote EJ et al. 60th AASLD Oct 30–Nov 3, 2009; Boston, USA. Poster 483. Available at http://www.natap.org/2009/AASLD/AASLD_35.htm. (Accessed April 2010). 3. Marcellin P et al. 60th AASLD Oct 30–Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster 481. Available at http://www.natap.org/2009/AASLD/AASLD_36.htm (Accessed April 2010).
Tenofovir : données à 3 ans
Probabilité cumulée d’échappement virologique sous BARACLUDE
51
Années
n/N 663/187 278/146 149/80 120/53 108/33 99/29
• Patients naïfs : traitement par Baraclude 0,5 mg/j pendant 1ière année puis 1 mg/j• Patients LAM-R : traitement par Baraclude 1 mg/j pendant 6 ans
EASL 2009 - D’après Tenney DJ et al. (États-Unis), abstract 20, actualisé
% de patients avec ↑ADN du VHB ≥ 1 log/nadir)
52
TDF
Année 3
– –
Année 2
0%
Année 1
0%
– –
Intensification à S72
1. Adapted from Heathcote J, et al. 60th AASLD, Oct 30–Nov 3, 2009, Boston, USA. Poster 483. Data is available by Marcellin et al . APASL 2009 at http://www.natap.org/2010/APASL/APASL_11.htm (Accessed May 2010).
0%
† Les malades ayant un ADN VHB > 400 cop/ml à S72 : +FTC
Tenofovir : données de résistance à 3 ans
53
Naïfs ADV
ADV sans résistance
ADV avec résistance
Naïfs n=104
Traités par ADV n=42Durée médiane (mois) : 19 [2–55]
Durée de traitement (mois)
Tau
x d
e ré
po
nse
cu
mu
lée
2 80 10 124 6
0
100
20
60
80
40
p=ns
Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 2010;52:493-500.
ETV après traitement par LAM ou ADV Etude Virgil
54
Durée de traitement (mois)2 80 10 124 6
0
100
20
60
80
40
LVD-naifs (N=116)
LVD sans résistance (N=20)
LVD avec antécédent de résistance (N=14)
LVD avec résistancee (N=9)
P=0.007
Tau
x d
e ré
po
nse
(A
DN
< 8
0 co
p/m
l)
Reijnders JGP, et al. J Hepatol. 2010;52:493-500.
ETV après traitement par LAM ou ADVEtude Virgil
55
TDF après traitement par LAM ou ADV
Adapted from van Bömmel F et al. Hepatology 2010;51:73–80.
0 6 12 18 24 30Months
Pro
ba
bil
ity
of
HB
V D
NA
<40
0 c
op
ies
/mL
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 p<0.0001
p<0.001
ADV-R n=21
AR n=22
LAM-R n=70
Etude rétrospective : suivi de 30 mois
Evolution de la fibrose à long terme sous analogues ?
56
60
1
2
3
4
5
6
Missing
0
n = 570
10
20
30
40
50
Baseline Week 48 Long-term
Pa
tien
ts (
n)
* Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3–7 years).
AASLD 2008 - Liaw Y-F, et al. Poster 894
Ishak score
Le traitement par analogues à long terme
• Permet le maintien d’une viro-suppression complète et prolongée dans la majorité des cas
• Peut entraîner une négativation de l’AgHBs qui ↑ avec le temps
• ↓ risque de complications surtout chez les malades cirrhotiques
• ↓ l’activité nécrotico-inflammatoire• Données préliminaires pour la diminution de la
fibrose ou la régression de la cirrhose
57
Prise en charge à long terme des patients traités par analogues antiVHB
Dépend de :
1. Observance à long terme
2. Tolérance à long terme
58
Conclusion
• Sous analogues de 2° génération, une viro-suppression complète est obtenue dans la majorité des cas
• Les échecs sont habituellement dus à une mauvaise observance
• Pour l’avenir :• L’observance des patients doit être optimisée• La tolérance à long terme doit être
systématiquement évaluée (rein, os…)
…et le virus persiste dans la majorité des cas (cccDNA, intégration dans le génome de l’hôte…)
59
Sogni 62
Prévalence des Ac. anti-VHC en France
Facteurs associés :• CMU+• Origine• Transfusion < 1992• UDIV ou nasale• Tatouages
PCR-VHC + : 65 %(/ 81 % en 1994)
Diminution de l’incidencechez les jeunes adultes
Meffre et al. EASL2006 – INVS 2005
1,09%(0,66-1,81)
0,78%(0,50-1,23)
1,06%(0,68-1,66)
0,96%(0,35-2,64)
0,35%(0,19-0,65)
Prévalence : 0,84 % → 500.000 porteurs
Sogni 63
Hépatite chronique C Prise en charge thérapeutique
3 facteurs à prendre en compte
Gravité de lamaladie du foie
(manifestations extra-hépatiques)
Chances deguérison
Contre-indications
(effets secondaires)
Sogni 64
Recommandations françaises(HAS - Décembre 2006 / 2008)
Tests non-invasifs de fibrose
Pour qui ?Patients VHC ou co-infectés VIH-VHCNaïfs de traitementPas d’autre pathologie (alcool, syndrome
métabolique…)
Comment ?FibroTest*, FibroMetre*, FibroScan*A choisir en fonction des facteurs
confondants et des critères de qualités
Autres indications de traitement
• Volonté du patient (patient informé)
• Manifestations générales (asthénie)
• Vascularite cryoglobulinémique (antiCD-20 ou échanges plasmatiques + traitement anti-viral)
Sogni 65
Pourquoi traiter ?
1. Amélioration de la qualité de vie chez les patients en réponse virologique soutenue
2. Absence de progression (régression) de la fibrose chez les patients en réponse virologique soutenue
3. Diminution des risques de complication de la cirrhose chez les malades en réponse virologique soutenue
Sogni 66
Régression de la cirrhose après traitement anti-viral : réduction du risque de complications (1)
• 100 malades atteints de cirrhose virale (VHB : n = 11 ; VHC : n = 89)• Régression de la cirrhose (METAVIR ≤ F2) chez 24 d’entre eux• Suivi longitudinal moyen de 10 ans
Régression de la cirrhoseRéponse virologique
Décompensation et/ou CHC en fonction de la RVS ou de la régression de la cirrhose
MoisN à risque
Non RVS
RVS
56
44
55
43
47
40
39
36
31
29
19
19
6
11
2
7
1
3
N à risque
Non Régression
Régression
76
24
74
23
65
22
56
20
44
15
29
9
14
3
8
1
0,60,5
0,40,30,2
0,1
0
0 24 48 72 96120144168192216240
Non RVS
RVS
p = 0,002
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0Régression
Pas de régression
p = 0,020 24 48 72 96120144168192216240 Mois
AASLD 2007 – Mallet V, France, Abstract 754
Régression de la cirrhose après traitement anti-viral : réduction du risque de complications (2)
• Les malades dont la cirrhose régresse ont un risque de complication cumulé nul à 10 ans, et pourraient avoir un risque moindre de cancer
• Leur cirrhose était probablement moins évoluée avant le traitement antiviral
Survie globale (décès ou transplantation)
N à risque
Non RVS
RVS
56
44
56
43
53
41
44
38
35
30
22
20
7
11
2
7
1
3
N à risque
Non Régression
Régression
76
24
75
23
72
22
63
20
50
15
33
9
16
3
8
1
1,0
0,9
0,8
0,7
0,60 24 48 72 96 120144168192 216240
Non RVS
RVS
p = 0,02
Mois
1,0
0,8
0,6
0,4
Régression
Pas de régression
p = 0,04
0 24 48 72 96 120144168192 216240 Mois
0,9
0,7
0,5
AASLD 2007 – Mallet V, France, Abstract 754
Sogni 69
Hépatite chronique CRéponse Virologique Soutenue
0 3 6 9 12 18 mois
seuil
Traitement
Multiplication virale (PCR qualitative) Non-réponse
Rechute
RéponseVirologiqueSoutenue
6 mois
Sogni 70
Hépatite chronique CRéponse Virologique Soutenue =
guérison virologique
0
20
40
60
80
100
Génotypes 1 et 4Génotypes 2 et 3
IFN IFN + RBV PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV
%
Tous génotypes
1988 1998 2001
Actuel
Genotype 2 or 3
Ribavirin 800 mg/d +PEG-IFN a2a 180 mg/w or
a2b 1.5 mg/kg/wfor 24 w
Treatment of chronic hepatitis CRecommendations
SVR ~ 80 % SVR ~ 45 %
HIV co-infectionLiver steatosisFibrosis gradeAgeBaseline Viral loadRaceGenetics
HCV Consensus 2002
Ribavirin 1000-1200 mg/d +PEG-IFN a2a 180 mg/w or
a2b 1.5 mg/kg/wfor 48 w
Genotype 1 or 4
Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la vraie vie : étude HEPATYS (1)
• Etude longitudinale multicentrique et prospective
• 2.101 malades atteints d’hépatite chronique C inclus (naïfs : 70 %)
• 8 % F0 / 17 % F4 • PBH : 65 %, marqueurs de fibrose : 35 %
RVSEn fonction de la fibrose chez les patients naïfs
RVSEn fonction âge génotype 3
AASLD 2007 – Bourlière M, France, Abstract 285
RVSPatients naïfs80 %
74 %
52 %56 % 59 %
0
20
40
60
80
2144
3262
1432
475
517
Génotypen
92 %
80 %
63 % 65 %
46 %
0
20
40
60
80
100
< 30 ans(n = 24)
30-40 ans(n = 127)
40-50 ans(n = 153)
50-60 ans(n = 34)
> 60 ans(n = 11)
81 %71 %
59 % 56 %45 %
0
20
40
60
80
F0(n = 83)
F1(n = 201)
F2(n = 261)
F3(n = 131)
F4(n = 118)
Facteurs prédictifs de la RVSAnalyse multivariée
Efficacité du traitement par PEG-IFNα-2a et ribavirine dans la vraie vie : étude HEPATYS (2)
2,0
2,5
1,6
1,7
3,3
2,0
0 1 10
Age (≤ 40 vs. > 40 ans)Statut thérapeutique (naïf vs. non répondeur)Score de fibrose (F0-F1-F2 vs. F3-F4)Consommation actuelle d'alcool (non vs. oui)Génotype (2-3 vs. 1-4-5-6)
Charge virale VHC (< 800 000 vs. > 800 000 UI/ml)
Odds ratios et intervalles de confiance à 95 %
AASLD 2007 – Bourlière M, France, Abstract 285
Sogni 74
Augmentation du taux de réponse ?
Optimisation du traitement standard
Nouvelles molécules
→ Applicable maintenant
→ Futur
INTRODUCTION – Nouvelles molécules
Préclinique
Phase I
Phase II
Phase III
Enregistré
Inhibiteurs de polymérase Nuc
R7128(Roche/Pharmasset)
PSI-7977(Pharmasset)
BI
Japan TobaccoRO622 (Roche)
Medivir/Tibotec
GL59393 (GSK)
PSI93-8 (Pharmasset)
Biocryst
INX189 (Inhibitex)
ACH1625(Achillion)
B/201335(BI)
BM5650032(BMS)
BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS)IDX-184
(Idenix)
Filibuvir(PFE)
ABT333 – ABT072(ABT)
IOX375(Idenix/NVS)
VX222(Vertex)
GS9190(Gilead)
ANA598(Anadys)
B/201127(BI)
Inhibiteurs de polymérase
non Nuc
Inhibiteurs de protéase
Télaprévir(J&J/Vertex)
Bocéprévir (MSD)
ABT450(ABT)
ITMN-191/R7227 (Roche/Intermune)
VaniprévirMK7009
(MSD)
MK5172(MSD)
GS9256(Gilead)
TMC-435 (J&J/Tibotec)
Inhibiteurs NS5A
BMS790052 NSSA(BMS)
BMS824393 NSSA(BMS)
Vertex
Enanta
Presidio
AZ07259 NSSA(AZN)
GSK
Idenix
MSD
Autres Nitazoxanide (Romark)
Inhib. de la capsase (Gilead)
IMO2/25
INF lambda (Zymogen/NovoNordisk)
Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis)
Taribavirin(Valeant)
Combinaisons d’AVD
Gilead
Roche
VertexBMS
ADVANCE : telaprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux (1)
• Etude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle
• 1 088 patients, 58 % hommes, G1 naïfs (58 % 1a), ARN VHC ≥ 800 000 UI/ml 77 % , 9 % noirs, 21 % fibrose sévère (6 % cirrhose)
AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé
PR : PEG-IFNα-2a 180 µg/sem. + RBV 1000-1200 mg/jT : telaprevir 750 mg/8heRVR : ARN VHC indétectable à S4 et S12
Suivi
Suivi
T12PRn = 363
S72
RVS
eRVR+
S0 S8 S24 S36 S48 S72
T8PRn = 364
PR48(contrôle)
n = 361
TVR + PR PR
TVR + PRPbo +
PR
Pbo + PR PR
PR
S12
eRVR- PR
eRVR- PR
eRVR+
SuiviRVS
SuiviSuiviRVS
SuiviRVS
SuiviRVS
ADVANCE : telaprevir chez les patients naïfs génotype 1 - Résultats finaux (3)
RV
S (
%)
7569
44
0
20
40
60
80
100
n/N = 271/363 250/364 158/361
p < 0,0001
p < 0,0001
T12PR
T8PR
PR
RVS
AASLD 2010 – Jacobson IM., États-Unis, Abstract 211 actualisé
SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 Résultats finaux (1)
• Etude de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle• 938 patients caucasiens et 159 patients noirs, tous G1, 92 % > 400 000 UI/ml,
9 % F3-F4
AASLD 2010 - Poordad F., Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
Schéma de l’étude
PR : PEG-IFNα-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV 600 -1400 mg/jBoceprevir : 800 mg/8 h*RGT : thérapie guidée par la réponse
S4 S48
PR + placebo SuiviPR
lead-in
PR + boceprevir
S28 S72
S8-24 ARN VHC indétectable
S8-24 ARN VHC détectable
PR + Placebo Suivi
Suivi
Contrôle48 PR
n = 363
BOC
RGT*n = 368
PR + boceprevir SuiviBOC/PR48
n = 366
PRlead-in
PRlead-in
RVS chez les caucasiens
SPRINT 2 : Boceprevir chez les patients naïfs génotype 1 Résultats finaux (2)
mITT : au moins une dose BOC/placeboAASLD 2010 - Poordad F, Etats-Unis, Abstract LB4 actualisé
125311
211316
213311
125297
211303
213299
ITT
mITT40
67 68
42
70 71
0
20
40
60
80
100
48 PR BOC RGT BOC/PR48
% P
atie
nts
p < 0,0001
p < 0,0001
Telaprevir et Boceprevir : futur proche
• Chances de guérison : patients génotype 1, traitement par PEG-IFN + RBV + IP• Patients naïfs → RVS = 75 %• Patients rechuteurs → RVS = 80 – 90 %• Patients non-répondeurs → RVS = 30 – 60 %
• ATU et cohorte ANRS CUPIC (Janvier 2011)– Patients G1, en échec d’un 1ier traitement, cirrhotiques
• Cohorte ANRS co-infectés VIH-VHC (Février 2011)– Patients G1, en échec d’un 1ier traitement
• AMM fin 2011 – début 2012 pour génotype 1