“Diagnóstico, evaluación del tratamientoy evolución a largo plazo”.

Dra Margarita RamonetVicepresidente de ALAPE

Integrante del Comité de Hepatología SAPIntegrante del Standing Committee –IPA

13 de Agosto de 2014

Curso Posgrado: Gastroenterología – Hepatología – NutriciónV Congreso Argentino de Gastroenterología – Hepatología – Nutrición - SAP

“Colestasis crónica desde el neonato al adolescente. Diagnóstico y evolución a largo plazo”

Colestasis Neonatal• Incidencia: 1: 2500 a 1: 5000 RNV

• Colestasis crónica: es la alteración del flujo biliar normal y la retención en sangre y tejidos de los componentes excretados por la bilis.

Puede ser definida, según criterios: funcionales bioquímicosclínicoshistológicos

Heubi J, AASLD, ´06

NEONATO

PREDISPOSICIÓN COLESTASIS

Inmadurez de mecanismos involucrados en la “Formación de Bilis”

SUSCEPTIBILIDAD : infección, enfermedades genético- metabólicas, etc.

Colestasis obstructiva Infecciones Genético-metabólicasAtresia biliar Infección urinaria Deficiencia de α1 antitripsinaPerforación de la vía biliar Sepsis bacteriana Galactosemia

TirosinemiaLitiasis o barro biliar Sífilis FructosemiaColangitis esclerosanteneonatalEnfermedad de Caroli y FHC

Toxoplasmosis Síndrome de Alagille

Endocrinológicas Citomegalovirus Col. intrahepática familiar progresiva

Hipotiroidismo Herpes simplex Fibrosis quísticaPanhipopituitarismo Rubeola, HIV Alteración en la síntesis de

ácidos biliaresTóxicas Ecovirus Niemann-Pick tipo C

Nutrición parenteral total Parvovirus B 19 InmunológicasDrogas (anticonvulsivantes, paracetamol, etc)

Idiopática Col. Neonatal Inespecífica

Hemocromatosis neonatal

Diagnóstico diferencial de colestasis neonatal

COLESTASIS EN EL NIÑO MAYOR

GENÉTICAS INMUNOLÓGICAS

INFECCIOSAS

DROGAS

ISQUÉMICAS

IDIOPÁTICAS

TUMORES

Lazaridis KN et al. Gastroenterology 2004;127:1565-1577Strazzabosco M et al. J Clin Gastroenterol 2005;39:S90-S102

OBSTRUCTIVASMETABÓLICAS

ATRESIA BILIARPresentación clínica

• Ictericia, acolia, coluria, hepatomegalia• Habitualmente detectada en el control de los 2

meses, pero comienza entre las 2 y 6 semanas• Oportunidad perdida: como “ictericia por leche

materna” ⇒ retardo en el diagnóstico• Laboratorio: Bi T 6 - 10 mg/dl; Bi D 3 - 8 mg/dl

↑ Fosfatasa alcalina, ALT, AST, y γGTFunción hepática normal

Sokol RJ; AASLD, 2003

DiagnósticoLa consulta de un RN por ictericia de más de 2 semanas de vida: Bilirrubina total y directa

Visualización del color de la materia fecal: acolia

Ecografía abdominal: vesícula presente o ausente; signo del cordónfibroso; malformaciones vasculares, etc

Biopsia hepática: proliferación ductular, estasis hepatocitaria, y canalicular y fibrosis.

Laparotomía /laparoscopía exploradora con colangiografía

Evaluación Inicial del Lactante Ictérico

• La meta continua siendo la detección precoz y el diagnóstico eficiente.

• No hay un test de “screening” que puedan predecir cual lactante ictérico va a desarrollar colestasis.

• Por lo tanto, la detección de colestasis es patrimonio del reconocimiento clínico de ictericia, heces acólicas, y/o coluria, por los padres o el 1er Nivel de Atención.

• La recomendación es que cualquier RN que presente Ictericia a las 2 semanas de vida debe ser evaluado con la determinación de Bilirrubina total y directa

Valoración del color de las deposiciones durante 10 días

Peso de nacimiento

Edad de comienzo de la acolia

Hepatomegalia

COLESTASIS NEONATAL

Criterios clínicos

Seguridad diagnóstica: 82%Arch Franc Ped, 1977

Búsqueda de diferentes estrategias destinadas a identificar al RN o lactante ictérico > de 14 días

• Criterios clínicos: - 1977

• Detección de hipo o acolia: tarjetas - 1995

• Detección de aumento de Bil. Directa: “Alerta Amarilla” - 1993

• Color de la piel: una barrera para la derivación precoz de niños con Atresia Biliar - 2012

Búsqueda de diferentes estrategias destinadas a identificar al RN o lactante ictérico > de 14 días

• Un procedimiento que permita reconocer la enfermedad, lo antes posible, desde los primeros síntomas.

• Ventaja: búsqueda activa de la enfermedad, mejora el pronóstico.

• Tamizado: aplicación de una prueba en escala masiva, para identificar los que posean alta probabilidad de padecer una determinada enfermedad.

• Contar con los recursos materiales y científicos para tratar los casos hallados.

Razones que justifican el “screening” o tamizaje

disponible

fácil

bajo costo

no invasivo

innocuo

El “screening” debe cumplir los siguientes requisitos:

Screening for biliary atresia

Akira Matsui

Masami Dodoriki

THE LANCET 1995. Vol. 345, Nº 8958, p. 1181.

Please write the appropriate number in the squarebelow a few days before your baby’s one monthhealth check and do not forget in bring this cardon the day of the health check

Date when you wrote the above number

Name of your baby

Birthday of your baby

Name of the mother

The hospital where your baby was born

Thanks for your cooperation

No.

The stool colour of your baby most resembles

Columns for the Doctor.When a mother chooses one of the numbers from 1to 4, please fill up the following blanks after yousee the infant.Jaundice (none, mild, severe)Stool colour you saw (No. )If the number is from 1 to 4, please call us as soonas possible (Tel. 0285-44-2111)

• El Programa Nacional fue iniciado en Tochigi Prefecture. (Dr Akira Matsui)

• De los 17.641 niños que se les realizó el screening entre el 1° enero ´94 al 31 de enero ´95, se identificaron 2 de 3 niños con atresia biliar en dicho periodoKasai: entre los 35 y 69 días (1° ed); 42 y 45 días (2° ed)

• Sensibilidad = 100%, especificidad = 99.9%• Conclusión: La pesquisa con las tarjetas del color de la

materia fecal parecen ser eficaces en la identificación de niños con sospecha de atresia

Matsui A, et al. Lancet, ´95

Versión en español utilizada

en el Programa Piloto del

Hospital Nacional

Prof. A. Posadas

Comienzo del estudio 1999

Screening para lactantes de un mes con Tarjeta colorimétrica

Objetivo Identificar a RN con heces hipo o acólicasen el control del 1er mes para descatar AB.

Diseño Estudio piloto, prospectivo, observacional

Criterio de Inclusión

Todos los Recién Nacidos en el Centro Obstétrico del Hospital Posadas, y controlados durante el 1er mes de vida.

Screening para lactantes de un mes con Tarjeta colorimétrica

Entrega de la tarjeta Control del 1er mes Nº color en la tarjeta

Alta Madre

Recién Nacido

Internado Neonatólogo

controlambulatorio

internado

Control del color de las heces con

la tarjetacolorimétrica

1-4

4 -5

6-8

Gastroenterología

sale

“Work up”

Diagnósticodefinitivo

12484

1990

2000

4000

6000

8000

10000

12000

N° P

atie

nts

4239

Hepatitis Luética

Hepatitis Neonatal Idiopática

Sindrome de Alagille

Litiasis Biliar4

18

Ningún caso de atresia biliar fue detectada durante el período de screening

RESULTADOSDuración del estudio: 1º Agosto, 1999 al 31 Julio, 2002

Pacientes conHeces hipo o acólicas

(1- 4)

RN Control del 1er mes

Fallecidos

Caso BDmg %

AST/ALTIU/ L

FA / γGTIU/ L

Colesterol mg %

Ecografía Biopsia Hepática Diagnóstico(edad)

1 3,8 207 / 96 1901 / 513 299 Vesícula pequeña

Pobreza deductos biliares

Sindrome deAlagille(42 d)

2 3 150 / 80 1660 / 310 151 Vesícula normal

Hepatitis inespecífica

HepatitisLuética

(37 d)

3 12 340 / 225 771 / 56 250 Vesícula normal

TransformaciónGiganto celular

Hepatitis Neonatal Idiopática

(39 d)

4 2,6 167 / 97 2377/1446

308 Litiasis Colestasis canalicular y hepatocitaria

Litiasis Biliar(35 d)

Hallazgos Biquímicos, Ultrasonográficos, e Histológicos

La baja tasa de retorno (33,9%) en el control del 1 er mes dificulta la detección precoz de una patología de baja frecuencia.

Nuevos esfuerzos deben estar dirigidos para desarrollar ProgramasEducacionales para instruir a madres y al Equipo de Salud acerca de la importancia del control del color de las heces en el RN antes del control del 1er mes.

La detección precoz de otras entidades, se benefician con un tratamientomédico específico.

El “screening” con las tarjetas colorimétricas puede ser de utilidad paradescartar otras causas de Colestasis Neonatal

Ramonet M et al, JPGN (A)`04; Arch Argent Pediatr 2013:111(2):135

Conclusiones

• Inclusión de las tarjetas colorimétricas como parte del screening de rutina en el período neonatal.

• Tasa de retorno (no medida)

• 2 niños nacidos en nuestro Hospital, fueron controlados con las tarjetascolorimétricas en Salas periféricas, comprobándose heces hipocólicas . Dichos hallazgos fueron referidos por teléfono. Una rápida respuesta, de nuestro centro, posibilitó el diagnóstico de AB y la realización del Kasai ( a los 38 y 42 días de vida)

• 1 niño nacido y controlado en el hospital, se realizó diagnóstico de AB, y la operación de Kasai a los 48 días.

2º Etapa- Instrumentación del “screening”como rutina. Período 2002-2008

Screening for Biliary Atresia by Infant Stool Color Card in Taiwan

• Estudio piloto, prospectivo. Marzo 2002 a Diciembre 2003• Cohorte: 119.973 niños de 49 Hospitales• Tasa promedio de retorno: 65,2% (n: 78.184)• Hipo – acolia: 94 ⇒ 44 se normalizaron• Diagnóstico de Atresia Biliar: 29 (30,9%)

Otras causas: 8 (8,5%)• Kasai: 17 (58,6%) antes de los 60 días• Sensibilidad: 72,5% (´04) y 97,1% (´05)

Chen S-M et al. Pediatrics, 2006

Presentado por la Dra Themis Silveira, Porto Alegre 2010

Diferentes experiencias con la utilizaciónde las tarjetas colorimétricas

Autor/año/ país Población Casos de AB Otras causas CN Kasai (días)

Matsui /´95/Japón 17.641 2/3 _ 35 y 69

Chen/´06/Taiwan 119.973 29/30 8 **HNI / 3 otras 29 < 90

Hsiao/´08/Taiwan 422.264 75 _ 84% (<60)

Ramonet/´13/Argentina

12.484 _ * 4: S Alagille; HNILitiasis; H.Lues

* 2 38 y 42

* después del estudio piloto **HNI: hepatitis neonatal inespecífica

Propuestas para el screening a nivel Nacional

Conocimiento de las autoridades de Salud de la problemática a nivel Nacional

Inclusión del screening durante el período neonatal

Educación profesional intensivo

Guías efectivas para padres (Educación para la Salud)

Guías de Evaluación de la Colestasis: Recomendacionesde la NASPGHAN

• El Comité examinó el valor de los test diagnósticos utilizados para la evaluación de la Ictericia Colestática y como deben aplicarse en dichas situaciones clínicas.

• Las Guías proveen recomendaciones para el manejo en el 1er Nivel de Atención, indicaciones de consulta con el especialista y manejo del Pediatra Hepatólogo -Gastroenterólogo

• Y también, desarrollaron un proceso que intenta incorporar la mejor evidencia disponible de la bibliografía, en conjunto con el consenso de expertos, cuando la evidencia es limitada.

JPGN, ‘04

En la búsqueda de Estrategias

Recomendación Nivel de evidencia

• Biopsia hepática: A• δGT: C• Centellograma: A• ERCP: C• Lipoproteína: C• Ecografía: A• Aspirado duodenal: A

JPGN, ‘04

Recomendaciones y evidencias de las estrategias para mejorar la evolución de los pacientes con CN

Recomendación Estrategia Evidencia*A las 2 semanas (BD) Identificación precoz Nivel III

Guías* Algoritmo diagnóstico Causa de la CN Nivel III

Guías* Intervención inmediata Precoz intervención Nivel II y III

E. retrospectivo* >Investigaciones de eficacia Identificación Precoz Nivel IIy factibilidad de screening CN Temprana intervención E. prospectivo

Benchimol E, et al, ´09

Mensajes

• El diagnóstico rápido y efectivo de la Atresia Biliar es un Desafío• El algoritmo diagnóstico debe ser útil y rápido• La sensibilidad y especificidad de las pruebas es variable, depende de

la experiencia de los Centros• Tratamiento y prevención de las complicaciones (colangitis,

hipertensión portal, ascitis)• Adecuado seguimiento nutricional• Indicación de Trasplante Hepático

• El diagnóstico de Atresia Biliar es una URGENCIA!!

Tratamiento

• Quirúrgico: operación de Kasai

• Médico: - Profilaxis con antibióticos - Corticosteroides- Ácido ursodesoxicólico- Vitaminas liposolubles e hidrosolubles- Soporte nutricional- Prevención de las complicaciones

Cirugía de la Atresia Biliar: operación de Kasai, 1959

Sección del porta-hepatis con tijera. Se observan los canalículos biliares de la placa.

Anastomosis entre el porta hepatis y el ansa en Y de Roux

Evolución y seguimiento a largo plazo

• Operación de Kasai: 50 al 60% normalizan la bilirrubina dentro de los 6 meses de la cirugía; y la sobrevida actuarial a los 10 años con el hígado nativo es del 30 al 40%• El predictor evolutivo más importante: es la normalización del nivel de bilirrubina sérica luego del Kasai•Trasplante hepático: sobrevida anual mejoró de un 75% (1980) a más del 90% en la actualidad. A los 5 años es del 90%.• Aproximadamente entre un 10 – 15% no necesitarán un TH

Sobrevida con hígado nativo (SHN) Experiencia de Francia 1986 – 2009

Edad del Kasai N° de pacientes 10 años SHN 20 años SHN

</- 60 días 459 38,8% 29,4%

61 a 90 días 316 30% 26,4%

91 a 120 días 81 24,5% 16,6%

121 a 150 días 22 5,2% 0

> 150 días 8 0 0

Chardot C et al. J of Hepatology 2013

Sobrevida con hígado nativo (SHN)Experiencia en Japón 1953 - 2009

Edad del Kasai N° de pacientes 10 años SHN 20 años SHN

</- 60 días 67 55% 43%

61 a 90 días 114 45% 33%

91 a 120 días 38 28% 25%

121 a 150 días 15 7% 7%

> 150 días 8 0 0

Chardot C et al. J of Hepatology 2013

G.D.F.N: 10-11-79H.Posadas

Ictericia y acoliaa los 10 días

Atresia Biliar Kasai 52 días

Colangitis4 años

Endoscopía: várices GI6 años

Laparoscopía: Cirrosis8 años

Entre los 18 - 20 añosDerivación a Centro de adultos

27 añoscontroles

HISTORIA NATURAL

31años 3/9/10)Tx HepáticoH.Austral

Al año

A los 14 años

A los 32!! Vacaciones del 2011!!

EL CUIDADO DE LOS NIÑOS Y ADOLESCENTES CON ENFERMEDAD CRÓNICA REQUIERE:

• EQUILIBRIO ENTRE LOS ASPECTOS BIOMÉDICOS y PSICOSOCIALES• ACOMPAÑAMIENTO DEL PACIENTE Y SU FAMILIA EN LOS DISTINTOS MOMENTOS EVOLUTIVOS.

EL SEGUIMIENTO DE LOS NIÑOS CON ENFERMEDADES CRÓNICAS TIENEN ALGUNAS CARACTERÍSTICAS PARTICULAES QUE DEBEN SER RECONOCIDAS POR EL PEDIATRA, PARA PODER TRABAJAR CON ESTE TIPO DE PACIENTES:

LA IMPOSIBILIDAD DE CURAR A ESTOS NIÑOS Y LA NECESIDAD DE SEGUIMIENTO A LARGO PLAZ0

LA INTERVENCIÓN DE MÚLTIPLES PROFESIONALES

LAS DIFICULTADES EN EL CONTROL DE TODOS LOS ELEMENTOS QUE INCIDEN EN LA PROVISIÓNDE LOS CUIDADOS.

Arpi L, Berlin V. PRONAP, 2007

Recomendaciones

• Campaña de Educación para la población.• Desarrollo de Registro Nacional de atresia biliar (AB).• Considerar la posibilidad de un estudio

piloto con las tarjetas colorimétricas• Referencia de los pacientes con sospecha de AB antes de la

exploración quirúrgica a centros con experiencia.• Estudio multicéntrico cooperativo para investigar etiología y

patogénesis de la ABSokol RK, AASLD, 2003

CONCLUSIONES

• La ictericia es siempre patológica, a partir de los 14 días de vida. Solicitar: Bilirrubina Directa

• Observar el color de la materia fecal• Considerar el amplio espectro del diagnóstico diferencial, ya que

existen más de 20 causas de CN, que explican el 95% de los casos• Derivación oportuna y temprana• Lactante con ictericia y acolia: se asume como AB• Valor de la Biopsia hepática y de la Colangiografía• Edad del Kasai: antes de los 60 días de vida• Experiencia del equipo quirúrgico

• Importancia del Diagnóstico Precoz!!

Muchas gracias!! margarita.ramonet@gmail.com