Die kryoglobulinämische Vaskulitis

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  • Rund 70 Jahre nach der Erstbeschrei-bung der Kryoglobulinmie [36] und 12bzw. 13 Jahre nach der Erstbeschreibungdes Zusammenhangs zwischen Kryoglo-bulinmie und Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion [13, 30] ist durch zahlreicheepidemiologische, klinische, immunolo-gische und molekularbiologische Studi-en das Verstndnis des Phnomens Kryo-globulinmie und der damit assoziiertenkryoglobulinmischen Vaskulitis erheb-lich gewachsen [32]. Dabei zeigt sich v. a.durch die Studien zur HCV-assoziiertenVaskulitis, dass diese nicht allein auf dieInfektion und eine berschieende Im-munreaktion zurckzufhren ist, son-ders dass tatschlich Autoimmunphno-mene eine Rolle spielen. Dies wiederumerlaubt Rckschlsse auf die tatschlich(noch?) essenziellen Kryoglobulinmien,d. h. Kryoglobulinmien ohne Nachweiseiner HCV-Infektion oder anderer zu-grunde liegender Erkrankungen, und er-ffnet therapeutische Konsequenzen. ImFolgenden werden die fr den Internis-ten wesentlichen klinischen Manifesta-tionen und diagnostischen Manahmender Kryoglobulinmie beschrieben undanschlieend die durch HCV ermglich-ten neuen pathogenetischen Erkenntnis-se und therapeutischen Konsequenzendargestellt.

    SchlsselwrterKryoglobuline Kryoglobulinmie Hepatitis C Vaskulitis Immunglobuline

    Schwerpunkt: Infektion und Autoimmunitt

    A. Gause P. Lamprecht Poliklinik fr Rheumatologie, Universittsklinikum Lbeck

    Die kryoglobulinmischeVaskulitis

    Was sind Kryoglobuline?

    Kryoglobuline sind in Klte przipitieren-de mono- oder polyklonale,abnorme Im-munglobuline, die bei verschiedenen In-fektions- und Autoimmunerkrankungensowie bei Lymphomen auftreten knnen.Mittels Immunelektrophorese,Immunfi-xation oder 2-D-PAGE werden Kryoglo-buline nach Brouet in 3 Subtypen einge-teilt ( Tabelle 1; [21, 22]).

    Pathogenese der Kryoglobulinmie

    Studien HCV-infizierter Patienten habengezeigt, dass die Prvalenz der Kryoglo-bulinmie, d. h. des Auftretens kltepr-zipitierender Immunglobuline im Blut we-sentlich hher ist als die der klinisch ma-nifesten kryoglobulinmischen Vaskulitis(CV,cryoglobulinemic vasculitis). DerCV geht nach heutiger Vorstellung in derRegel eine lngere Phase einer asympto-matischen Kryoglobulinmie voraus [7].

    Kryoglobulinmie bei HCV-Infektion

    Bei der HCV-assoziierten Kryoglobulin-mie kommt es ber eine B-Lymphozyten-aktivierung zunchst zu einer polyklona-len Typ-III-Kryoglobulinmie. Diese gehtdurch Selektion spezifischer B-Zellklonedurch HCV-kodierte Antigene in eineTyp II Kryoglobulinmie (d. h. mit einemmonoklonalen IgMk(=kappa)-Rheuma-faktor) ber (bersicht in [14]).Weitere Se-lektion eines Klons kann schlielich in einNon-Hodgkin Lymphom bergehen.

    Die benigne lymphoproliferative Pha-se ist gekennzeichnet durch eine oligo-oder monoklonale B-Lymphozytenproli-

    feration sowohl intrahepatischer B-Lym-phozyten, peripherer Blut-B-Lymphozy-ten als auch von B-Lymphozytenprolife-raten im Knochenmark, wie durch im-munhistochemische Untersuchungen undGensequenzanalysen von VDJ-Regionenvon IgH-Immunglobulinen gezeigt wer-den konnte. Das histologische Bild kanndem einer B-CLL oder eines lymphozytoi-den Lymphoms (Immunozytom) gleichen,wird aber aufgrund seiner langsamen Pro-gredienz von einigen Autoren nunmehrals monotypic lymphoproliferative dis-order of undetermined significance(MLDUS) angesprochen [8]. Maligne B-Lymphozyten von Patienten mit chronischlymphatischer Leukmie und mRF-sezer-nierende Zellen von Patienten mit ge-mischter Kryoglobulinmie exprimierenhnliche Immunglobulin-V-Gene.Die ver-mehrte Produktion der RF wird als ver-strkte Immunreaktion ber IgG-Kom-plexierung bei ansonsten unzureichenderHCV-Antigenclearence interpretiert.

    Dem Klasse-II-Haplotyp DR11 wird imRahmen der T-Helferfunktion eine die RFverstrkende Funktion,d.h.die Kryoglobu-linmie begnstigende Rolle zugeschrie-ben. Der DR7-Haplotyp spielt eine scht-zende Rolle [6].Vermittelt werden zellul-re Interaktionen durch das HCV-Envelo-pe-Protein E2, das an CD81 bindet. CD81findet sich auf verschiedenen Zellen, u. a.Hepatozyten und B-Lymphozyten. Zwarist nicht gesichert, dass HCV ber diesesZelloberflchenantigen zur Infektion fhrt,aber auf B-Lymphozyten ist CD81 mit CD19und CD21 assoziiert und kann die Aktivie-rungsschwelle herabsetzen. Sowohl posi-tive als auch negative (d. h. replikative)HCV-RNA wurde mittels PCR-Technik in

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    Internist 2003 44: 165174DOI 10.1007/s00108-002-0771-xOnline publiziert: 10. Januar 2003 Springer-Verlag 2003

  • Tabelle 1

    bersicht ber die Klassifikation der Kryoglobuline und die damit assoziierten Erkrankungen

    Einteilung der Kryoglobulinmien nach Brouet

    Typ I Typ II Typ III

    Zusammensetzung Monoklonales Kryoglobulin Gemischte Kryoglobulinmie mit Gemischte Kryoglobulinmie (meist IgM, selten IgG oder IgA) monoklonaler (meist IgM) und (polyklonal, IgG, IgA, IgM)

    polyklonaler (meist IgG) Komponente

    Assoziierte Lympho- und myeloproliferative Lymphoproliferative Erkrankungen, Lymphoproliferative Erkrankungen,Erkrankungen Erkrankungen Kollagenosen, virale und bakterielle Kollagenosen, virale und bakterielle

    Infektionen Infektionen

    Schwerpunkt: Infektion und Autoimmunitt

    CD34+ hmatopoetischen Vorluferzellen,peripheren Blut-B-Lymphozyten und imKnochenmark nachgewiesen [28, 33, 34].Andererseits wurde eine Komplexierungvon HCV mit VLDL- und LDL-Lipoprotei-nen (very low density und low densitylipoproteins) und Aufnahme von HCVber den LDL-Rezeptor nachgewiesen,diezumindest in vitro zur Infektion fhrenkann [1]. LDL-Spezifitt wurde wiederumneben der IgG-Fc-Spezifitt (RF-Aktivitt)auch fr Kryoglobuline nachgewiesen.

    Eine Aktivierung des bcl-2-Protoon-kogens wurde immunhistologisch in Kno-chenmark- und intrahepatischen CD5 po-

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    sitiven B-Lymphozyten und durch zytoge-netische Untersuchungen in B-Lymphozy-ten aus dem peripheren Blut und im Kno-chenmark von Patienten mit HCV-assozi-ierter Kryoglobulinmischer Vaskulitisdemonstriert. Die t(14;18)-Translokationin Lymphozyten des peripheren Blutswurde in einer italienischen Studie bei26% der HCV-positiven Patienten und71% der HCV-positiven Patienten mitTyp-II-Kryoglobulinmie gegenber nur4% HCV-negativer chronisch Leberkran-ker nachgewiesen.

    Fr den bergang der benignen po-lyklonalen/oligoklonalen B-Zellprolife-

    ration zum manifesten malignen Lym-phom wird ein schrittweiser Prozess mitmehreren genetischen Aberrationen an-genommen ( Abb. 1; [14]). Die HCV-as-soziierte Genese von Lymphomen wirdin Analogie zur durch Helicobacter pylo-ri induzierten MALT-Lymphomgenesegesehen. Eine Regression monoklonalerB-Zellepansionen bei Patienten mit ei-ner gemischten Kryoglobulinmie wur-de in Leberbiopsaten parallel zu der miteiner lokalen Entzndungsreaktion ver-bundenen Entwicklung einer Leberzir-rhose beobachtet und kann durch eineInterferon--Therapie herbeigefhrtwerden [14]. Die beschriebenen Regres-sionen von HCV-assoziierten Lympho-men der Milz unter Interferon-mit oderohne Ribavirin stellen eine beein-druckende klinische Besttigung dieserHypothese dar [19].

    Kryoglobulinmische Vaskulitis

    Die kryoglobulinmische Vaskulitis(engl.:cryoglobulinemic vasculitis,CV)ist eine Immunkomplexvaskulitis, diehauptschlich kleine Gefe betrifft. Siewird in der Regel durch die Ablagerungvon gemischten Typ-II-Kryoglobulinen(meist monoklonaler IgM--RF und po-lyklonales IgG) hervorgerufen. Ihr gehtfr gewhnlich ber mehrere Jahre einemeist Typ-III-Kryoglobulinmie voraus(polyklonal,meist IgG).Raschere Vasku-litismanifestationen knnen z. B. beimyeloproliferativen Erkrankungen vor-kommen.

    Klinisch ist sie charakterisiert durchPurpura ( Abb. 2), Arthritis, peripherePolyneuropathie,Glomerulonephritis,Ab-geschlagenheit und andere Vaskulitisma-

    Abb. 1 bersicht ber die pathogenetischen Zusammenhnge der HCV Infektion mit Autoimmun-manifestationen und Lymphomentstehung. (Nach [14])

  • 123

    Hier steht eine An

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    Sanofi

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    Springer

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    Tabelle 3

    Serologische Untersuchungsergebnisse bei HCV-assoziierter und essenzieller kryoglobulinmischer Vaskulitis

    Serologischer Befund Hufigkeit

    Anti-HCV-Antikrper 90%

    HCV-RNA 85%

    Anti-HBV-Antikrper 40%

    HbsAg 4%

    Komplementverbrauch 90%

    Rheumafaktor (RF) 7080%

    Transaminasenerhhung 2540%

    Antinuklere Antikrper (ANA) 20%

    Antikrper gegen extrahierbare nuklere Antigene (ENA) 8%

    Antimitochondriale Antikrper (AMA) 010%

    Antikrper gegen glatte Muskulatur (Anti-SM) 2025%

    Antikrper gegen Leber/Niere-Mikrosomen (Anti-LKM1) 5%

    Antithyroidale Antikrper 10%

    Antiphospholipidantikrper 520%

    Anti-Neutrophilen-Zytoplasma-Antikrper (ANCA)

  • Schwerpunkt: Infektion und Autoimmunitt

    | Der Internist 2 2003170

    als hufigste Ursache in der Gruppe derzuvor als essenziell geltender MC be-schrieben wurde. Whrend in sdeuro-pischen Lndern, besonders Italien, ineinem hohen Prozentsatz, nmlich ca.8090%,der MC und CV eine chronischeHCV-Infektion gefunden wird,scheint inmittel- und nordeuropischen Lnderndie HCV-negative,somit weiterhin als es-

    senziell zu bezeichnende, CV einen h-heren Anteil zu haben [7].

    Ein eindeutiges berwiegen bestimm-ter HCV-Genotypen bei der CV ist bis-her nicht sicher festgestellt worden. InDeutschland wird der HCV-Genotyp 1 beider chronischen Hepatitis C ebenso wiebei der HCV-assoziierten CV am hufigs-ten nachgewiesen [35]. Frhere Berichte

    ber eine Assoziation der chronischen He-patitis-B-Virus(HBV)-Infektion mit derCV stellten nach heutiger SichtweiseHBV/HCV-Koinfektionen dar.

    Im Gegensatz zu Cacoub et al.[5] konn-te die eigene Arbeitsgruppe keine klini-schen Unterschiede in der Schwere derVaskulitismanifestationen zwischen Pa-tienten mit einer histologi

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