Diagnostik und Therapie von primären ImmundefektenC. F. Classen, Universitäts-Kinder- und Jugendklinik , Rostock

Patient Tim, männl., geb. 18.7.1990

FA: keine Geschwister, keine frühkindlichen oder unklaren Todesfälle in der Familie.

Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew. 2790 g, Länge 50 cm

erste ambulante Untersuchung Kinderklinik : 3.1.1992 (ca. 18 Monate alt):bereits 1 x Pneumonie, 5 x Bronchitis, 1 x Otitis media, bereits 1 x Pneumonie, 5 x Bronchitis, 1 x Otitis media, Gew. 8500 g (< 3. Pz.), Länge 74 cm (< 3. Pz.)

Röntgen-Thorax: Hilusverdichtungen, Peribronchitis, Übergang in zentrale Bronchopenumonie

Schweißtest o.B.

Patient Tim

Immunglobuline :IgG 3,52 g/l, IgA <0,302 g/l, IgM 2,18 g/l

www.kinder-radiologie.org/kinderrad.html

Patient Tim

Regelmäßige Wiedervorstellungen in den folgenden Monaten bei erneuten Bronchitiden. Rezidivierende Gastroenteritis.Gewichtsverlust, Minderwuchs, Entwicklungsrückstand.

Immunglobuline im Verlauf bei Kontrollen abfallend; 1997: IgG <1,8 g/l, IgA <0,29 g/l, IgM 0,39 g/l1997: IgG <1,8 g/l, IgA <0,29 g/l, IgM 0,39 g/l

Lymphozytensubpopulationen (im Verlauf 2002):T-Zellen (CD3): 580 /µl = 86% (abs. niedrig, rel. hoch)B-Zellen (CD19): 10 /µl = 1 % (extrem niedrig)NK-Zellen (CD16/56): 80 /µl = 12 %CD4/CD8-Ratio: 0,7 ( invers )

Patient Tim:

- krank ab Säuglings- Kleinkindalter- niedrige Immunglobuline, im Verlauf ganz abfallend- niedrige, schließlich fehlende B-Zellen- T-Zell-Zahl niedrig bis normal

Diagnose?

Patient Tim:

- krank ab Säuglings- Kleinkindalter- niedrige Immunglobuline, im Verlauf ganz abfallend- niedrige, schließlich fehlende B-Zellen- T-Zell-Zahl niedrig bis normal

Diagnose?

höchstwahrscheinlich: Morbus BRUTON

Agammaglobulinämie vom Typ Bruton:Defekt der Bruton-Kinase (BTK)

Beginn der Symptomatik: Kleinkindalter

Rezidivierende schwere Luftwegsinfekte, oft mäßige Gedeihstörung, gelegentlich LK-Schwellung. Bronchiektasen.

Diagnostik: Immunglobuline sehr niedrig, B-Zellen fehlend, T-Zellen niedrig-normalZellen niedrig-normal

Genetik: X-chrom.-rez. Therapie: IgG-Substitution!

(unbehandelt sterben die Patienten im Jugend- bzw. jungen Erwachsenenalter)

Funktion der Bruton-Kinase: entscheidender Schritt bei der B-Zell-Ausreifung(Synthese der schweren Ketten der Immunglobulinmoleküle)

Signalweg der B-Zell-Reifung

http://www.babraham.ac.uk/research/molecular%20immunology/turner/fig.jpg

Signalweg der B-Zell-Reifung

http://www.babraham.ac.uk/research/molecular%20immunology/turner/fig.jpg

Was ist eigentlich das Immunsystem?

zelluläre Immunitäthumorale Immunität

Spezifische Immunitätunspezifische Immunität

zellulär spezifisch zellulär unspezifisch

humoral spezifisch humoral unspezifisch

zellulär spezifisch

T-Lymphozyten

zellulär unspezifisch

GranulozytenMakrophagen etc.

humoral spezifisch

Immunglobuline

humoral unspezifisch

KomplementsystemZytokine etc.

Der Verdacht auf einen Immundefekt ergibt sich aus:

- auffällig vielen Infektionen (normale Zahl vonInfektionen altersabhängig)

oder

- opportunistischen Infektionen- opportunistischen Infektionen

oder

- ungewöhnlich schwer verlaufenden Infektionen

gelegentlich: Stigmata eines komplexen Syndroms

Differentialdiagnose bei rezidivierenden fieberhaften Episoden (I) :

- zufällige Infekthäufung

typischerweise z.B. nach Kindergarten-/-krippeneintritt

- zu Infektneigung führende Grunderkrankung (erworben oder angeboren)

- maligne/hämatologisch: Leukämie, schwere aplastische Anämie,

MDSMDS

- infektiös: HIV, Tuberkulose, chron. CMV, Malaria

- Immunglobulinverluste - renal (nephrot. Syndrom) bzw. enteral

- Ernährungsstörung

- Sonstige: Mucoviszidose, alpha1-Antitrypsin-Mangel,

Diabetes, medikamententoxisch (Steroide, Zytostatika) etc.,

div.Syndrome

Differentialdiagnose bei rezidivierenden fieberhaften Episoden (II):

- Erkrankung eines Organsystems bei rezidivierenden lokalen Infektionenz.B. Harnabflußstörung, Liquorfistel, tracheo-ösophageale Fistel, Haut- bzw. HNO-Besiedlung mit resistenten Keimen

- rheumatische Erkrankung (Formenkreis Still-Syndrom)

- Münchhausen by proxy

- Immundefekte/-regulationsstörungen im eigentlichen Sinne:- Immundefekte/-regulationsstörungen im eigentlichen Sinne:

- angeborene Immundefekte

- Periodische Fieber-Syndrome (Mittelmeerfieber, Hyper-IgD-Syndrom etc.)

- Hämophagozytische Lymphohistiozytose und verwandte Erkrankungen

- Autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom (ALPS)

Welches sind die wichtigsten angeborenen Immundefekte und Immunregulationsstörungen?

(es gibt inzwischen ca. 200 genetisch definierte Immundefekte, und noch einige weitere, die nur klinisch definiert sind!)

Patient Harry, männl., geb. März 2006

FA: 2 Brüder der Großmutter mütterlicherseits verstarben im Säuglingsalter

Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew. 3010 g, Länge 51 cm

Vorstellung in der Kinderklinik im Mai 2006(ca. 2 Monate alt):

Fieberhafte Infektion, Röntgen-Thorax: Lobäre Penumonie

Außerdem: über einige Wochen zu nehmende Hauterscheinungen.

Massive Durchfälle.

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Patient Harry, geb. März 2006

weitere Diagnostik:

Blutbild: Hb 12,3 g/dlLeukos 3 500/µlThrombos 330 000/µl

Diff.: Stabkernige: 12 %Segmentkernige: 51 %

Immunglobuline:IgG : 2,8 g/l IgA : 0,29 g/lIgM: <0,30 g/l

Segmentkernige: 51 %Eosinophile: 20 %Basophile 0 %Lymphozyten: 11 %Monozyten: 6 %

Leberwerte: GPT 150 U/lγGT 310 U/l

Chromosomenanalyse: 46 XX (normaler wbl. Chromosomensatz)

Patient Harry, männl., geb. März 2006

Bild erinnert an Graft-versus-host-Disease

weibliche Zellen in einem männlichen Patienten

Ausgeprägte Infektionen Lunge / Darm

Diagnose?

Patient Harry, männl., geb. März 2006

Bild erinnert an Graft-versus-Host-Disease

weibliche Zellen in einem männlichen Patienten

Ausgeprägte Infektionen Lunge / Darm

Diagnose?

SCIDSevere Combined ImmunodeficiencySchwerer kombinierter Immundefekt

(mit GvHD durch übertragene mütterlichen T-Lymphozyten)

SCID: (Severe Combined ImmunoDeficiency)

vor 6. Lebensmonat.Schwere opportunistische Erkrankungen (Pneumocystis etc.),Gedeihstörung, Soorgelegentl. Symptome wie GvHD

(durch übertrag. mütterl. Zellen= GvHD oder autolog = Omenn-Sy.)

Diagnostik: T-Zell-Funktion fehlendDiagnostik: T-Zell-Funktion fehlend

Genetik: Vielzahl von verschiedenen Formen, X-chromosomal-rez. oder autosomal rezessiv

Therapie: sofort: PcP-Prophylaxe, Pilzprophylaxe, IsolationKMT (Gentherapie...)

Prognose ohne KMT: die meisten Patienten versterben vor 1. Geburtstag

T-B+ SCID

10p13DCLRE1CArtemis deficiency

11p13RAG1Omenn syndrome

11p13RAG2RAG2 deficiency

11p13RAG1RAG1 deficiency

Reticular dysgenesis

T-B- Severe combined immunodeficiency (SCID)

LocusGeneDisease

Combined B and T Cell Immunodeficiencies

http://bioinf.uta.fi/idr/

Rekombinasedefekte:T-neg B-neg

14q13.1NPPurine nucleoside phosphorylase deficiency

20q13.2-q13.11

ADAAdenosine deaminase deficiency

Deficiencies of purine metabolism

17q11-q12

FOXN1T-cell immunodeficiency, congenital alopecia, and nail dystrophy

11q23CD3DCD3delta deficiency

1q31-q32PTPRCCD45 deficiency

5p13IL7RInterleukin 7 receptor deficiency

19p13.1JAK3JAK3 deficiency

Xq13.1-q13.3

IL2RGX-linked SCID(γc-chain deficiency)

Stimulationsdefekte:T-neg B-posNK-neg/pos

Purin-Stoffwechsel-defekte

typische opportunistische Erkrankung bei T-Zell-Defekt:Pneumocystis jiroveci-Pneumonie

(Pneumocystis carinii Pneumonie)schwerkranker Patient, negativer Auskultationsbefunddiffuser Befund im RöntgenbildDiagnose durch Lungenbiopsie oder BALTherapie / Prophylaxe mit Cotrimoxazol (Pentamidin) www.mevis.de

die zweite große Gruppe opportunistischer Erkrankungen:

Pilzinfektionen

z.B. Aspergillom

www.mevis.de

z.B. Aspergillom

die dritte große Gruppe opportunistischer Erkrankungen:

ist was?

z.B. schwere interstitielle Pneumoniehämorrhagische Colitishämorrhagische Cystitis

u.v.m.

die dritte große Gruppe opportunistischer Erkrankungen:

Virusinfektionen

z.B. CMVPolyoma-Viren (JC-Virus, BK-Virus)

...dies sind aber noch lange nicht alle opportunistischen Erreger.

CVID: (Common Variable ImmunoDeficiency)

Oberbegriff für eine Vielzahl unterschiedlicher, überwiegend noch nicht genetisch erklärter Erkrankungen

Manifestationsalter variabel bis Erwachsenenalter.

Rezidivierende schwere Luftwegsinfekte, oft mäßige Gedeihstörung, gelegentlich LK-Schwellung, Gedeihstörung, gelegentlich LK-Schwellung, Autoimmunphänomene.

Oft: chron. pulmonale Infektionen, Bronchiektasengelegentlich: chron. Enteropathie

CVID: (Common Variable ImmunoDeficiency)

Diagnostik: Immunglobuline niedrig, B-Zellen vorhanden. T-Zell-Funktion und Verteilung gelegentlich auffällig.

Genetik: Vielzahl von verschiedenen Formen, z.Zt. kaum hilfreichkaum hilfreich

Therapie: IgG-Subst., symptomatische Therapie

Prognose: sehr variabel, meist gute Lebensqualität mit IgG-Substitution.

Nature Genetics 37, 820 - 828 (2005) Published online: 10 July 2005; | doi:10.1038/ng1600

Mutations in TNFRSF13B encoding TACI are associated with common variable immunodeficiency in humans

U Salzer, H M Chapel, A D B Webster, Q Pan-Hammarström, A Schmitt-Graeff, M Schlesier, H H Peter, J K Rockstroh, P Schneider, A A Schäffer, L Hammarström & B Grimbacher

Inzwischen sind ca. 5 unterschiedliche genetische Defekte bei CVID charakterisiert; das entspricht etwa 10% aller Fälle von CVID.

Häufiges Problem bei CVID:Bronchiektasen

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Häufiges Problem bei CVID:Bronchiektasen

Hyper-IgM-Syndrom:(Immunglobulin-G-Mangel mit normalem bis erhöhtem IgM)

Erkrankungsbeginn variabel bis Erwachsenenalter.

Schwerverlaufende Virusinfektionen, SchleimhautproblemeKryptosporidieninfektionen, sklerosierende Cholangitis

Diagnostik: IgG und IgA niedrig, IgM meist eher erhöht

Genetik: typische Form: CD40L-Defekt, X-chrom.-rez.es existieren auch andere Formen.

Therapie: sympt. Therapien, KMT

CD40-Ligand auf den T-Lymphozyten interagiert mit dem CD40auf B-Zellen und induziert den Isotypen-Switch (Bildung von IgGstatt IgM).

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Hyper-IgM-Syndrom: Das CD40-System hat aber auchmit der Immunität gegenintrazelluläre Erreger zu tun undwird auch an Schleimhautzellenexprimiert (Kryptosporidien!).

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.de

sklerosierende CholangitisMRCP

www.babraham.ac.uk

Isotypen-Switch

mittels CD40/CD40L

Weitere reine Immunglobulinmangel:

transitorische HypogammaglobulinämieSäuglingsalter, meist unspez. Infekthäufung, abklingend imKleinkindalter

Heterogen. Monozytenstimulationsdefekt?Therapie: selten erforderlich - ggf. IgG-Substitution

Immunglobulin-Subklassenmangel:Immunglobulin-Subklassenmangel:Beginn variabel bis Erwachsenenalter.

rezidivierende Luftwegsinfekte, v.a. oft auch asymptomatischDiagnostik: Immunglobulinsubklassen auffällig.typisch: IgG2 und IgA niedrigisolierter IgA-Mangel: sekretorisches IgA im Speichel

bestimmenGenetik: z.Zt. kaum möglichTherapie: selten erforderlich - IgG-Substitution

Patientin Tina, weibl.

FA: keine Geschwister, keine frühkindlichen oder unklaren Todesfälle in der Familie.

Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew. 2790 g, Länge 50 cm

Stationäre Aufnahme mit 6 Monaten in der Kinderklinik

Röntgen-Thorax: Pneumonie

- schwerer Verlauf, Verlegung auf Intensivstation,Katheterinfektion, Nekrosen

Patientin Tina, weibl., geb. Juni 2007.

Blutkultur: Staphylococcus aureus

weitere Diagnostik:

Blutbild: Hb 12,3 g/dlLeukos 3 500/µlThrombos 330 000/µlThrombos 330 000/µl

Diff.: Stabkernige: 1 %Segmentkernige: 0 %Eosinophile: 0 %Basophile 0 %Lymphozyten: 91 %Monozyten: 8 %

Immunglobuline normal

Knochenmarkpunktion- was stimmt hier nicht?

Mb. Kostmann:quantitativer Granulozytendefekt

Beginn Säuglings- bis KleinkindalterRezidivierende bakterielle Infektionen der Haut, oft

nekrotisierend, schwere bakt. Infektionen, Pilzinfektionen

Diagnostik: Fehlen der Granulozyten; im Knochenmark Diagnostik: Fehlen der Granulozyten; im Knochenmark Reifungsarrest d. Promyelozyten. Verschiedene Varianten möglich

Genetik: autos. dom / autos. rez.Mutation eines bestimmten Transkriptionsfaktors

bzw. einer Elastase

Therapie: G-CSF-Therapie, selten KMT

Zyklische Neutropenie:

Beginn sehr variabelRezidivierende bakterielle Infektionen, Pilzinfektionen

Diagnostik: Zyklischer Abfall der Granulozytenzahl alle 21-28 Tage

Genetik: Proteinase-Inhibitor-Defekt. Meist autosom. dominant!

Therapie: symptomatisch, evt. G-CSF

Prognose: Besserung mit zunehmendem Alter

Weitere angeborene Granulopenien:Shwachman-Diamond-Sy.

Cartilage-Hair-DysplasiaDyskeratosis congenita

Septische Granulomatose (CGD):funktioneller Granulozytendefekt

Säuglings- bis Kleinkindalter. Rezidivierende bakterielleInfektionen der Haut, oft abszedierend, Aphthen, Abszesse aninneren Organen, v.a. Leber, Pilzinfektionen, v.a. Pilzpneumonie

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Septische Granulomatose (CGD):

Diagnostik: Fehlen des Respiratory burst(NBT-Test bzw. modernere Stimulationstests)

Genetik: typ. X-chrom. Defekt der NADPH-OxidaseTherapie: Cotrimox./Itraconazol,

Interferon, Granulozytentransfusionen,KMT - Gentherapie!

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Leberabszesse

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NBT-Test

Defekte des Interferon-gamma-Rezeptor-Systems:

(es existieren mind. 5 verschiedene Defekte in diesem System):Manifestation: Säuglings- bis Kleinkindalter.

Erkrankung an atypischen Mykobakterien, Salmonellosen,intrazellulären Erregern, mit schwerem, systemischen,intrazellulären Erregern, mit schwerem, systemischen,therapieresistenten Verlauf

Diagnostik: spez. Erregernachweis-> Speziallabore

Genetik: subtypabhängig

Therapie: Knochenmarktransplantation

Komplementdefekte:

es existieren zahlreiche Defekte in diesem System

Manifestation: Säuglings- bis Schulalter

Erkrankung an Meningokokken, Pneumokokken, Gonokokken, mitschwerem, septischen Verlauf, insbesondere bei Rezidiv!

Diagnostik: Gesamtkomplementfunktion (CH50),ggf. EinzelfaktorenC3- bzw. C4-Komplement meist nicht betroffen!

Genetik: Diagnostik durch Speziallabore

Impfung gegen bekapselte Bakterien! Ggf. Penicillinprophylaxe

DiGeorge Sy.:

Gemeinsame Störung:

ThymusNebenschilddrüseHerzfehler

DiGeorge

www.nature.com

Sehr unterschiedlicheAusprägungen

Weitere Immundefekt-Syndrome:

Ataxia teleangiectasia

X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom (XLP, Purtilo-Sy.)

Hyper-IgE-Syndrom (Job-Sy., Hiob-Sy.)Bare-Lymphocyte-Sy. (MHC-II-Defekt)Bare-Lymphocyte-Sy. (MHC-II-Defekt)Reticuläre Dysgenesie (SCID+Agranulozytose)

Wiskott-Aldrich-Sy.IFN-γγγγ-R-DefektToll-Like-Rezeptor-Defekte

u.v.a.

Danke