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Différenciation cellulaire
Les cellules ont toutes un role dans lʼorgane qui est une fonction spécialisée, obtenue par la différenciation des cellules. Une cellules isolée dans un organisme unicellulaire doit assurer toutes les fonctions nécessaires à sa survie. On imagine que les premiers etres cellulaire se sont organisés en sphère. Ces cellules vont etre identiques les unes aux autres avec un pole extérieur et intérieur différents puisque les compositions des milieux ne seront pas les memes. Si la couche se divise, on aura deux couches de cellules : celles périphériques externes et celles qui sont dans le milieu internes. Elles exprimeront donc des récepteurs différents. Dans le génome des cellules individuelles sʼest inscrit le plan dʼorganisation de lʼensemble de lʼorganisme cad que dans le code génétique par transparence se met le plan dʼorganisation de tout lʼindividu, et cette structure est possible car il y aura des séquences de différenciation c successives qui vont permettre de constituer les organes et dʼobtenir un organisme pluricellulaire avec 200 types différents. Tout par dʼune cellules : le zigote fécondé pour aboutir à des milliards de cellules.
I- Définitions
Les cellules sont les unités structurales et fonctionnelles de chaque organisme (uni ou pluricellulaire). Un organisme pluricellulaire est un être vivant constitué de plusieurs cellules formant un ensemble ordonné et intégré. Un organisme est autonome pour son développement, sa survie et sa reproduction. Chaque type cellulaire est spécialisé pour accomplir des fonctions spécifiques. Chaque catégorie cellulaire est généralement regroupée en tissus et organes.La différenciation est responsable des particularités de la physiologie cellulaire : taille, forme, polarité, activité métabolique, sensibilité aux stimuli, expression de gènes peuvent tous être modifiés durant la différenciation.
La différenciation est un processus pendant lequel une cellule peu ou pas différenciée acquiert les caractéristiques dʼun type cellulaire sur le plan morphologique et fonctionnel. A partir dʼune cellule souche une succession dʼévènements produit des cellules différenciée. Après qq division c commence la différenciation.
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Au cours du développement formation dʼun organisme pluricellulaire à partir dʼun zygote unicellulairePendant lʼâge adulte régénération tissulaire (réparation de lésions). Pendant lʼage adulte les cellules souches sont mises dans des niches pour la réparations de certaines lésions.
Cellules de la lignée germinale : Cellules qui vont former les gamètes (spermatozoïdes et ovocytes) Elles siègent dans les gonades et assurent la reproduction de lʼespèce Elles transmettent à la descendance des mutations quʼelles auraient acquises. Cellules somatiques : Cellules dʼun individu autres que les cellules germinales et les cellules souches Elles ne transmettent pas à la descendance des mutations quʼelles auraient acquises Elles transmettent éventuellement des mutations acquises sous forme clonale à des cellules filles.
Il existe des anomalies de lʼADN qui passe par le filtre et ces mutations peuvent etre transmises.
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Des c souches sont dans des niches dispersées. Ex les celluels souches hématopo sont dans la moelle osseuse : niche des c souches hémato. Quand ces cs sont très indifférenciées peuvent avoir des différenciations symétriques pour donner des cellules souches. On peut avoir la division asymétrique de la cellule souche, formation dʼune cellule un peu plus différenciée : cellule commise : elle va former une ou plusieurs lignées cellulaires, cʼest ce quʼon appelle un progéniteur : ancetre dʼune lignée cellulaire. Et a partir de ces progéniteurs on aura une différenciation terminale. Principe : renouvellement des cellules souches soit par division symétrique ou asymétrique, et création de progéniteurs grace a la division asymétrique.
En fonction de la capacité des cellules a crée des lignées en plus ou moins grand nombre : on parle de cellules de potentialité de différenciation et de prolifération : cellules totipotentes : peuvent donner nʼimporte quelle lignée cellulaire. Plus restreint : les cellules pluripotente à lʼorigine des nombreuses lignées, puis les cellules multipotentes : plusieurs lignées mais dans un nombre plus restreint.
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Ces divisions sont toutes asymétriques. La dernière étapes est celle de cellules unipotentes qui vont donner une c qui va se différencier. Globalement la plupart des cellules différenciée sont en G0. Ces génération successives vont état dʼun gradient de prolifération inversement proportionnel à lʼétat de différenciation. Schéma unidirectionnel, lʼorganisme ne revient pas spontanément en arrière.
Potentialité de proliférationUne cellule capable de se différencier * en tous les types cellulaires d'un organisme est dite totipotente (zygote et jeunes cellules
embryonnaires) * en plusieurs types de cellules est appelée pluripotente (cellules souches)Cellules totipotentes avant le stade de blastocyste Auto-renouvellement : multiplication sans différenciation permettant de maintenir intact un pool de cellules souches primitives. Différenciation possible, sous l'influence de facteurs de croissance, division en s'engageant de façon irréversible vers plusieurs ou une lignée. La cellule perd sa totipotence pour devenir une cellule souche engagée, pluripotente. Ces stocks cellulaires de pluripotentes sont capables dʼautorenouvellement, mais notre organisme ne peut pas recruter ces cellules souches pour refaire les organes en question. On a qq réserves de cellules pluripotentes.
II- Principes de différenciation
La spécialisation cellulaire résulte de lʼexpression de protéines différentes dans un cellule ce qui amènera a la mise en place de lipides et glucides différents.
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Notre patrimoine génétique contient entre 20000 et 30 000 gènes, on une dizaine de milliers de gènes qui sont actifs et exprimés. Relation entre les gènes actifs et le phénotype. Cela se fait à partir du génotype sous lʼinfluence de facteurs externes, ceci se passe selon un ordre spatio temporel très précis au cours de lʼembryogenèse. Parmi cette popultaion de gènes actifs, une partie est constitué de gènes de ménages : qui servent de fonctionnement de base dʼune cellules (par ex régule la consommation de Glc, qui constitue un AG, par ex lʼactine en est un), on a aussi des gène spécifiques qui sont responsables du phénotype cellulaire, leur nombre est très variable selon le type cellulaire. 1/3 sont des gènes actifs. La différenciation cellulaire est la résultante de multiples processus pour fabriquer desprotéines : transcription génétique différentielle, maturation ARN sélective (avec lʼépissage), traduction ARN sélective, modifications protéiques différentielles. Tout ce qui a un impact sur la quantité et la qualité des cellules produites affectera le phénotype cellulaire. Le génoyte sʼexprime de manière sélective, lʼexpresson des gènes est modulé par les modification post traduct et la maturation des ARN, mais il nʼy a pas de suppressions de gène dans une cellule différenciée.
Principe général1 Expression génique différentielle à partir du même patrimoine génétique (expression, maturation...).2 La plupart des gènes sont réprimés : activation = inhibition d'un répresseur ; répression = inhibition de l'inhibition d'un répresseur, les gènes ont peu de risque dʼetre activés de manière aléatoire. Son expression résulte dʼune action particulière (ce qui est différent des gènes de ménages facilement exprimés).3 La transcription requiert les facteurs généraux de transcription.4 La transcription requiert des facteurs spécifiques de transcription qui se lient de manière combinatoire inhibant ou activant un promoteur (A et B induisent la transcription ; A ou B induisent la transcription).5 Un facteur de transcription peut auto-entretenir sa propre transcription (un promoteur initial, un promoteur pour la suite). On peut avoir une amplification très importante. 6 Souvent les mêmes facteurs de transcription utilisés lors de la différenciation d'une cellule sont utilisés pour activer les gènes spécifiques de cette cellule, (pour le maintien des caractères différenciés dans la cellule)7 Des activateurs de transcription sont utilisés comme répresseurs de transcription dans dʼautres cellules8 Il existe des mécanismes de compensation permettant aux cellules males de compenser la présence d'un seul chromosome X (soit activation accrue de gènes chez le male, soit inhibition de gènes chez la femelle)9 L'inactivation d'un des chromosome X est aléatoire10 Les phénomènes de maturation des ARNm sont très impliqués dans la différenciation
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La membrane cellulaire est porteuse dʼéléments de réponse à lʼextérieur de lʼenvironnement (soit par lʼintermédiaire de récepteur pour un ligand, soit dʼintégrine pour la matrice). QQ soit la méthode par laquelle la cellule recoit une information cela permettra la différenciation et lʼexpression dʼun gène, lʼactivation dʼun facteur de transcription. Cette activation va aboutir au positionnement de gènes qui ont un élément de réponse pour ce FT. Si les cofacteurs ou dʼautres FT sont présents, on pourra avoir T et maturation des gènes, puis traduction et modifications post traductionnelles, qui donnera la taille, la forma ... spécifique à la cellule différenciée. Ces signaux se feront directement par lʼactivation des FT. Les protéines spé exprimées les premières, seront responsables des modification post traduc. Les gènes les plus différenciés ne seront pas nécessairement produits. On a pas initialement des protéines terminales de différenciation.
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Le signal qui active un premier FT, il va lui meme activé la synthèse voir la réprimer dʼautre FT qui vont réguler lʼexpression de protéines cibles. Il active donc une cascade dʼév avec une dynamique plus ou moins rapide qui aboutira a la spécialisation de la cellule. Dʼabord des protéines généralistes, puis spécialisées, les protéines mises en place seront de + en + spécialisées.
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Les gènes cibles vont etre soit activés soit inhibés, les FT seront I ou A de Transcription. LʼA va provoquer la synthèse et activé les ARNm dʼun gène maitre qui va réguler bcp de gènes secondaires (gènes spécifiques), les hiérarchies de production va conditionner la mise en place dans une cellule. Les FT I répriment la mise en place de tout ceci. Dans un meme type cellulaire, les deux peuvent etre successifs. Les deux peuvent etre dans la meme cellule mais pas au meme moment, mais aussi dans deux cellules différentes. Cette combinaison de FT est codée par lʼexpression dans le temps ou lʼespace. Parmi les FTA qui activent le gène maitre, il peut etre lui meme le facteur dʼactivation. Les homéogènes sont des FT qui controlent essentiellement la différenciation cellulaire.
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Dans deux types cellulaires donnés, le meme FT pourra avoir des effets opposés sur deux gènes cibles différents. Il y a un nombre fini de FT qui va activé ou réprimé lʼexpression de gènes cibles dans les types c différents. En fonction du temps ou du type cellulaire, le FT peut ou non activer le meme gène cible. Pour le meme gène cible, le FT peut avoir des effets opposés car il y a des cofacteurs dont la présence est indispensable soit à lʼactivation soit à lʼinhibition de la transcription.
G : Le FT va fabriquer le gène 1 en lʼabsence de cofacteur. La présence dʼun cofacteur vert va faire que le FT va se dimériser avec le cofacteur => hétérodimère pour former lʼARNm du gène 2. Il peut sélectionner un gène ou lʼautre. D : Dans un autre type cellulaire ou a un autre moment lʼexpression dʼun autre cofacteur fera activé lʼARNm du gène 3 et non du 2. Avec de multiples combinaisons on obtient un panelle de réponses cellulaires très complexe. On peut obtenir une modulation très fine par régulation de lʼexpression de ces
cofacteurs. La difficulté de lʼorganisation viendra de la difficulté à organiser lʼexpression de tous ces gènes.
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La régulation se fait essentiellement par le micro environnement des cellules, qui va dépendre des morphogènes (ce sont des éléments qui vont induire de la différenciation dans une cellule, par ex un facteur diffusible qui va se répandre autour dʼun groupe de cellules pour induire des modifications). Lʼorganisme a deux moyens dʼinduire un gradient : soit une diffusion de ce morphogène, à partir dʼune source donnée, plus la source est loin plus le morphogène aura un effet faible, soit un morphogène uniforme par ex une MEC identique qui va induire des modification et une source productrice dʼun ihbihibeteur de différenciation et la combinaison des deux aboutira a un gradient vert de morphogène. Lʼactivité morphogénique sera lʼaddition des différents champs de morphogène. En fonction des types cellulaires, des endroits dans lʼorganisme et de la présence de multiples morphogène, on aura une différenciation des cellules. Bcp dʼéléments de différenciation sont régulés grace à la présence dʼun inhibiteur. Le système est plus souvent celui de D que de G. Mais il pet y avoir accumulation de plusierus morphogène et inhibiteurs.
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Lʼapparition de plusieurs types cellulaires par proximité : B exerce une influence sur A ; les c se multiplient et les cellules en A les plus proches de B vont acquérir des propriétés particulières et créer un sous type cellulaire : C. Grace à ces morphogène on va créer un ss type cellulaire, qui va etre soumis à lʼinfluence de la B et A, C change : le plus près de A deviendront B, et entre B et C en E. On aura des cellules qui seront soumises à des influences différentes et qui vont acquérir des propriétés différents de proche en proche. Une fois que les cellules sont engagés en fonction de leur stade de différenciation elles vont sʼauto déterminer dans un type cellulaire.
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Lʼexpression de gène homéotiques : Des FT qui régulent la mise en place des organes. Expression des gènes HOX ici. Lʼexpression ces gène va etre responsable de la mise en place de toute la partie du dos dʼune souris, chaque gène va sʼexprimer dans une portion précise du dos de la souris. Cela permet lʼorganisation spatiale mais aussi temporelle puisque au fur et a mesure que lʼembryon grandit on a la mise en place des organes à ces endroits. Des mutations de ces gènes entrainent des anomalies dans la morphologie. Tous ces homéogènes, doivent avoir une mise en place progressive et harmonieuse.
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Les cellules vont etre soumises à un environnement cellulaire et moléculaire. Interactions cellules/matrice, des liaisons ligands/récepteurs (éventuellement des ligands liposolubles), et des adhésions cellules/cellules. Qq soit le facteur il pourra avoir une influence sur la différenciation cellulaire.
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@)%-,&7(=ABAA Exemple dʼune inhibition de contact. A G : on a une mosaique de cellules identiques peut différenciées qui expriment des signaux inhibiteurs pour leur environnement cellulaire. Par le hasard, certaines cellules vont etre plus actives à produire des signaux inhibiteurs que dʼautres, si elles commencent à prendre le dessus, elles vont inhiber les autres et empechent lʼexpression de leur facteurs.
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Une inhibition de contact par le récepteur : Notch. Des cellules identiques expriment des FI, elles expriment Notch et delta : ligand de notch. Notch inhibe la spécialisation de la cellule et lʼexpression de delta. Une cellule peut acquérir une suprématie sur lʼautre, ce qui va entrainer par la suite un blocage de la cellule du haut non spécialisée alors que celle du bas aura plus de spécialisation parce que son récepteur Notch sera inactif. Cʼest la levé dʼune inhibition (ici par Notch).
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Lʼinteraction va faire que Notch va agir sur toutes les cellules périphériques et pas sur la cellule centrale qui expriment delta.
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Notch (partie verte), delta (ss unités roses), ils sʼassocient, Nocht sera coupé à deux endroits cʼest la portion verte en bas (fragment de notch stimulé) va se fixer sur un élément de réponse sur lʼADN et entrainer la transcription ou la réprimer. Cela va spécialisé la cellule porteur de Notch.
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Ce controle par des facteurs extra cellulaire peut se produire par diffusion de proche en proche : un signal inducteur peut migrer dʼune région et provoquer une différenciation de cellules par propagation.
III- Exemples!"#$%&'&($)*+%,$-./*,0+1&'.+2&3*))) Formation de structures tubulaires ramifiées
Cʼest une arborescence complexe : système tubulaire qui représente les bronches mais aussi dʼautres structures tubulaires. Elle se fait de manière partiellement aléatoire et coordonnée, au final la ramification nʼest pas codifiée dans notre génome (on a un plan principal et le micro développement nʼest pas planifié). Cʼest lʼassociation de 2 ctagéries cellules : - cellules bleutées : mésenchimateuses, elles sécrètent FGF10- cellules vertes : épithéliales, on a des récepteurs pour le FGF10!"#$%&'&($)*+%,$-./*,0+1&'.+2&3*)))
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Les cellules épithéliales vont proliférer et produire une molécule morphogène SHH, il va inhiber la prolifération des cellules mésenchimateuses les plus proches qui vont arreter de produire du FGF. Le bourgeon de cellules épithéliales va avancer vers le groupe de cellules mésenchimateuses. Sur les cotés, elles ne seront pas inhiber. Deux groupes de cellules mésenchimateuses vont se constituer et tjs libérer du FGF10 qui va entrainer la croissance des c épithéliales et la sécrétion de SHH.!"#$%$&%'()*$%+$#%,-.)&$#%%%/,-'0,.1&$#%%
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Les morphogènes vont etre responsables de lʼorientation des axes des individus en formation. On a une ébauche de membre, et à droite on a le schéma spatial de lʼexpression de ces homéogènes. En bleu on retrouve SHH, mais aussi dʼautres.
Le taureau est porteur de la myosathine : elle est très musclée. Quand ils sont homozogyte ils vont mourir, car trop de muscles nuit.
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La différenciation pour les muscles para vertébraux : La situation va evoluer, avec le tube neural et les dermomyotome et enfin les myoblaste. Le dermotome va etre colonisé latéralement par les myotubes (de part et dʼautre du tube neural). Ceci est en rapport avec la différenciation de certaines cellules.
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Le signal initial va induire les cellules vers la voie de la différenciation : induction. La maintenance de la différenciation va etre le fait de facteur MFR amplifié par des MEF. Les MRF sont spécifiques du muscle, les MEF bcp moins. Progressivement les muscles vont se différencier.
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Les MRF et MEF constituent des familles de protéines avec des effets similaires mais non identiques. Ils sont tous strcuturer sur le meme domaune, les MRF ont un dimaine de liaiosn à lʼADN faceteurs de Transcroption et un domaine au MEF. Les MEF vont amplifier
les MRF et ont les memes domaines. Ce sont deux FT qui vont faire des hétérodimérisation avec lʼautre.
Détermination, prolifération, différenciationLes MRF protéines « hélice boucle hélice » se combinent en homo- ou hétéro-dimères Les MRF se lient à une séquence consensus dʼADN de 6pb (C-A-N-N-T-G), « boite E » La boite E est statistiquement fréquente, il faut donc limiter la fixation des dimères aux gènes de détermination/différentiation musculaire
E2A & MyoD • E2A, autre protéine hélice-boucle-hélice • Affinité pour boite E de lʼhétérodimère E2A-MyoD 10 fois > par rapport homodimères
MyoD –MyoD dimère avec E2A, homodimères E2A-E2A inefficace (E2A ubiquitaire ; MyoD distribution restreinte)
• Les boites E sont multiples dans les promoteurs des gènes spécifiques des muscles, il faut donc de multiples fixations de F. de transcription
• MyoD (et les autres MRF) se lient aux MEF, la réponse est amplifiée sur les gènes qui ont des boites E et des boites MEF
Protéine MyoD-Id hétérodimères : action inhibitrice!"##$%&'(")*"+',-./(.0)"%&,!$*&%-"')*"+'1,2%+0"#$%)*"+'1,3"##$%&'(")*"+',
Transcription E box -dépendante
Transcription MEF box -dépendante
Transcription E & MEF box -dépendante
Sur une boite E peut se fixer EA et MRF avec MEF qui forme un deuxième dimère. Lʼefficacité de la transcription est possible mais faible.Le système devient efficace que lorsque à proximité dʼune boite E une boite MEF, qui forme une boucle sur lʼADN et amplifie la transcription des gènes. Cʼest un facteur spécifique de transcription qui a besoin dʼun FT ubiquitaire dont lʼeffet est amplifié par MEF. On aura une transcription accrue de Fspécifique musculaire, en particulier MRF lui meme.
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La séquence et la spécificité dʼapparition des MRF au cours de la différenciation est imparfaitement connue (ils se remplacent partiellement) ; la myogénine est sans doute assez précoce.La terminaison des étapes de différenciation fait appel à une protéine que se dimérise avec E2A et MyoD, la protéine Id dont la transcription est sous la dépendance des facteurs MRF/MEF. Pour quʼil nʼy est pas prolifération exessive, la protéine ID va etre produite : elle se met en place tardivement et elle est capable de former des hétérodimères avec MRF pour inhbier la transcription. On a au début un autoamplification direct ou indirect via MEF pour engager la contraction cellulaire, avec ID qui va brider la transcription induite par MRF.
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Elément externe qui régule le système : La myostatine, protéine sécrétée par les muscles: rôle autocrine et paracrine de régulation négative de prolifération (famille des TGF béta) : contrôle de différenciation et prolifération. Des mutations du gène de la myostatine entrainent des hypertrophies musculaires (blue belgian, piemontaise, whippet, homme).
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Cet excès de muscle est défavorable au fonctionnement des articulations cellulaires. Mais la forme hétéozygote de la mutation produit plus de muscles mais efficace, et la sélection génétique des lévriers de course à favoriser leur course.
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Normalement, pratiquement pas de nouvelles fibres musculaire chez lʼadulte mais réserve de quasi myoblastes (cellules souches) au contact des cellules musculaires différenciées. Ces cellules qui prolifèrent et fusionnent avec les myotubes pour régénérer du muscle Régénération proche de lʼembryologie. Il existe des niches pour les cellules souches indifférenciées : cellules pluri ou multi potentes. Dans le cas du muscle il y a très peu de renouvellement musculaire normal, il existe quand meme les myoblastes apposés à coté du muscle. Ces cellules vont proliférer pour générer et fusionner avec des cellules musculaires normales. Il existe des circonstances sous lʼeffet dʼune lésion on peut avoir des molécules qui sont libérer du tissu musculaire normal qui seraient susceptibles de réactiver les cellules souches qui vont remplacer les cellules musculaires en se différenciant. La greffe de moelle osseuse dans les leucémies, on multiplie in vitro les cellules souches et on lui réinjecte les c souches cultivées in vitro. Tous les tissus possèdent des cellules souches mais leur accès est difficile. Il y a moyen a partir dʼune cellule différenciée de la dédifférenciée et de refaire un organisme.
Conclusion : Différenciation quasi synchrone de lʼapparition des organismes pluricellulaires. Persistance de cellules peu ou pas différenciées (C. souches)Régénérescence partielle des tissus ; tissu-dépendant (hématopoïèse par exemple)Objectif thérapeutique : récupérer des cellules pour médecine régénératrice ou faire se dédifférencier des cellules différenciées (conservation du génome)Base du clonage des espèces intéressantes pour agriculture, en danger.
