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Diagnóstico diferencial de un niño con fiebre de origen desconocido. Fiebre prolongada. Fiebre recurrente

Esmeralda Núñez Cuadros: Hospital Materno-Infantil. Hospital Regional Universitario de Málaga. Málaga.

INTRODUCCIÓN

La fiebre de origen desconocido1 (FOD) es, en la edad pediátrica y en la mayor parte de las ocasiones, una entidad autolimitada y benigna. No obstante, genera gran alarma en los pacientes y sus familias. De ahí la importancia del seguimiento y la realización de estudios complementarios que nos permita diferenciar procesos banales de duración prolongada de cuadros de mayor complejidad.

La fiebre recurrente2, por su parte, es un problema relativamente frecuente en la infancia. En la mayoría de las ocasiones es sencillo establecer su etiología, generalmente asociada a episodios infecciosos virales de repetición. No obstante, en un pequeño porcentaje de casos estos episodios se deben a procesos de causa no infecciosa que requieren un diagnóstico diferencial más amplio.

DEFINICIONES

FOD1,3: clásicamente se definía como temperatura mayor o igual a 38,3 °C durante más de tres semanas de duración; y ausencia de diagnóstico después de una semana de estudios en el hospital o después de al menos tres visitas ambulatorias y tres días en el hospital.

Actualmente la definición más empleada es: fiebre de más de ocho días de duración sin causa conocida después de una semana y tras realizar una anamnesis, exploración y estudios complementarios iniciales exhaustivos (hospitalarios o ambulatorios).

Fiebre prolongada1,3: fiebre que tiene lugar durante una enfermedad y que se prolonga más de lo esperado para el diagnóstico clínico. Suele surgir en el contexto de infecciones virales autolimitadas en las que el curso es más prolongado de lo habitual y los síntomas asociados suelen ser leves o inespecíficos, pero motivan la no incorporación del niño a sus actividades habituales. Por ello, requerirá un estudio más o menos extenso para llegar al diagnóstico etiológico.

Fiebre recurrente1-3: episodios de fiebre de duración variable que se alternan con intervalos de apirexia de al menos dos semanas. Durante estos intervalos el paciente se encuentra completamente asintomático. En algunos textos aún se hace equivalente al término FOD episódica-recurrente (obsoleto) o al de fiebre periódica, refiriéndose a los casos en los que el intervalo entre episodios es regular.

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FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO

Etiología

La mayoría de los niños que consultan por síndromes febriles de más de ocho días de duración padecen enfermedades comunes leves que acaban autolimitándose.

Por tanto, las enfermedades infecciosas constituyen la primera causa de FOD en Pediatría.

Según una serie publicada en 20064, en el 30% de los casos no llega a conocerse el origen de la fiebre, si bien esta se resuelve espontáneamente. Entre el 70% restante, la causa infecciosa supone el 38% de los casos, las enfermedades autoinmunes el 13% y tan solo en el 6% de los casos se diagnosticó una patología maligna.

La incidencia de casos de FOD disminuye gradualmente a medida que aumenta la edad.

Existe una relación inversa entre la edad y la probabilidad de que la etiología sea infecciosa. Cuanto menor es el niño, mayor probabilidad de que el origen sea infeccioso3.

A mayor duración de la fiebre y mayor edad del niño, mayor probabilidad de que la etiología sea inflamatoria o tumoral3.

Etiología de la FOD según la edad

< 1 año 1-5 años >5 años

Infecciones 43% 28% 40%

Enfermedades inflamatorias

Raras 13% 17%

Neoplasias Muy raras 3-8%

Orientación diagnóstica

Lo más importe en el abordaje de la FOD, no es conocer el largo listado de causas1 (Tabla 2) que la pueden producir, si no llevar a cabo un diagnóstico diferencial basado en los datos recogidos en la historia clínica y la exploración física de nuestro paciente.

Según un estudio clásico5, hasta casi el 60% de los pacientes a los que se llegó a un diagnóstico final, se observaron hallazgos relacionados con la enfermedad en la exploración física. Por ello, se considera que un abordaje inicial en una consulta de Atención Primaria, puede permitir el diagnóstico precoz o la derivación hospitalaria dirigida si fuese necesario ante signos de alarma.

Además, será fundamental la reevaluación frecuente del paciente durante el proceso de estudio, ya que se describe la aparición de nuevos signos en la exploración física que no estaban presentes en la primera valoración hasta en un 25% de los casos, pudiendo estos resultar claves para el diagnóstico final.

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A partir de ahora, detallaremos los aspectos más significativos en los que hay que hacer especial hincapié en la anamnesis y los signos guía de la exploración física que nos pueden orientar hacia determinadas patologías.

Etiología de la FOD

Bacterias Virus Hongos Parásitos

Abscesos abdominales

Bartonella

CMV Blastomicosis Larva migrans visceral

Brucelosis Chlamydia Virus hepatotropos Coccidiomicosis Paludismo o malaria

Endocarditis Fiebre Q Virus de Epstein- Barr

Histoplasmosis Toxoplasmosis

Leptospirosis Mastoiditis Herpes virus Psitacosis

Osteomielitis Pielonefritis, ITU

VIH

Salmonelosis Sinusitis Parvovirus B-19

Tuberculosis Tularemia

Neoplasias Conectivopatías Misceláneas

Enfermedad de Hodgkin

Artritis reumatoide juvenil (ARJ) Disautonomia familiar

Leucemia Lupus eritematoso sistemico (LES) Displasia ectodérmica

Linfoma no Hodgkin Panarteritis nodosa (PAN) Hipertiroidismo

Neuroblastoma Behçet Enfermedad inflamatoria intestinal

Enfermedad de Still Fiebre facticia

Kawasaki Fiebre medicamentosa

Síndrome hemofagocítico

Histiocitosis de Langerhans

Sarcoidosis

Anamnesis

Los datos fundamentales a recoger en la anamnesis1 son:

Fecha de inicio de la fiebre (indicar a la familia realizar calendario de fiebre).

Si existen y la duración de intervalos afebriles (nos puede orientar a la presencia de cuadros infecciosos intercurrentes asociados).

Temperatura máxima de la fiebre y el patrón de la fiebre: La intensidad de la fiebre en la población pediátrica no se relaciona con la gravedad del proceso subyacente ni predice la etiología. Se ha intentado relacionar el patrón de la fiebre con determinados grupos etiológicos. Aunque la mayoría de los casos no van a tener un patrón patognomónico, nos pueden valer como orientación inicial.

Duración del pico febril y respuesta a antitérmicos.

Síntomas asociados al inicio de la fiebre.

Síntomas y signos de aparición posterior y cronología de los mismos.

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Si han existido episodios similares en el propio paciente o en familiares.

Ingesta de nuevos fármacos o de forma crónica.

Vacunación, extracciones dentarias o intervenciones quirúrgicas recientes.

Ingesta de nuevos fármacos o de forma crónica.

Vacunación, extracciones dentarias o intervenciones quirúrgicas recientes.

Antecedentes epidemiológicos:

o Contacto con animales de forma esporádica o mascotas en domicilio.

o Visita reciente a medio rural, excursiones al campo…

o Ingesta de productos no pasteurizados/higienizados o poco cocinados: puede orientar a brucelosis, hepatitis, toxoplasmosis o tularemia.

o Viajes internacionales recientes: en estos casos la anamnesis se debe completar con los siguientes datos. Las enfermedades infecciosas que se deben descartar de forma más prioritaria se recogen en la tabla.

Enfermedades infecciosas asociadas al contacto con animales

Tipo de animal Enfermedades infecciosas asociadas

Gatos Bartonella henselae, enfermedad de Lyme, toxoplasmosis

Perros Bartonella henselae (cachorros), enfermedad de Lyme, leishmaniasis, tularemia

Conejos Salmonelosis, tularemia

Roedores Tularemia, hámster (Salmonella)

Reptiles, tortugas Salmonelosis

Pájaros Chlamydia psittaci, criptococosis

Ovejas, cabras Brucelosis, Fiebre Q (Coxiella), tularemia

Patrones de fiebre y etiología más frecuente asociada

Patrón Definición Etiología asociada

Intermitente Pico febril brusco con rápida recuperación de la temperatura normal

Infecciones bacterianas, tuberculosis o artritis idiopática juvenil de inicio sistémico

Remitente Picos fluctuantes, pero la temperatura basal se encuentra elevada, sin volver a la normalidad. Puede ser indistinguible del intermitente por el uso de antitérmicos

Infecciones virales, endocarditis bacteriana o linfomas

Mantenida Fiebre persistente con mínimas fluctuaciones. El uso de antitérmicos lo pueden alterar

Fiebre tifoidea y brucelosis

Recidivante Presenta periodos (incluso de días) en los que el paciente se encuentra afebril

Malaria, fiebre recurrente por borreliosis y linfomas

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Exploración física

La exploración física debe realizarse de forma sistemática por órganos y aparatos.

Es fundamental descartar la presencia de signos guía que nos orienten hacia un posible diagnóstico etiológico.

A lo largo del siguiente esquema se desarrollan los signos que a diferentes niveles nos pueden sugerir determinadas patologías.

Piel

Petequias Endocarditis, bactariemias, rickettsiosis, infección viral (parvovirus)

Exantema seborreico Histiocitosis

Nódulos subcutáneos Vasculitis

Exantema evanescente Artritis idiopática juvenil de comienzo sistémico (AIJ)

Exantema fijo Enfermedad de Kawasaki, enfermedad de Lyme, viriasis (virus de Epstein-Barr [VEB], adenovirus, parvovirus), erupciones medicamentosas

Cuello

Bocio doloroso Tiroiditis

Adenopatías Infecciones/síndrome linfoproliferativo

Orofaringe

Ulceras/aftas orales Lupus eritematoso sistémico (LES)/enfermedad de Behçet/enfermedad de Crohn/vasculitis/síndrome PFAPA

Hiperemia faríngea con exudado Virus de Epstein-Barr (VEB), citomegalovirus (CMV), adenovirus

Hiperemia faríngea sin exudado Virus respiratorios, tularemia, leptospirosis

Dolor dental, pérdida dental Absceso apical dentario

Gingivitis Displasia ectodérmica/leucemia/histiocitosis de células de Langerhans

Ocular

Uveítis Artritis idiopática juvenil de comienzo sistémico (AIJ), sarcoidosis, conectivopatía

Exoftalmos Histiocitosis de células de Langerhans

Anamnesis dirigida en caso de viajes internacionales y enfermedades infecciosas a descartar

Interrogatorio dirigido Enfermedades infecciosas

País de destino Malaria (la primera a descartar si país endémico

por elevada morbimortalidad)

Motivo del viaje (turismo, visita a familia) Fiebre tifoidea

Lugar de alojamiento (hotel, casa familiar) Dengue

Uso de medidas profilácticas y grado de

cumplimiento

Tuberculosis

Fecha de llegada del viaje Hepatitis A

Síntomas asociados (durante el viaje y a la

vuelta)

Leptospirosis

Infección aguda por VIH

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Edema palpebral Virus de Epstein-Barr (VEB), dermatomiositis

Conjuntivitis Palpebral: lupus eritematoso sistémico (LES)/VEB Bulbar: leptospirosis/enfermedad de Kawasaki Flictenular: tuberculosis (TBC)

Fondo de ojo Petequias, manchas de Roth: endocarditis Tuberculomas: TBC miliar Coriorretinitis: toxoplasma Neurorretinitis: Bartonella Granulomas: parasitosis Vasculitis retiniana: vasculitis

Aparato locomotor

Dolor, tumefacción o limitación articular Artritis séptica, artritis idiopática juvenil (AIJ), conectivopatía

Dolor a la palpación ósea Osteomielitis, leucemia (invasión de médula ósea)

Dolor a la palpación muscular Miositis (infecciosa frente a inflamatoria), dermatomiositis, triquinosis

Dolor a la palpación de apófisis espinosas, rechazo sedestación, marcha anómala

Discitis

Tórax

Soplos Endocarditis

Crepitantes/taquipnea Neumonía/neumonitis

Abdomen

Esplenomegalia S. mononucleósico, Leishmania, S. linfoproliferativo, artritis idiopática juvenil sistémica, endocarditis, tuberculosis, sarcoidosis, brucelosis, bartonelosis sistémica

Dolor a la palpación Absceso intraabdominal, pielonefritis, enfermedad inflamatoria intestinal

Dolor con la defecación/tacto rectal patológico

Absceso/enfermedad inflamatoria intestinal

Genitales

Nódulo testicular Panarteritis nodosa

Nódulo epididimario Granulomatosis

Pruebas complementarias

Es necesario saber, que cualquier prueba complementaria1 que se solicite deberá estar orientada en función de la causa más frecuente por la edad del paciente, la duración de la fiebre y los hallazgos extraídos de la anamnesis y la exploración física.

La realización, de entrada, de pruebas más complejas no basadas en la historia/exploración no estará justificada, ya que no han demostrado aumentar la rentabilidad del estudio.

No obstante, dado que en ocasiones es imposible identificar la causa de la FOD sin la realización de estudios complementarios, existen unas recomendaciones generales en las que las pruebas se solicitarán de forma escalonada, pasando al siguiente nivel si ha sido imposible identificar la causa.

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Primer nivel: se puede realizar desde Atención Primaria.

Pruebas complementarias de primer nivel

En todos los casos Según sospecha diagnóstica

Hemograma y frotis de sangre periférica

Proteína C reactiva (PCR) y velocidad de sedimentación glomerular (VSG)

Bioquímica ampliada incluyendo perfil renal, hepático, LDH

Orina (tira y sedimento)

Hemocultivo, urocultivo y coprocultivo

Frotis faríngeo

Radiografía de tórax

Mantoux

Serologías (virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, toxoplasmosis)

Otros estudios serológicos según ambiente epidemiológico (virus de la hepatitis A, Brucella, Salmonella, Bartonella, Coxiella, Tularemia…)

Si viaje a zona endémica de malaria: test rápido o gota gruesa

Rx de senos

Ecografía de abdomen (algunos autores la reservan para el segundo nivel)

Segundo nivel: precisa de ingreso hospitalario para comprobar el patrón de fiebre y realizar determinados estudios más complejos.

Pruebas complementarias de segundo nivel

Rehistoriar, reexplorar y valorar repetición de pruebas del paso 1 (hemograma/PCR/VSG)

Si el paciente toma fármacos y es posible retirarlos, suspenderlos transitoriamente

Estudios inmunológicos: inmunoglobulinas, complemento, ANA y anti-DNA, FR Ampliar estudio bioquímico: ferritina, triglicéridos, CK, catecolaminas Función tiroidea Ampliar serologías si no se hizo previamente

Ecocardiograma

Estudio de médula ósea (frotis + estudios microbiológicos)

Gammagrafía

Otras pruebas de imagen (TAC/RM) orientadas por los hallazgos de la exploración o de las pruebas complementarias iniciales

Tercer nivel: queda reservado para la realización de pruebas como el PET-TAC, solo disponible en algunos centros, pero que permite identificar focos de mayor actividad metabólica (infección, tumor…) de forma precoz y precisa.

Pruebas complementarias de tercer nivel

Observación del curso de la enfermedad

Revisión exhaustiva de la historia clínica y la exploración

Repetición de pruebas

Otras pruebas dirigidas según hallazgos:

Biopsia ganglionar/órganos (hepática)

TAC cráneo/toracoabdominal

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Broncoscopia

PET

A pesar de esta guía, dada la diversidad de etiologías y pruebas necesarias para diagnosticarlas, no es posible establecer un algoritmo rígido de actuación, siendo necesario ir modificando este en función de los hallazgos que vayan apareciendo.

¿Existen biomarcadores diagnósticos?

En 1965 se describieron por primera vez las proteínas S100, cuya función fundamental es proinflamatoria.

Se producen por células del sistema fagocítico (neutrófilos y monocitos), es decir, son producto de la inmunidad innata.

Se describen tres subtipos cuya denominación se recoge en la siguiente figura.

Dado que están implicadas directamente en el proceso de la autoinflamación, se planteó la posibilidad de utilizarlos como marcador para diferenciar la AIJ sistémica de otras causas de FOD.

En un estudio6 quedó patente como la proteína S100-A12 fue capaz de diferenciar la AIJ sistémica de infecciones sistémicas, leucemias y otras enfermedades autoinflamatorios. Sin embargo, los valores de dicha proteína eran muy similares en AIJ sistémica y fiebre mediterránea familiar, lo que plantea la posibilidad de presentar un mecanismo patogénico común.

Todavía no disponemos de kits comerciales para realizar este tipo de determinaciones en la práctica clínica aunque se usa de forma experimental en algunos centros.

Valores de la proteínas S100-A12 en las diferentes enfermedades responsables de la FOD

AIJ sistémica FMF Infecciones Leucemia

Leucocitos 16120 +/- 2220 ND 13300 +/- 1200 38290 +/- 36400

VSG (mm/h) 76 +/- 23 38 +/- 21 40 +/- 18 75 +/- 33

PCR mg/l 84 +/- 19 40 +/- 29 111 +/- 11 28 +/- 17

S100 A12 ng/ml 7190 +/- 2690 6720 +/- 4960 470 +/- 160 130 +/- 80

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Tratamiento

En general, no se recomienda un tratamiento antibiótico o antiinflamatorio empírico1. El tratamiento antibiótico de amplio espectro puede enmascarar o retrasar el diagnóstico de determinadas infecciones (endocarditis, osteomielitis…) que puede negativar los cultivos microbiológicos.

El paciente deberá recibir solo tratamiento sintomático hasta conocer la etiología subyacente.

Se consideran excepciones:

El tratamiento antituberculoso en niños muy enfermos con sospecha de tuberculosis diseminada.

Los pacientes con criterios de enfermedad de Kawasaki (típica/atípica), en los que no deberá demorarse el tratamiento con inmunoglobulina + AAS para evitar complicaciones.

Pacientes con riesgo de enfermedad bacteriana grave o con deterioro clínico importante que precisarán un tratamiento antibiótico empírico

FIEBRE RECURRENTE

Etiología

La fiebre recurrente es un problema relativamente frecuente en Pediatría.

En la mayoría de los casos, especialmente en menores de dos años que asisten a guardería o tienen hermanos mayores, los episodios infecciosos banales de repetición serán los principales responsables2.

Sin embargo, un pequeño porcentaje de casos no van a ser de etiología infecciosa, requiriendo un diagnóstico diferencial más amplio y un estudio más exhaustivo.

Entre estos cuadros más complejos habrá que descartar:

Infecciones poco habituales.

Inmunodeficiencias (primarias o secundarias).

Enfermedades autoinmunes.

Neoplasias.

Enfermedades autoinflamatorias.

En este apartado nos centraremos en los trastornos inmunitarios que pueden dar lugar a episodios de fiebre recurrente.

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¿Cuándo debemos sospechar una inmunodeficiencia primaria (IDP)?

Antes de iniciar el despistaje de inmunodeficiencia debemos estar seguros de que el paciente presenta un patrón anormal de infecciones, bien en número, localización o gravedad2.

Los signos de alarma que nos deben hacer sospechar la posibilidad de una inmunodeficiencia primaria se recogen en el siguiente listado (www.info4PI.org):

La gran mayoría de las IDP pueden orientarse con una adecuada anamnesis, exploración física, un hemograma (nos permite descartar leucopenia, linfopenia, trombopenia) y una determinación de inmunoglobulinas (Ig). Es imprescindible comparar los valores obtenidos con los de normalidad para cada grupo etario.

¿Hay datos que nos pueden orientar hacia un grupo u otro de IDP?

Como vemos en la siguiente tabla, la edad de inicio de los síntomas, el tipo de infecciones y clínica asociada, así como el tipo de patógenos aislados nos puede orientar hacia un grupo de IDP, aunque realmente existen multitud de trastornos dentro de cada subgrupo.

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IDP predominantemente de anticuerpos

Deficiencia de células T-combinadas

Deficiencia del sistema fagocítico

Frecuencia 50-60% 15-20% 18-20%

Edad de comienzo 6-12 meses Desde nacimiento Desde nacimiento

Clínica Infecciones respiratorias (bronquiectasias), cuadro malabsortivo, enfermedades autoinmunes

Infecciones graves y recurrentes, fallo de medro, diarrea prolongada, candidiasis, neumonías intersticiales

Abscesos cutáneos, adenitis, celulitis, abscesos/granulomas viscerales. Sepsis, neumonía, osteomielitis

Patógenos S. pneumoniae, Hib, S. aureus, S. pyogenes, Pseudomonas, G. lamblia, enterovirus

P. jirovecci, Cryptosporidium, Aspergillus, Cándida, S. pneumoniae, Hib, S. aureus, VEB, CMV, VHS

S. aureus, Salmonella, Serratia, Pseudomona, Klebsiella, E. coli, Nocardia, Actinomyces, Cándida, Asperguillus

Otras manifestaciones clínicas

Meningoencefalitis (enterovirus) Neoplasias (linfoma)

Neoplasias linforeticulares, úlceras orales y rectales, anomalías faciales o esqueléticas, telangiectasias…

Lupus discoide, aftas orales

Principales grupos de inmunodeficiencias primarias (en cada grupo se especifican los cuadros más representativos):

1. Inmunodeficiendas combinadas de células T y B:

Inmunodeficiencia combinada grave.

Síndrome de Omenn. 2. Déficit predominante de anticuerpos:

Inmunodeficiencia común variable.

Déficit de IgA.

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (E. Bruton).

Síndrome de hiper-IgM. 3. Otras inmunodeficiencias bien definidas:

Síndrome de DiGeorge, síndrome de Wiskott-Aldrich. 4. Disregulación inmune:

Síndrome tinfoproliferativo autoimmune (ALPS).

Síndrome de disregulación immune, poliendocrinopatía y enteropatía (IPEX). 5. Defectos del número y/o función fagocítica:

Enfermedad granulomatosa crónica.

Neutropenia congénita grave.

Neutropenia cíclica.

Síndrome de Chediak-Higashi. 6. Defectos de la inmunidad innata:

Mutación del gen NEMO.

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Déficit de IRAK-4.

Déficit de Myd-88. 7. Defectos del complemento:

Déficit de C2,C3,C4, C9, properdina. 8. Enfermedades autoinflamatorias:

Fiebre mediterránea familiar.

Síndrome de hiper-IgD.

Síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS).

Criopirinopatías.

Los estudios que se deben realizar en caso de sospecha de IDP se recogen en la siguiente tabla, pudiéndose realizar muchos de ellos en Atención Primaria y reservándose algunos, como el test de oxidación por citrometría de flujo, para unidades especializadas. En caso de sospecha elevada sin un diagnóstico definitivo, podría ser necesario pruebas adicionales tales como estudios funcionales o moleculares.

Entre las IDP requiere mención especial requiere la neutropenia cíclica, por su presentación habitual en forma de fiebre periódica.

Suele heredarse de forma autosómica dominante asociado a la mutación del gen (ELA2).

Se produce una interrupción periódica de la producción celular mieloide en la médula ósea.

Se caracteriza por episodios de fiebre recurrente (5-7 días) cada tres semanas, úlceras orales e inflamación orofaríngea, desde el primer año de vida. Puede cursar con celulitis, especialmente perianal.

La neutropenia suele ser < 200/μl.

Pruebas complementarias para el despistaje de inmunodeficiencia en función de la sospecha diagnóstica

Tipo de inmunidad Estudios a solicitar

Inmunidad humoral Hemograma y fórmula leucocitaria IgG, IgA, IgM, IgE y subclases de IgG Respuesta frente a Ag. proteicos: tétanos/difteria Respuesta a Ag polisacáridos: neumococo Isohemaglutininas del grupo sanguíneo Linfocitos B

Inmunidad celular Linfocitos T Linfocitos B Natural killer Respuesta a mitógenos/antígenos

Defecto de la fagocitosis Neutrófilos absolutos Test de oxidación por citometría de flujo

Defecto del complemento CH50 y AP50

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La bacteriemia es rara, pero puede cursar como neumonías, abscesos dentarios, gingivitis, amigdalitis, e incluso peritonitis.

¿Existen infecciones de curso crónico que pueden cursar con fiebre recurrente?

Sí, aunque poco habituales, las hay y por tanto habrá que tenerlas en cuenta:

Brucelosis: B. melitensis (cabras, ovejas) es la especie más frecuente en la cuenca mediterránea. Se caracteriza por fiebre recurrente de carácter vespertino, crisis de sudoración nocturna, anorexia, pérdida de peso, artromialgias, dolor abdominal y cefalea. Diagnóstico: hemocultivo + serología.

Borrelia-fiebre recurrente: predomina en zonas rurales y durante el verano. En España es muy baja la incidencia y el agente etiológico es la Borrelia hispánica, transmitida por la garrapata Ornithodoros erraticus. Se caracteriza por episodios bruscos de fiebre elevada, escalofríos, sudoración, cefalea intensa, artromialgias y debilidad progresiva. Otros: exantema macular, petequias en piel y mucosas, dolor abdominal, hepatoesplenomegalia, y en casos graves, neumonitis, meningitis y miocarditis. El diagnóstico se puede realizar mediante observación directa de las espiroquetas en sangre periférica o PCR en sangre. La serología es poco útil por las variaciones antigénicas durante las recurrencias de la enfermedad.

Malaria (en niños procedentes de áreas endémicas): las especies de Plasmodium vivax y ovale pueden originar formas latentes en el hígado, hipnozoitos, responsables de recurrencias tras abandonar la zona endémica. En el caso del P. malariae puede presentar episodios febriles muchos años más tarde.

Aunque suelen ser habitualmente causa de FOD, la tuberculosis y la fiebre tifoidea en ocasiones pueden cursar como fiebre recurrente y de ahí la necesidad de incluirlas en este grupo.

Enfermedades reumáticas como causa de fiebre recurrente

Realmente, la mayoría de enfermedades reumáticas pueden cursar con brotes de fiebre recurrente, pero siempre debemos buscar un signo guía que nos oriente hacia una determinada patología.

Signo guía Enfermedad autoinmune Otros hallazgos típicos

Eritema malar, aftas orales, citopenias

Lupus eritematoso sistémico Afectación renal, síntomas neurológicos

Debilidad muscular + lesiones cutáneas (eritema heliotropo)

Dermatomiositis Edema palpebral, pápulas de Gottron, lesiones psoriasiformes, F. Raynaud, artritis, calcinosis

Exantema, artritis AIJ sistémica Hepatoesplenomegalia, pericarditis

Lesiones purpúricas, nódulos subcutáneos, livedo reticularis

Vasculitis sistémicas Afectación renal (proteinuria, hematuria)

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En este grupo de enfermedades es fundamental extraer un control analítico durante el episodio febril para poder comprobar la presencia de datos compatibles con enfermedad inflamatoria: leucocitosis, anemia, trombocitosis y elevación de reactantes de fase aguda.

SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS

Definición

Son un grupo de enfermedades caracterizadas por episodios espontáneos, recurrentes o persistentes de inflamación multisistémica.

No se evidencia una etiología infecciosa, neoplásica o autoinmune.

Aunque se han incluido en la clasificación de las IDP de Iuisonline.org, realmente no existe una susceptibilidad a las infecciones.

Están causadas por alteraciones de la inmunidad innata, lo que ocasiona una disregulación del sistema inflamatorio a nivel del inflamasoma.

Autoinmunidad frente a autoinflamación

Inmunidad adaptativa Inmunidad innata

Fracaso de los mecanismos de autotolerancia

↓ Respuesta anómala de células T y B

↓ Autoanticuerpos organoespecíficos o

células T autorreactivas

Macrófagos, neutrófilos, natural killers ↓

Sensores innatos intracelulares (inflasoma, otros)

↓ Liberación de citocinas (IL-1β)

¿Qué es el inflamasoma?

Es un complejo multiproteico localizado en el citosol de macrófagos y neutrófilos, no delimitado por membrana, y constituido por una serie de componentes dinámicos que se ensamblan y desensamblan en función de determinados estímulos (infecciones, estrés, vacunación…).

Su principal función es generar la forma activa de la caspasa-1, la cual dará lugar a las formas activas de diferentes citocinas inflamatorias (IL-1, IL-18).

En las enfermedades autoinflamatorias, debido a diferentes mutaciones genéticas, se va a producir una hiperactividad patológica de esta estructura, lo que desencadenará una actividad inflamatoria anormal y mantenida.

La IL-1β será la citocina efectora fundamental a este nivel, induciendo la fiebre y estimulando la producción de otras citosinas (IL-6) que serán las responsables de las alteraciones hematológicas (leucocitosis, trombocitosis, aumento de reactantes de fase aguda).

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En el siguiente esquema se resume la estructura del inflamasoma y la acción de las citocinas efectoras.

Clasificación de las enfermedades autoinflamatorias

En función de si existe base genética o no se pueden clasificar en:

Síndromes no hereditarios de fiebre periódica: o Artritis idiopática juvenil de inicio sistémico. o Síndrome PFAPA.

Síndromes hereditarios de fiebre recurrente:

1. Fiebre mediterránea familiar (FMF).

2. Síndrome de hiper-IgD (SHIGD).

3. Síndrome asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS).

4. CAPS:

Síndrome autoinflamatorio familiar (FCAS).

Síndrome de Mucle Wells (SMW).

Síndrome CINCA.

5. Granulomatosis sistémicas.

Síndrome de Blau (sarcoidosis, inicio precoz).

Síndrome PAPA (artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné).

En función del patrón de fiebre se pueden clasificar en:

Síndromes hereditarios de fiebre periódica: la más frecuente la fiebre mediterránea familiar.

Enfermedades autoinflamatorias persistentes.

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Orientación diagnóstica

1. Sospecha clínica: la presencia de determinados síntomas recurrentes nos deben poner en la pista de este tipo de enfermedades. Aunque con frecuencia existen síntomas que se solapan en diferentes enfermedades, exponemos una tabla (Tabla 17) que puede servir de orientación hacia los síndromes más frecuentes.

Síntomas y signos asociados a determinados síndromes autoinflamatorios

Signo/síntoma guía Síndrome asociado

Uveítis EII, enfermedad de Behçet, Síndrome de Blau, TRAPS, aciduria mevalónica

Conjuntivitis TRAPS, FCAS

Sordera Neurosensorial Síndrome de Muckle-Wells, síndrome CINCa

Pleuritis/pericarditis FMF

Peritonitis/abdomen agudo FMF, síndrome DIRA

Abdomen agudo precedido de diarrea Síndrome de Hiper-IgD

Hepatoesplenomegalia Síndrome CINCA, síndrome DIRA, aciduria mevalónica, FMF

Úlceras orales/genitales Enfermedad de Behçet, síndrome DIRA, síndrome Muckle-Wells, aciduria mevalónica, síndrome de hiper-IgD

Eritema nodoso EII, síndrome de hiper-IgD

Mialgias TRAPS, Síndrome familiar autoinflamatorio a frigore

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2. Datos a recoger en la anamnesis:

Edad de inicio de los síntomas Asociación con posibles desencadenantes

Duración de los episodios Tratamientos usados previamente

Síntomas que acompañan a la fiebre Historia familiar

Intervalo entre los episodios Origen étnico de la familia

3. Exploración física: es importante identificar la presencia de lesiones cutáneas que nos

ayuden a perfilar un diagnóstico concreto. Enumeramos algunas de ellas y el síndrome asociado más frecuente.

DIRA: deficiencia del antagonista de la IL-1; OCMR: osteomielitis crónica multifocal recurrente; PAPA: pustulosis, acné y pioderma gangrenoso; TRAPS: síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral.

4. Datos de laboratorio: dada la naturaleza de estas enfermedades podremos encontrar

leucocitosis (neutrofilia), anemia, trombocitosis y aumento de reactantes de fase aguda (PCR, VSG y AAS-amiloide sérico A).

5. Diagnóstico de confirmación: estudio genético. Una vez orientado el diagnóstico será necesario identificar las mutaciones responsables

¿A quiénes debemos solicitar el estudio genético?

Debemos pensar en este grupo de enfermedades cuando el paciente presenta fiebre recurrente acompañada de una o varias de las siguientes manifestaciones: alteraciones cutáneas, serositis, artralgias/artritis, conjuntivitis o edema periorbitario, adenopatías/visceromegalias, alteraciones neurológicas. Además si durante los episodios presenta elevación de los reactantes de fase aguda, existen antecedentes familiares o las manifestaciones se desencadenan por frío, vacunaciones, estrés, traumatismos, ayuno…

Hay que tener en cuenta que aunque la identificación genética confirma el diagnóstico, la falta de identificación no invalida el diagnóstico, ya que sabemos que solo conocemos la base molecular del 50% de los pacientes con enfermedad clínicamente activa.

Para determinar a qué pacientes se debe realizar el estudio genético, se puede emplear el score diagnóstico de Gaslini10 en el que en función de los síntomas y la gravedad de los mismos, obtenemos un valor numérico que clasifica a los pacientes en alto y bajo riesgo de padecer una enfermedad autoinflamatoria de base hereditaria. El cálculo de este valor se puede obtener en la esta página web.

Lesiones cutáneas y síndromes asociados

Lesión cutánea Síndrome

Eritema erisipeloide Fiebre mediterránea familiar

Psoriasis o dermatosis tipo síndrome de Sweet OCMR, síndrome Majeed

Pustulosis OCMR, síndrome Majeed, S. DIRA

Acné Síndrome PAPA

Abscesos Síndrome PAPA

Placa eritematosa dolorosa y caliente Síndrome TRAPS

Ulceraciones cutáneas (Pioderma gangrenoso) Síndrome PAPA

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En el siguiente algoritmo se plantea en qué casos se debe solicitar el estudio genético y el seguimiento a realizar según el riesgo obtenido mediante el score de Gaslini.

Gen MEFV: Mediterranean fever; MVK: mevalonato cinasa (síndrome de hiper-IgD); TNFRSF1A: TRAPS, síndrome periódico asociado al receptor de TNF.

SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS MÁS FRECUENTES

Síndrome PFAPA

Entre los síndromes autoinflamatorios no hereditarios, el más frecuente es el síndrome PFAPA9:

Es el acrónimo de PF (periodic fever); A (aphtous stomatitis): P (pharyngitis); A (adenopathy).

Se caracteriza por episodios de fiebre alta, de 3-6 días de duración y con una regularidad muy fija (28 días, intervalo 3-8 semanas), acompañados de aftas orales, adenopatías cervicales y faringoamigdalitis. Sin embargo, se describen otros síntomas asociados con una frecuencia variable según la series consultada.

Los brotes suelen empezar entre los dos y cinco años.

El diagnóstico es clínico. En 1989 se describieron los criterios diagnósticos que posteriormente fueron revisados y modificados en 1999.

No se ha descrito ninguna mutación genética asociada.

Además de la etiología infecciosa, hay que realizar el diagnóstico diferencial con otras entidades, especialmente con la neutropenia cíclica que también tiene una periodicidad muy regular, pero suele debutar antes del año de edad y se constata una neutropenia en la analítica, lo que supone una susceptibilidad a las infecciones.

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Frecuencia de la sintomatología en el síndrome PFAPA

Gattorno (n: 130)

Feder (n: 105)

Thomas (n: 66)

Wurster (n: 59)

Faringitis (%) 83,8 85 65 75

Adenitis cervical (%) 83,8 62 77 88,3

Aftas orales (%) 58,5 38 67 71,7

Cefalea (%) 40,8 44 65 70

Dolor abdominal (%) 53,1 41 45 33,3

Diarrea (%) 29,2 30

Artralgia (%) 43,8 26,7

Tiritona (%) 80 83,3

Rash 22,3 15

Criterios diagnósticos modificados por Thomas et al. para el síndrome PFAPA:

I. Fiebre periódica de comienzo precoz (habitualmente antes de los cinco años).

II. Síntomas y signos acompañantes, en ausencia de infección de la vía aérea superior, con al menos uno de los siguientes signos:

a. Estomatitis aftosa o aftas orales. b. Adenitis cervical. c. Faringitis con o sin amigdalitis exudativa.

III. Exclusión de neutropenia cíclica.

IV. Completamente asintomático entre los episodios.

V. Crecimiento y desarrollo normales.

Diagnóstico diferencial síndrome PFAPA

PFAPA FMF HIDS Enfermedad de Behçet

Inicio antes de los 5 años

Frecuente Infrecuente Frecuente Raro

Duración de los episodios febriles

4 días 2 días 4 días No frecuente la fiebre

Intervalo entre los episodios

2-8 semanas No periódicos No periódicos No periódicos

Síntomas asociados Aftas, faringitis, adenitis

Pleuritis, peritonitis, eritema erisipeloide

Artralgias, dolor abdominal, diarrea, esplenomegalia, rash

Aftas genitales, alteraciones cutáneas (foliculitis, eritema nodoso)

Etnia No Mediterráneo Norte Europa No

Diagnóstico de laboratorio

Ninguno Estudio genético

Cifras elevadas IgD Estudio genético

HLA B5/B51

Complicaciones No Amiloidosis No Trombosis

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Tratamiento

El tratamiento de elección son los corticoides sistémicos en dosis de 1-2 mg/kg dosis única (máximo 60 mg) al inicio de la fiebre. Sin embargo, en un 25-30% de pacientes, a pesar de su eficacia en yugular los brotes, puede reducir el intervalo entre los mismos.

Otras alternativas son cimetidina y colchicina, aunque existe menor experiencia. Se han descrito algunos casos con respuesta satisfactoria a cimetidina a dosis de 20-40 mg/kg/día repartidos en dos dosis para prevenir recurrencias; en caso de eficacia se recomienda mantener 6 meses de forma continuada y luego suspender.

Amigdalectomía +/- adenoidectomía: en una revisión Cochrane se analiza el papel de la amigdalectomía para obtener la remisión de la enfermedad.

Su pronóstico es excelente. Es una enfermedad benigna y autolimitada. Generalmente desaparece tras un periodo de seis años (habitualmente a los diez años). En algunos casos los síntomas se hacen menos intensos y menos frecuentes con el paso del tiempo pero sin llegar a desaparecer, habiéndose reportado duraciones de hasta 18 años.

No repercute en el desarrollo y crecimiento de los niños afectos y no se han descrito secuelas a largo plazo.

Fiebre mediterránea familiar

• Es la enfermedad autoinflamatoria con base genética más frecuente.

• Se han descrito casos en todo el mundo, aunque pertenecer a una raza del mediterráneo aumenta la probabilidad de padecerla.

• El 80% de los pacientes debutan antes de los 20 años.

• Partiendo de los criterios clásicos de Tell Hashomer, se han seleccionado en niños los siguientes criterios. La presencia de dos o más de ellos diagnostica la FMF con una sensibilidad del 86,5% y especificidad del 93,6%.

• Se debe a una mutación en el gen MEVF que codifica la proteína pirina o marenostrina implicada en el buen funcionamiento del inflamasoma.

• La herencia presenta un patrón autosómico recesivo, aunque existen casos documentados de herencia autosómica dominante.

• Se presenta habitualmente como episodios de fiebre y serositis de comienzo súbito y duración breve. Los episodios se repiten cada 4-5 semanas, aunque a veces se espacian meses o años.

• El pronóstico está marcado por la aparición de amiloidosis que se manifiesta en forma de síndrome nefrótico a partir de 4º-5º década. Se debe a brotes no controlados con aumento de amiloide procedente de la degradación de proteína SAA1).

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• El tratamiento de elección es la colchicina (< cinco años: 0,5 mg/día; > 5 años: 1 mg/día) que controla los síntomas y previene el desarrollo amiloidosis. El 5% de casos serán refractarios a colchicina y responderán a antagonistas IL-1.

Criterios clásicos (Tell Hashomer) para el diagnóstico de FMF:

Criterios mayores:

Episodios febriles recurrentes con peritonitis, pleuritis o sinovitis.

Amiloidosis secundaria tipo AA en ausencia de enfermedad crónica.

Respuesta positiva al tratamiento continuado con colchicina.

Criterios menores:

Episodios febriles recurrentes.

Eritema erisipela-like.

FMF en familiar de primer grado.

Diagnóstico de FMF:

Probable: un criterio mayor + un criterio menor.

Definitivo: dos criterios mayores o un criterio mayor + dos criterios menores.

Criterios actualizados para el diagnóstico de FMF

Criterio Descripción

Fiebre Temperatura axilar > 38 °C 6-72 h de duración y ≥ 3 episodios

Dolor abdominal 6-72 h de duración y ≥ 3 episodios

Dolor torácico 6-72 h de duración y ≥ 3 episodios

Artritis 6-72 h de duración y ≥ 3 episodios y oligoartritis

Historia familiar de FMF

Otros síndromes autoinflamatorios hereditarios

Síndrome hiper-IgD (SHID): la clínica se inicia en el primer año de vida. Los brotes se caracterizan por picos de fiebre que se acompañan de adenopatías laterocervicales dolorosas y con frecuencia clínica digestiva (vómitos, diarrea y dolor abdominal). Pensar en él en pacientes con diagnóstico precoz de enfermedad inflamatoria intestinal que no va bien con tratamiento habitual. Durante el episodio febril se puede detectar un aumento de la excreción urinaria de ácido mevalónico y un aumento de IgD en plasma (no es patognomónico de esta enfermedad)

Síndrome periódico asociado al factor de necrosis tumoral α (TRAPS): suele debutar a los tres años con episodios febriles prolongados, y los síntomas asociados más típicos son las mialgias localizadas y de carácter migratorio con placas de edema eritematoso y doloroso situadas sobre el área muscular afecta, edema periorbitario y conjuntivitis.

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Las características diferenciales entre estos síndromes y la FMF se recogen en la tabla siguiente.

Diagnóstico diferencial de sindromes autoinflamatorios hereditarios

FMF HIDS TRAPS

Patrón herencia A. recesiva A. recesiva A. dominante

Gen MEFV MVK TNFRSA1A

Inicio < 20 años < 1 año 3-20 años

Duración brotes 1-3 días 3-5 días > 5 días

Fiebre Sí Sí Sí

Dolor abdominal +++ (Peritonitis) ++ ++

Articular Mono/oligoartritis asimétricas

Artralgias/oligoartritis ocasionales

Artralgias/oligoartritis ocasionales

Muscular Mialgias poco frecuentes

No Mialgias localizadas, graves, frecuentes

Cutánea Eritema erisipeloide Rash maculopapular Rash macular sobre mialgia, centrífugo y migratorio

Serositis Pleuritis frecuente Pericarditis infrecuente

No Pleuritis ocasional

Ocular Poco frecuente Poco frecuente Edema periorbitario y conjuntivitis

Adenopatías Poco frecuentes Laterocervicales muy frecuentes

Ocasionales

Amiloidosis 2-25% (sin tratamiento)

- 2-25%

Laboratorio IgD elevada 10% IgD > 100 UI/ml IgA elevada

Disminución receptor TNF soluble en suero

Síntomas diferenciales Respuesta a colchicina

Linfadenopatías IgD > 100 UI/ml

Edema periorbitario, rash, mialgias y crisis prolongadas

Tratamiento Colchicina Anti-IL-1 Anti-TNF, Anti- IL-1

Síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS): engloba a tres entidades clínicas independientes y con diferente espectro de gravedad:

o Síndrome CINCA (chronic, infantile, neurologic, cutaneous and articular)/NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disease).

o Síndrome de Muckle-Wells

o Síndrome autoinflamatorio familiar inducido por frío (FCAS: familial cold induced autoinflammatory syndrome).

En la siguiente figura se describen las principales diferencias clínicas.

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PUNTOS CLAVE

En la orientación diagnóstica de la FOD hay que tener en cuenta que la duración más prolongada de una enfermedad común es más probable que una enfermedad rara.

Las pruebas complementarias casi nunca proporcionaran un diagnóstico en el que no se ha pensado, de ahí que deban solicitarse en función de la anamnesis y los hallazgos de la exploración física.

Es fundamental un diagnóstico diferencial razonado de las causas más probables, antes que descartar un listado de enfermedades infecciosas, inflamatorias o tumorales.

El tratamiento de la fiebre de origen desconocido en un paciente con buen estado general no representa una urgencia y puede interferir con el proceso diagnóstico.

Las infecciones virales de repetición son las causas más frecuentes de fiebre recurrente. No obstante, debemos valorar la posibilidad de etiología autoinflamatoria tras comprobar una periodicidad determinada o ante la presencia de unos síntomas/signos guía asociados.

Para seleccionar aquellos pacientes subsidiarios de realizar estudio genético para despistaje de síndromes autoinflamatorios se puede emplear la escala de Gaslini, lo que nos permitirá hacer un uso racional de los recursos.

El síndrome autoinflamatorio más frecuente es la fiebre mediterránea familiar y el tratamiento de elección la colchicina.

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