Diagnóstico y tratamiento de los trastornos del ciclo de la urea

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  • Protocolo de diagnstico y tratamiento delos trastornos del ciclo de la urea

    Pintos Morell G1; Vilaseca Busca MA2;

    Briones Godino P3; Sanjurjo Crespo P4

    1Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona.Universitat Autnoma de Barcelona.

    2Hospital Sant Joan de Du, Esplugues, Barcelona.

    3Institut de Bioqumica Clnica y CSIC. Hospital Clnic, Barcelona.

    4Hospital de Cruces, Bilbao. Universidad del Pas Vasco.

    Palabras clave: hiperamoniemia, ciclo de la urea, dficitde OTC, dficit de CPS, dficit de NAGS, citrulinemia,argininosuccnico aciduria, hiperargininemia.

    Correspondencia:Dr. Guillem Pintos Morell.Servicio de Pediatra.Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.08916 Badalona.e-mail: gpintos.germanstrias@gencat.net

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    Trastornos del ciclo de la urea

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  • Introduccin

    El ciclo de la urea es un conjunto de seis reaccionesmetablicas encaminadas a la eliminacin del exce-dente de amonio que se forma en la degradacin de losaminocidos y otros compuestos nitrogenados.Esencialmente, dos tomos de nitrgeno (uno proce-dente del carbamilfosfato y otro del aspartato) y uncarbono procedente del bicarbonato dan lugar a unamolcula de urea en cada vuelta del ciclo (Fig. 1).Mediante el ciclo de la urea se realiza adems la biosn-tesis y degradacin de arginina.El hgado es el nico rgano en donde la ureagnesis escompleta, y cuantitativamente importante.

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    Trastornos del ciclo de la urea

    Fig. 1. Esquema del ciclo de la Urea, con los enzimas mitocondriales(NAGS, CPS, OTC) y los citoplasmticos (ASS, ASL, Arginasa). Trans-portador de ornitina en la membrana mitocondrial (HHH). Transpor-tador de lisina, arginina, ornitina en la clula tubular renal (LPI).

    Esquema adaptado con permiso de www.eimaep.org/pdfs/rutas

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  • Deficiencias enzimticas del ciclo de la urea

    La correcta biosntesis de urea es necesaria, de forma quela deficiencia de una de las enzimas de la ureagnesiso el fallo de transporte de sus metabolitos implica la sn-tesis inadecuada de urea y la acumulacin de amonio entodas las clulas del organismo.La deficiencia de N-acetilglumato sintetasa (NAGS) hasido descrita en muy pocos casos en la literatura, mien-tras que las otras dos enzimas mitocondriales carba-milfosfato sintetasa y ornitin carbamil transferasa(CPS y OCT) es mucho ms frecuente, particularmenteesta ltima, cuya herencia ligada al cromosoma Xdetermina la existencia de portadoras heterozigotasms o menos sintomticas, dependiendo de la inacti-vacin al azar del cromosoma X (fenmeno de Lyon).Las deficiencias enzimticas de las tres enzimas cito-plsmicas, argininsuccinato sintetasa (AS), argininsuc-cinato liasa (AL) y arginasa, dan lugar a la citrulinemia,aciduria argininsuccnica y argininemia, respectivamente.

    Causas de hiperamoniemia

    La causa principal de hiperamoniemia grave es eldefecto congnito de una de las enzimas del ciclo de laurea (especialmente las dos primeras, CPS y OCT). Sinembargo, se producen hiperamonemias importantespor defectos de transporte de metabolitos intermedia-rios del ciclo y tambin por diversas acidemias orgnicas,en las que la acumulacin de metabolitos anmalosinterfiere en la ureagnesis. Tambin otros trastornoshepticos de origen no determinado (sndrome de Reye,hiperamoniemia transitoria del prematuro o recinnacido) pueden causar hiperamoniemias graves, inclusode carcter letal.

    Hiperamoniemia primaria:- Defectos de los enzimas del ciclo de la urea

    (NAGS, CPS, OCT, AS, AL y arginasa).

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  • - Defectos de transporte intermediario del ciclo dela urea: lisinuria con intolerancia a protenas,sndrome de hiperornitinemia-homocitrulinuria-hiperamoniemia (HHH), y dficit de Citrina(transportador de aspartato).

    Hiperamoniemia secundaria:

    I. De causa hereditaria- Acidemias orgnicas: Alteraciones del metabo-

    lismo de los aminocidos ramificados. Defectosdel metabolismo de la cobalamina. Deficienciasde biotinidasa y holocarboxilasa sintetasa.

    - Deficiencia de piruvato carboxilasa. Deficienciade piruvato deshidrogenasa.

    - Deficiencias de la -oxidacin de los cidos grasos. - Aciduria piroglutmica.

    II. Hiperamoniemia adquirida- Sndrome de Reye.- Tratamiento con valproato.- Suministro de arginina insuficiente (malnutri-

    cin).- Derivaciones hepticas (malformaciones, cirro-

    sis).- Insuficiencia heptica (infeccin, intoxica-

    cin).

    Fisiopatologa

    La hiperamoniemia y el exceso de glutamina parecenser las causas desencadenantes de la encefalopataaguda o crnica con que se manifiestan los trastor-nos de la ureagnesis. No obstante, el mecanismoexacto de patogenia permanece impreciso, siendoposiblemente la suma de varios factores la que deter-mina su neurotoxicidad, esencialmente cambiososmolares (edema cerebral) y alteracin de neuro-transmisores.

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  • Formas de presentacin clnica

    La sintomatologa se centra en la tendencia a padecercrisis de hiperamoniemia. Las hiperamonienias leves omoderadas pueden acompaarse de rechazo del ali-mento, vmitos, fallo de medro, mareos, obnubilacin,ataxia, irritabilidad, espasticidad. Elevaciones superio-res pueden asociarse a convulsiones, letargia, apnea ocoma. El amonio y la glutamina son txicos cerebralesbien reconocidos que conducen a edema cerebral yexcitotoxicidad neuronal.Consideramos hiperamoniemia significativa un valorde amonio plasmtico > 150 mol/L durante el perodoneonatal y > 80 mol/L, posteriormente (aunque, evi-dentemente, depende de los valores de referencia decada laboratorio). Durante el perodo neonatal, losrecin nacidos pueden presentarse, tpicamente des-pus de algunos das de aparente normalidad, pero den-tro de la primera semana de vida, con un cuadro tipointoxicacin neurolgica con obnubilacin, rechazo delalimento, hiperventilacin, letargia y coma. Las presen-taciones tardas son relativamente frecuentes durantela infancia con cuadros clnicos muy variados, desdefallo de medro, aversin a las protenas, vmitos cclicos,elevacin de transaminasas, episodios intermitentes deataxia, convulsiones y sntomas psiquitricos, a un sn-drome de Reye con fallo heptico fulminante y comaneurolgico. Las formas de presentacin tardas puedenverse incluso en adolescentes y adultos, sobre todo enforma de trastornos psiquitricos, de comportamiento,y en forma de encefalopata recurrente desencadenadapor situaciones de estrs catablico.Las nias y mujeres heterocigotas para el dficit deOTC pueden presentar, debido al fenmeno de inacti-vacin del cromosoma X, un amplio espectro de pre-sentacin clnica, desde la ms severa presentacinneonatal hasta una forma aparentemente asintomtica.La hiperargininemia (dficit de arginasa) no suele cur-sar con elevaciones importantes del amonio y puede

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  • manifestarse clnicamente por una dipleja espstica apartir del segundo ao de vida, retraso psicomotor yconvulsiones.

    Marcadores bioqumicos

    Los marcadores bioqumicos son el amonio y unpatrn determinado de aminocidos en plasma, y decidos orgnicos en orina. Los valores normales deamonio dependen del laboratorio, pero en general loslmites altos de la normalidad estn en 50 mol/L, y en100 mol/L en el recin nacido. La valoracin de lahiperamoniemia debe ser muy cuidadosa, ya que losvalores plasmticos de amonio pueden variar enorme-mente dependiendo del estado clnico del paciente, dela perfusin perifrica, de la tcnica para la obtencinde sangre y de la manipulacin de la muestra en ellaboratorio. Una extraccin de sangre incorrecta y unretraso en el procesamiento de la muestra son dos delas causas ms comunes de falsas elevaciones del amo-nio. Es aconsejable la extraccin en ayunas de al menos6 horas y utilizar un tubo previamente enfriado y conEDTA como anticoagulante. El tubo de sangre debeintroducirse y transportarse al laboratorio en un reci-piente con hielo, y el plasma debe ser separado en 15minutos. Actualmente existen diversos mtodos delaboratorio para la medida del amonio (colorimtrico,fluorimtrico, deteccin por electrodo, o enzimtico),todos ellos supeditados a la correcta extraccin y mani-pulacin de la muestra. En cuanto al patrn de aminocidos en plasma, el dficitde arginina es comn a todos los defectos enzimticos,excepto en el dficit de arginasa. En general se encuen-tran tambin cifras elevadas de glutamina y alanina. Eldiagnstico diferencial bioqumico se basa en el estu-dio de metabolitos en plasma y orina antes de la ins-tauracin del tratamiento (Fig. 2). La citrulina se encuen-tra elevada en los trastornos enzimticos distales ocitoplasmticos (deficiencias de AS y AL), y baja en losproximales o mitocondriales (CPS y OCT).

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  • El cido ortico y la orotidina constituyen una va deescape para el carbamil fosfato intramitocondrialcuando los niveles de ste se elevan anormalmente.Por ello, est particularmente elevado en orina cuandoexiste un bloqueo metablico a nivel de OCT (pero node CPS) y en menor proporcin en los defectos de ASS,ASL, arginasa y lisinuria con intolerancia a protenas.El acmulo de cido ortico es bsico para el diagns-tico diferencial de los trastornos que cursan con citru-lina baja. Para la deteccin de heterocigotas de OCT(si el cido ortico basal es normal) es importante larealizacin de una prueba de alopurinol.La presencia de cido argininsuccnico en orina, juntocon una elevacin de citrulina en plasma, es diagnsticode dficit de ASL. La presencia de hiperornitinemiajunto con hiperamonemia y homocitrulinuria indica undefecto del