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Diffusionsgewichtete Ganzkörper-MR-Bildgebung bei Kindern mit Chronischer Rekurrierender Multifokaler Osteomyelitis Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Dr. med. an der Medizinischen Fakultät der Universität Leipzig Eingereicht von: Nadine Leclair Geboren am: 05.01.1984 in Ville de Québec, Kanada angefertigt am: Universitätsklinikum Leipzig, Department für Bildgebung und Strahlenmedizin, Abteilung für Pädiatrische Radiologie Betreuer: Univ.-Professor Dr. med. Franz Wolfgang Hirsch Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 24.01.2017

Diffusionsgewichtete Ganzkörper-MR-Bildgebung bei … · Referat: Zielsetzung: ... bakterielle Osteomyelitis oder primäre maligne Knochentumore sehr unwahrscheinlich

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Diffusionsgewichtete Ganzkörper-MR-Bildgebung bei Kindern mit

Chronischer Rekurrierender Multifokaler Osteomyelitis

Dissertation

zur Erlangung des akademischen Grades

Dr. med.

an der Medizinischen Fakultät

der Universität Leipzig

Eingereicht von: Nadine Leclair Geboren am: 05.01.1984 in Ville de Québec, Kanada angefertigt am: Universitätsklinikum Leipzig,

Department für Bildgebung und Strahlenmedizin,

Abteilung für Pädiatrische Radiologie

Betreuer: Univ.-Professor Dr. med. Franz Wolfgang Hirsch

Beschluss über die Verleihung des Doktorgrades vom: 24.01.2017

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INHALT ___________________________________________________________________________

Bibliographische Beschreibung.................................................................................................. 4

Bibliographic information .......................................................................................................... 5

Abkürzungsverzeichnis .............................................................................................................. 6

Vorbemerkungen........................................................................................................................ 7

Einführung.................................................................................................................................. 8

1. Das klinische Erscheinungsbild der CRMO/CNO............................................................. 8

2. Diagnostik .......................................................................................................................... 8

3. Verwandte Erkrankungen................................................................................................. 13

4. Pathophysiologie .............................................................................................................. 13

5. Differentialdiagnosen ....................................................................................................... 14

6. Therapie............................................................................................................................ 15

7. Diagnostische Probleme................................................................................................... 17

8. Multiparametrische Gankörper-MRT .............................................................................. 18

Publikationsmanuskript............................................................................................................ 20

Zusammenfassung der Arbeit................................................................................................... 32

Literaturverzeichnis.................................................................................................................. 36

Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit ......................................................... 44

Lebenslauf ................................................................................................................................ 45

Publikationen............................................................................................................................ 46

Danksagung.............................................................................................................................. 47

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BIBLIOGRAPHISCHE BESCHREIBUNG ___________________________________________________________________________

Leclair, Nadine

Diffusionsgewichtete Ganzkörper-MR-Bildgebung bei Kindern mit Chronischer Rekurrierender

Multifokaler Osteomyelitis

Universität Leipzig, Medizinische Fakultät, Dissertation

47 S., 59 Lit., 4 Abb., 3 Tab.

Referat:

Zielsetzung: Die Chronisch-Rekurrierende Multifokale Osteomyelitis/Chronische Nicht-bakterielle

Osteitis (CRMO/CNO) ist eine seltene auto-inflammatorische Erkrankung, deren typische Symptome

starke Knochenschmerzen und lokale Schwellungen sind. Da die Ursachen muskuloskelettaler

Beschwerden bei Kindern und Heranwachsenden vielfältig sein können, ist die

differentialdiagnostische Unterscheidung einer CRMO/CNO von anderen Erkrankungen,

unspezifischen Schmerzen oder einer malignen Grunderkrankung als Quelle der Symptome schwierig.

Neue Techniken wie die diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI) in der Magnetresonanztomographie

(MRT) erlauben Rückschlüsse auf die Gewebestruktur und können in bestimmten Fällen eine

Unterscheidung zwischen entzündlichen und malignen Prozessen vereinfachen. Ziel dieser Studie war

es daher, die Sichtbarkeit von CRMO-/CNO-Läsionen mittels der DWI-Ganzkörperbildgebung zu

evaluieren und den potentiellen klinischen Wert zu untersuchen.

Material und Methoden: Sechzehn Patienten mit bekannter CRMO/CNO wurden bei 3 Tesla

untersucht. Das Untersuchungsprotokoll beinhaltete u. a. 2D Short Tau Inversion Recovery (STIR)

und diffusionsgewichtete Sequenzen in axialer Schichtführung. Die Sichtbarkeit von Läsionen in der

DWI und der STIR wurde von 2 Auswertern im Konsensus evaluiert. Für alle Läsionen und in der

korrespondierenden Referenzlokalisation wurden der Apparent Diffusion Coefficient (ADC) ermittelt.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 33 Läsionen eingeschlossen (durchschnittlich 2 Läsionen pro Patient),

die sowohl in der STIR als auch in der DWI sichtbar waren. Diese waren vornehmlich in den langen

Röhrenknochen lokalisiert. Der mittlere ADC-Wert in Läsionen betrug 1283 mm2/s und war somit

signifikant höher als in der Referenzregion, hier betrug der mittlere ADC 782 mm2/s. Im ADC-

Verhältnis (Läsion vs. Referenzregion) zeigten 82 % der Läsionen eine relative

Signalintensitätssteigerung um mehr als 10 %, und 76 % (25 Läsionen) zeigten eine

Intensitätssteigerung von mehr als 15 %. Der mittlere relative Signalintensitätsanstieg betrug 69 %.

Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt, dass die diffusionsgewichtete Ganzkörperbildgebung bei 3 Tesla

zuverlässig bei Kindern durchgeführt werden kann. Die ADC-Werte waren in CRMO-/CNO-Läsionen

im Vergleich zur Referenzregion signifikant erhöht. Daher wird die Ganzkörperbildgebung in

Kombination mit klinischen Angaben von uns als vielversprechende Methode angesehen, um benigne

inflammatorische Prozesse anhand der ADC-Werte von bestimmten Malignitäten zu unterscheiden.

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BIBLIOGRAPHIC INFORMATION ___________________________________________________________________________

Leclair, Nadine

Whole-body Diffusion-Weighted Imaging in Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis in Children

University of Leipzig, Faculty of Medicine, Dissertation

47 p., 59 bibliographical references, 4 fig., 3 tab.

Abstract:

Objective: Chronic recurrent multifocal osteomyelitis/Chronic non-bacterial osteomyelitis (CRMO/

CNO) is a rare auto-inflammatory disease and typically manifests in terms of muscosceletal pain.

Because of a high frequency of musculoskeletal disorders in children/ adolescents, it can be quite

challenging to distinguish CRMO/CNO from nonspecific musculosketetal pain or from malignancies.

Its diagnosis often involves a long patient history. The purpose of this study was to evaluate the

visibility of CRMO lesions in a whole-body diffusion-weighted imaging (WB-DWI) technique and its

potential clinical value to better characterize MR-visible lesions.

Material and Methods: Whole-body imaging at 3T was performed in 16 patients (Øaverage: 13 years)

with confirmed CRMO. The protocol included 2D Short Tau Inversion Recovery (STIR) imaging in

coronal and axial orientation as well as diffusion-weighted imaging in axial orientation. Visibility of

lesions in DWI and STIR was evaluated by two readers in consensus. The apparent diffusion

coefficient (ADC) was measured for every lesion and corresponding reference locations.

Results: A total of 33 lesions (Ø on average 2 per patient) visible in STIR and DWI images (b=800

s/mm2 and ADC maps) were included, predominantly located in the long bones. The mean ADC value

in lesions was 1283 mm2/s, so the ADC was significantly higher than 782 mm2/s in corresponding

reference regions (782 mm2/s). By calculating the ratio (lesion to reference), 82 % of all lesions

showed a relative signal increase of 10 % or higher, and 76 % (25 lesions) showed a signal increase of

more than 15 %. The median relative signal increase was 69 %.

Conclusion: This study shows that WB-DWI can be reliably performed in children at 3T and

predominantly, the ADC values were substantially elevated in CRMO/CNO lesions. Therefore WB-

DWI in conjunction with clinical data is seen as a promising technique to distinguish benign

inflammatory processes (in terms of increased ADC values) from particular malignancies.

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ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ___________________________________________________________________________

ADC Apparent diffusion coefficient

CNO Chronische nichtbakterielle Osteomyelitis

CRMO Chronisch Rekurrierende Multifokale Osteomyelitis

cmo Chronische multifokale Osteomyelitis der Maus

CRP C-reaktives Protein

CT Computertomographie

DWI Diffusion-weighted imaging

FOV Field of view

GK-DWI Ganzkörper-diffusionsgewichtete Bildgebung

HLA-B27 Human Leukocyte Antigen-B27

IgD Immunglobulin D

IgG Immunglobulin G

IL-6 Interleukin 6

IL-10 Interleukin 10

MRI/ MRT Magnetic resonance imaging/ Magnetresonanztomographie

NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drug

PET Positronen-Emissions-Tomographie

PPP palmoplantare Pustulose

ROI Region of interest

SAPHO Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperostose, Osteitis

STIR 2D Short Tau Inversion Recovery

T2w T2-gewichtet

TNF Tumornekrosefaktor

TR/ TE Repetitions-/Echozeit

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VORBEMERKUNGEN

___________________________________________________________________________

Für die Darstellung der Ergebnisse wurde die kumulative Form der Promotion gewählt. Die

hierfür erforderliche Publikation ist am 22.01.2016 in PloS One erschienen (elektronische

Publikation vor Druck) und wurde in diese Arbeit eingefügt. Die Publikation beinhaltet alle

relevanten experimentellen Daten sowie eine ausführliche Diskussion der Ergebnisse.

Bibliographischer Nachweis der Publikation:

Leclair N, Thörmer G, Sorge I, Ritter L, Schuster V, Hirsch FW (2016) Whole-Body

Diffusion-Weighted Imaging in Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis in Children.

PLoS One. 11(1):e0147523. doi: 10.1371/journal.pone.0147523. [Epub ahead of print]

Weitere wissenschaftliche Beiträge zur Thematik:

1. Leclair N, Thörmer G, Sorge I, Ritter L, Schuster V, Hirsch FW (2013)

Multiparametrische MRT bei CRMO. Vortrag. Abstract in RöFo S01: 94. Deutscher

Röntgenkongress und 8. Gemeinsamer Kongress der DRG und ÖRG, Hamburg

2. Leclair N, Thörmer G, Sorge I, Ritter L, Schuster V, Hirsch FW (2013)

Multiparametrische MRT bei CRMO. Vortrag. 50. Jahrestagung Gesellschaft für

Pädiatrische Radiologie, Jena

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EINFÜHRUNG ___________________________________________________________________________

1. Das klinische Erscheinungsbild der CRMO/CNO Das Krankheitsbild der Chronisch Rekurrierenden Multifokalen Osteomyelitis (CRMO)

wurde 1972 von Giedeon et al. [1] beschrieben und im Jahr 1978 von Probst [2] entsprechend

benannt. Seit dieser Zeit wurden zu diesem Krankheitsbild mehr als 260 Fallbeschreibungen

und Übersichtsarbeiten [3-12] publiziert. Es handelt sich bei der CRMO um eine

nichtbakterielle, chronisch rezidivierend verlaufende Osteomyelitis, die sich zumeist im

Kindes- und Jugendalter manifestiert und die sich in der überwiegenden Anzahl der Fälle,

insbesondere allerdings in der Langzeitbeobachtung, mit multifokalen Osteomyelitisherden

präsentiert. Da das klinische Spektrum der aseptisch verlaufenden Osteomyelitis sowohl die

mono- bzw. oligofokalen Veränderungen des Knochenmarks als auch die chronisch

rezidivierenden Verlaufsformen zusammenfasst, kann gemeinhin auch von einer Chronisch

Nichtbakteriellen Osteitis (CNO) gesprochen werden. Der durchschnittliche

Erkrankungsbeginn liegt um das zehnte Lebensjahr, die Altersspanne umfasst meist das 6. -

15. Lebensjahr. Die jährliche Inzidenzrate beträgt in Deutschland ca. 0,4 auf 100.000,

Mädchen erkranken im Vergleich zu Jungen doppelt bis nahezu viermal so häufig an einer

CRMO/CNO [13,14,15]. Die Dauer von Symptombeginn bis zur Diagnosestellung wird in der

Literatur mit durchschnittlich 18 Monaten angegeben, wobei sich die Zeitspanne letztlich über

wenige Wochen bis mehrere Jahre hinweg erstrecken kann [13]. Es sind Einzelfälle

beschrieben, in der die CRMO/CNO familiär gehäuft vorkommt [16]. Generell gilt die

CRMO/CNO als benigne Erkrankung, verläuft bei der Hälfte der Patienten gutartig und

selbstlimitierend, und bei den meisten Kindern kommt es klinisch und teils auch radiologisch

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vor Abschluss der Pubertät zur Ausheilung. Die aktuelle Literatur geht allerdings davon aus,

das bei 10 – 26 % der Patienten mit Defektheilungen bzw. mit Spätfolgen oder

Folgekomplikationen zu rechnen ist [10,17,18]. Wie bereits oben erwähnt, variiert die Anzahl

der aseptischen Osteomyelitis-Herde: Es finden sich sowohl monofokale Verläufe,

insbesondere bei früh diagnostizierten Patienten [17,18], aber auch Verläufe mit bis zu 27

Herden bei einem Patienten sind beschrieben [10].

Prinzipiell kann jeder Knochen betroffen sein. Es werden bevorzugt die Metaphysen der

langen Röhrenknochen befallen, insbesondere die Metaphysen der proximalen und distalen

Tibia und Femur [4,6,7,10], gefolgt von Becken, Wirbelkörper oder seltener auch Klavikula

[4,10]. Einige Patienten zeigen im Langzeitverlauf eine deutliche Hyperostose im Bereich der

entzündlichen Knochenherde [4,7,10]. Gesichtsschädelbeteiligung (in erster Linie

Mandibulabeteiligung) wird in bis zu ca. 2 % der Patienten mit bekannter CRMO/CNO

beobachtet. Die Patienten befinden sich meist in gutem Allgemeinzustand. Vorstellungsgrund

sind meist lokale Schmerzen, die überwiegend bereits über einen gewissen Zeitraum

persistieren, und häufig mit Schwellung und Überwärmung verbunden sind. Subfebrile

Temperaturen können auftreten, jedoch kein anhaltendes Fieber oder septische Verläufe [16].

Etwa 20 % der Patienten zeigen Veränderungen an Handflächen und/oder Fußsohlen, die als

palmoplantare Pustulose (PPP) zusammengefasst werden [16,17,18]. Im Akutstadium handelt

es sich hierbei um Bläschen, die rasch eintrüben und dann zu Pusteln werden. Ihr Inhalt ist

steril und enthält neutrophile Granulozyten. Im chronifizierten Stadium zeigen sich

keratotische Veränderungen mit lamellärer Schuppung, die nur langsam abheilen [16]. In der

Literatur findet sich des Weiteren eine Assoziation mit der Psoriasis, Colitis ulcerosa [18,19],

Morbus Crohn [17,18,20], sterilen (möglicherweise chronisch entzündlichen), rundlichen

Lungeninfiltraten [10] und Pyoderma gangraenosum [17,18,19,20]. In der Familienanamnese

der Patienten finden sich gehäuft Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, palmoplantare

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Pustulose, Hashimoto-Thyreoiditis, Sarkoidose, Morbus Crohn, rheumatisches Fieber und

Sternumosteomyelitis [16,18].

2. Diagnostik

2.1 Laborwerte

Die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit ist meist mäßig bis deutlich erhöht, das C-

reaktive Protein (CRP) ist leicht bis mäßig erhöht, das Blutbild mit Differenzialblutbild ist

unauffällig, Blutkulturen sind negativ [20]. Spezifische Laborparameter finden sich nicht:

Weder antinukleäre Antikörper, Rheumafaktoren noch sonstige Autoantikörper sind erhöht.

Eine HLA-B-27-Assoziation konnte nicht nachgewiesen werden, auch sind keine

Veränderungen der Lymphozytensubpopulationen beschrieben [16]. Die Verteilung der

quantitativen Immunglobuline zeigt sich, abgesehen von einer unspezifischen IgG-Erhöhung

bei chronischen, schweren Verläufen (auch die IgG-Subklassen betreffend), unauffällig;

Ebenso verhält es sich für das IgD [16].

2.2 Bildgebung

Etwa zwei bis drei Wochen nach Beschwerdebeginn sind im konventionellen Röntgenbild

erste Veränderungen sichtbar. Charakteristischerweise zeigen sich osteolytische Läsionen mit

teilweise bereits beginnender, variierender Randsklerose in metaphysärer Lokalisation, oft

nahe der Epiphysenfuge und vornehmlich der langen Röhrenknochen.

Betroffene Wirbelkörper zeigen endplattennahe Destruktionsherde, die von einer diffusen

Sklerose abgegrenzt werden, mitunter ähnlich einem Morbus Scheuermann. Spontan oder im

Zusammenhang mit Traumata besteht die Gefahr der Entstehung von Vertebrae planae [10]

oder Wirbelkörpereinbrüchen mit hieraus resultierender Myelonkompression [11].

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Aufgrund ihrer sehr guten Verfügbarkeit und Zuverlässigkeit ist die konventionelle

Röntgenbildgebung meist das primär angewandte bildgebende Verfahren. Zum Nachweis der

Multifokalität wird jedoch häufig auf weiterführende bildgebende Verfahren zurückgegriffen.

In der Skelettszintigraphie lassen sich osteomyelitische Herde sehr gut darstellen [21]. Sind

mehrere eindeutige Herde abgrenzbar, werden wichtige Differenzialdiagnosen wie die

bakterielle Osteomyelitis oder primäre maligne Knochentumore sehr unwahrscheinlich.

Mittels Szintigraphie können auch klinisch stumme Herde nachgewiesen werden [21].

Aufgrund ihrer hohen Strahlenbelastung stellt die Szintigraphie jedoch insbesondere bei

Kindern und Jugendlichen keine geeignete Methode zur Verlaufskontrolle dar.

Auch die Computertomographie weist eine hohe Strahlenbelastung auf, zudem lassen sich die

Weichteile nur mangelhaft darstellen. In der Pädiatrie wird sie deshalb bei Verdacht auf eine

chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis nicht als routinemäßiges Verfahren

eingesetzt. In der Literatur finden sich nur gelegentlich Fallbeschreibungen, in denen die CT

ergänzend durchgeführt wurde, um die destruktiven Veränderungen und ein etwaiges, damit

verbundenes Gefahrenpotential, beispielsweise an der Wirbelsäule, besser zu erfassen [11,12].

Die Magnetresonanztomographie (MRT) zeigt die ossären Herde überlagerungsfrei, und dies

zu einem sehr frühen Zeitpunkt, nämlich sobald die ersten strukturellen Veränderungen im

Knochen stattfinden und somit mindestens zwei bis drei Wochen früher als das

konventionelle Röntgenbild [7,9,10]. Herde in der Wirbelsäule, dem Becken oder im Hand-

und Fußskelett sind in der MRT zudem leichter zu erfassen als durch konventionelle

Röntgenbilder. Sie stellt in schwierigen Fällen durch ihre Sensitivität, Nicht-Invasivität und

auch aufgrund der fehlenden Strahlenbelastung bei einem oft sehr jungen Patientenkollektiv

eine geeignete Methode zur Verlaufskontrolle dar [7,10]. Die Läsionen präsentieren sich in

der MRT als fleckförmige Knochenmarksödeme in der Metaphysenregion, oft nahe der

Epiphyse gelegen.

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Alleinig betrachtet ist die MRT, insbesondere bei monofokalen Läsionen, nicht geeignet zum

Ausschluss eines Malignoms oder einer bakteriellen Osteomyelitis, sie kann jedoch in

Zusammenschau mit Anamnese und klinischen Befunden wie Laborparametern bereits ohne

Biopsie eine wertvolle Hilfestellung liefern [10].

Sollte allerdings eine palmoplantare Pustulose assoziiert sein, darf auch im Fall einer

unifokalen Manifestation auf eine Biopsie verzichtet werden [16]. Können in der MRT oder

in der Szintigraphie mehrere Herde dargestellt werden, besteht bei gutem Allgemeinzustand,

unauffälligem Blutbild sowie gegebenenfalls charakteristischen Röntgenbefunden der

Verdacht auf das Vorliegen einer CRMO/CNO, insbesondere bei assoziierten

Hautmanifestationen. Anhand dieser bereits genannten klinischen Kriterien etablierten

Jansson et al. [22] ein Einstufungssystem, das es erlaubt, eine nichtbakterielle Osteomyelitis

einem gewissen Schweregrad zuzuordnen. Mithilfe dieses Einstufungssystems gelingt es des

Weiteren, so die Autoren, die Patienten zu selektieren, bei denen auf eine Biopsie nach

klinischen Standards verzichtet werden kann [18,22].

Ist eine Biopsie dennoch erforderlich, kann mithilfe der MRT die Punktionsstelle ermittelt

werden, die den unkompliziertesten Zugang zu einer Läsion ermöglicht. Die MRT kann auch

helfen, weitere, besser zugängliche, aber klinisch stumme Läsionen für die histo-

pathologische Sicherung zu identifzieren.

Die Verlaufskontroll-Intervalle werden individuell gehandhabt, da hierzu keine Richtlinien

existieren [16,22]. Die MRT bietet sich zur Verlaufskontrolle bei schweren Verläufen mit

komplikationsträchtigen Lokalisationen aufgrund der mangelnden Strahlenbelastung an.

2.3 Histologie

Die Histologie ist unspezifisch. Im Akutstadium können leukozytäre Infiltrate, vorwiegend

bestehend aus Granulozyten, aber auch Lymphozyten nachgewiesen werden. Im chronischen

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Stadium entwickelt sich eine lympho-plasmazelluläre Infiltration, oft begleitet von einer

Fibrose, mitunter auch einer Sklerose. Immunhistochemische Analysen der T-Zell-Infiltrate

zeigen hauptsächlich CD8+-Lymphozyten und Monozyten [16]. Diese Befunde sind nicht

geeignet, die CRMO/CNO von einer bakteriellen Osteomyelitis zu differenzieren [16,18].

Bakteriologische Untersuchungen einschließlich Untersuchungen mithilfe der

Polymerasekettenreaktion aus Biopsien bleiben jedoch negativ [16, 20].

3. Verwandte Erkrankungen Der Begriff SAPHO (Synovitis, Akne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis) versucht die

Krankheitsbilder zusammenzufassen, die mit einer sterilen Osteitis und/oder

Hautmanifestationen und/oder Arthritis vergesellschaftet sind [16,22]. In der Tat ist es so,

dass die CRMO/CNO und das SAPHO-Syndrom einige Gemeinsamkeiten aufweisen, wie

etwa die sterile Osteitis, eine mono- oder multifokale Verlaufsform, die Hautbeteiligung, den

guten Allgemeinzustand sowie die fehlende Organbeteiligung. Einige Autoren bezeichneten

daher die CRMO/CNO als eine juvenile Unterform des SAPHO-Syndroms, andere wiederum

ordnen sie den autoinflammatorischen Erkrankungen zu [16,22-25].

4. Pathophysiologie Die Pathophysiologie der CRMO/CNO ist weitestgehend unbekannt.

1991 wurde eine chronisch multifokale Osteomyelitis der Maus (cmo) beschrieben, die

Ähnlichkeiten mit der menschlichen CRMO/CNO aufweist [23]. Die cmo lässt sich bei der

Maus auf eine spontan entstandene Mutation zurückführen und wird autosomal rezessiv

vererbt. Das mutierte Gen pstpip2 [25] konnte auf dem Mauschromosom 18 gefunden werden

[22,23,24]. In Studien konnte bislang gezeigt werden, dass sowohl eine Beeinträchtigung

bzw. Verminderung der Monozyten-abgeleiteten IL-10-Expression [24,26-29], als auch ein

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Überschuss von IL-6 und TNF-α vorliegt, der zu einem konsekutiven Ungleichgewicht dieser

pro- (IL-6 und TNF-α) und antiinflammatorischen (IL-10) Zytokine führt [30,31,32]. Beim

Menschen gibt es nur wenige systematische Untersuchungen zum familiär gehäuften

Auftreten der CRMO/CNO. Sporadische Beschreibungen von Geschwisterfällen waren lange

Zeit die einzigen Hinweise auf eine mögliche erbliche Komponente. Einzelne Studien legen

eine Koppelung zu 18q21 nahe [13,22,33,34]. Auch für die familiäre expansive Osteolyse,

eine seltene hyperostotische Knochenerkrankung sowie für familiäre Fälle von Morbus Paget

konnte eine Kopplung zu Chromosom 18q nachgewiesen werden [16]. Man kann somit davon

ausgehen, dass das Vorliegen dieser Variante die Wahrscheinlichkeit, an CRMO/CNO zu

erkranken, signifikant erhöht. Jedoch konnte ein eindeutiger Genmarker bzw. eine solitäre

Genmutation bislang nicht nachgewiesen werden [24,26].

5. Differenzialdiagnosen Eine der wichtigsten Differenzialdiagnosen ist die bakterielle Osteomyelitis, die monofokal

auftritt und in der Regel zu einer deutlichen Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens führt

[32]. Jenseits des Säuglingsalters sind auch eine Leukozytose mit Linksverschiebung und eine

deutliche Erhöhung der Entzündungsparameter zu erwarten. Ein Erregernachweis gelingt im

Biopsat in bis zu 70 %, in der Blutkultur in 40 - 50 % der Fälle [16].

In die Differenzialdiagnostik müssen natürlich auch semimaligne und maligne Prozesse

einbezogen werden. Als Beispiel einer semimalignen Erkrankung wäre die

Langerhanszellhistiozytose zu nennen, bei der ebenfalls typischerweise Vertebrae planae

entstehen [33]. Eine Abgrenzung zur CRMO/CNO ist histologisch möglich.

Differentialdiagnostisch in Betracht kommende, maligne Erkrankungen sind das Ewing-

Sarkom, das Osteosarkom und leukämische Knocheninfiltrate [6,9,10,32]. Mithilfe der

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radiologischen Lodwick-Stadien lassen sich hier verdächtige Läsionen identifizieren,

analysieren und gegebenenfalls abschließend mittels Biopsie klären.

Weitere benigne Erkrankungen, die differentialdiagnostisch infrage kommen, sind die fibröse

Dysplasie, Osteoidosteom, nichtossifizierendes sowie ossifizierendes Osteofibrom

[9,10,16,32].

6. Therapie Die Therapie der CRMO/CNO ist in erster Linie symptomatisch [24,32]. Eine Gabe von

Antibiotika, auch über lange Zeiträume, ändert üblicherweise nichts am Spontanverlauf der

Erkrankung [16,18]. Auch chirurgische Eingriffe wie Kürettagen oder Teilresektionen haben

keinen langfristigen Erfolg gezeigt [16,18]. Nichtsteroidale Antiphlogistika wie Naproxen,

Indometacin oder Diclofenac zeigen bei den meisten Patienten ein gutes Ansprechen, da

Prostaglandine einen wesentlichen Einfluss auf die Osteoklasten-Aktivität und auf das

Knochenremodelling haben [32]. Einsatz und Dauer der Medikation hängt ganz vom

individuellen Verlauf ab, Studien beschreiben eine vollständige klinische Remission in

13 – 27 % der Patienten nach 12 Monaten allein unter einer NSAID-Bedarfsmedikation

[5,35,36]. Über 40 % der Patienten zeigen in der Bildgebung allerdings rezidivierende,

entzündliche Knochenmarkprozesse nach dem Absetzen des Naproxens, davon verbleiben bis

zu 67 % der Patienten beschwerdefrei bzw. klinisch unauffällig [5]. Verschiedene Studien

kommen zu dem Schluss, dass ein relativ großer Anteil der Patienten ein aggressiveres

Therapieregime benötigt [5,24,38]. Dieses kann sowohl Kortikosteroide, Sulfasalazin,

Methotrexat, Anti-TNF-α (üblicherweise Etanercept oder Infliximab) als auch Biphosphonate

vorsehen [24,37]. Veröffentlichungen berichten von positiven Effekten einer

Kortikosteroidtherapie in bis zu 60 % der Patienten [37,39].

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Leider sind zu diesem Therapieregime bislang keine prospektiven Studien vorhanden, auch

müssen die Nebenwirkungen einer etwaigen Dauermedikation sorgfältig in

Betracht gezogen werden [24,37,40].

Einige Publikationen berichten über Erfolge bei Gabe von Sulfasalazin, jedoch scheinen nicht

alle Patienten hierfür geeignet zu sein [32,35]. Es hat sich gezeigt, dass eine Selektion von

HLA-B27 positiven Patienten bzw. Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen eine

deutliche Steigerung der Therapie-Effektivität bringt [6,24,37].

Methotrexat ist eine relativ verbreitete Therapieoption für CNO/CRMO. Doch auch hier

berichten Publikationen lediglich von einer klinischen Remission in bis zu 20 % der Patienten

[22,35]. Dies sollte auch in Anbetracht der möglichen Nebenwirkungen sorgfältig

erwogen werden.

Bei gegebenem Ungleichgewicht von pro- (IL-6 und TNF-α) und anti-inflammatorischen

Zytokinen haben sich TNF-α Blocker in einer ausgewählten Patiententeilgruppe in bis zu 65

% [5,24,38] als relativ effektvoll erwiesen. Jedoch zeigte sich bei ca. einem Drittel der

Patienten keine ausreichende Verbesserung ihrer Beschwerden. Angesichts des Off-Label-

Uses, der hohen Therapiekosten und auch dem Nebenwirkungspotential sollten TNF-α-

Blocker komplizierten Verläufen mit strukturellen Schäden oder steroidrefraktären

Krankheitsfällen vorbehalten sein [5,37,38].

Bisphosphonate haben bei Patienten mit chronischen Verläufen zu deutlichen Besserungen

geführt [36]. Die intravenöse Applikation von Bisphosphonaten hat sich als effektives Mittel

zur Schmerzreduktion und zur Linderung entzündlicher Knochenmarkveränderungen

bewährt, einige Patienten erzielten sogar eine vollständige Remission nach einer einzelnen

Applikation [37,39,41-44]. Da es auch bei dieser Option als Langzeittherapie für Kinder und

Jugendliche Nebenwirkungs- und Sicherheitsaspekte zu bedenken gibt, sollten auch

Bisphosphonate nur schweren Verläufen (beispielsweise mit Wirbelkörperfrakturen) oder

anderweitig therapierefraktären Fällen vorbehalten sein.

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7. Diagnostische Probleme Die CRMO/CNO wird immer häufiger diagnostiziert bzw. als Differenzialdiagnose in

Betracht gezogen, da sie über die letzten Jahren durch zahlreiche Fallbeschreibungen und

Veröffentlichungen stärker in das Blickfeld gerückt ist. Viele Autoren gehen jedoch nach wie

vor davon aus, dass die Erkrankung noch unterdiagnostiziert ist [16,17,18,22]. Auch fehlen

Langzeitbeobachtungen an größeren Kollektiven im Kindesalter, in den vorliegenden Studien

sind erwartungsgemäß Patienten mit Komplikationen länger nachbeobachtet worden

[4,17,18].

Es bleibt außerdem schwierig, die Grenzen zu verwandten Erkrankungen zu ziehen. In Bezug

auf oben bereits erwähnte Diskrepanz zwischen klinischer und radiologischer Remission

kommt des Weiteren die Frage auf, wann eine NSAID-Therapie sicher abgesetzt werden kann

und ob eine Medikation bei Abwesenheit klinischer Beschwerden überhaupt notwendig ist.

Die Bildgebung mittels Skelettszintigraphie und Magnetresonanztomographie ist in der Lage,

auch kleine Läsionen gut darzustellen. Dies hilft jedoch nicht in jedem Falle bei der

Abgrenzung gegen semimaligne oder maligne Erkrankungen. Neuere Verfahren, wie die

multiparametrische MRT, bieten einen vielversprechenden Ansatz zur besseren

Klassifizierung von Läsionen, z. B. durch den Einsatz der diffusionsgewichteten Bildgebung.

Diese ermöglicht es indirekt, Rückschlüsse auf die Beweglichkeit von Wassermolekülen im

Gewebe und somit auf bestimmte Prozesse wie Entzündungen oder unkontrolliertes

Zellwachstum zu ziehen.

8. Multiparametrische Ganzkörper-MRT Im Unterschied zu anderen bildgebenden Verfahren wie dem Ultraschall oder der

Computertomografie ist in modernen Hochfeld-MRTs mittels sogenannter 2D Short Tau

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Inversion Recovery (STIR)-Sequenzen eine verlässliche Darstellung von

Knochenmarködemen möglich, die unter anderem entzündlicher Genese sein können [45,46].

Mit der STIR-Technik wird mittels eines Inversionspulses zunächst das signalreiche

Fettgewebe unterdrückt, und dank einer starken T2-Wichtung kommt Gewebe mit einem

hohen Wasseranteil entsprechend hyperintens zur Darstellung.

Bei der Bildgebung verschiedener solider Tumorentitäten [47,48] und inzwischen auch von

Tumorprozessen im Knochenmark [48-51] spielen neben der konventionellen,

morphologischen Bildgebung zunehmend auch funktionelle MR-Techniken wie

beispielsweise die diffusionsgewichtete MR-Bildgebung eine Rolle.

Der Bildkontrast in der diffusionsgewichteten MR-Bildgebung basiert auf Unterschieden in

der Beweglichkeit der Wassermoleküle in verschiedenen biologischen Geweben [52,53].

Mittels spezieller Messsequenzen und –protokolle können beispielsweise Rückschlüsse auf

eine eingeschränkte Diffusion durch ein diffuses, entartetes Zellwachstum oder eine

gesteigerte Diffusion wie beispielsweise bei entzündlich transformierten Geweben getroffen

werden. Durch die Aufnahme mehrerer (mindestens zweier) Bilder bei verschiedenen

Diffusionswichtungsfaktoren (b-Werten) ist es möglich, den sogenannten Apparent Diffusion

Coefficient (ADC) zu berechnen. Dieser ist ein Maß für die Fläche welche die

Wassermoleküle in einer bestimmten Zeiteinheit überquert haben (Einheit:

Quadratmillimetern pro Sekunde). Die ADC-Werte werden Pixel für Pixel berechnet und als

Parameterkarte (ADC-Karte) angezeigt [54].

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass man diffusionsgewichtete Sequenzen auch bei

benignen Erkrankungen von Knochen und Gelenken, wie beispielsweise der Sakroiliitis, zur

besseren Charakterisierung lokal anwenden kann [55-58].

Insbesondere im Hinblick auf den Nachweis der Multifokalität der CRMO/CNO ist eine lokal

begrenzte MR-Diagnostik häufig nicht zielführend. Im Zuge technischer

Weiterentwicklungen der letzten Jahre ist es jedoch inzwischen möglich geworden,

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Ganzkörperuntersuchungen effizient und ohne Spulenwechsel durchzuführen. Insbesondere

bieten moderne MR-Geräte mit starken Gradientensystemen und sehr homogenen

Grundmagnetfeldern die notwendigen Voraussetzungen, um auch die technisch

anspruchsvolle diffusionsgewichtete Bildgebung zuverlässig und in akzeptablen

Akquisitionszeiten als Ganzkörperscan durchzuführen.

Motivation dieser Arbeit war es, die aus der Literatur gewonnenen Erfahrungen in der

muskuloskelettalen Radiologie auf die Krankheitsentität der CRMO/CNO zu übertragen, und

(1) die Machbarkeit einer diffusionsgewichteten Ganzkörperuntersuchung an Kindern zu

prüfen und (2) deren klinischen Nutzen zu evaluieren. Die Verwendung nichtinvasiver,

funktioneller Methoden zur besseren Charakterisierung der CRMO/CNO war eine weitere

Motivation dieser Arbeit, insbesondere im Hinblick auf die hochaktuelle, kritische

Berichterstattung zur wiederholten Anwendung von MR-Kontrastmitteln [59].

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PUBLIKATIONSMANUSKRIPT ___________________________________________________________________________

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ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT ___________________________________________________________________________

Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades

Dr. med.

Diffusionsgewichtete Ganzkörper-MR-Bildgebung bei Kindern mit Chronischer

Rekurrierender Multifokaler Osteomyelitis

eingereicht von: Nadine Leclair Geboren am: 05.01.1984 in Ville de Québec, Kanada Angefertigt am: Universitätsklinikum Leipzig,

Department für Bildgebung und Strahlenmedizin,

Abteilung für Pädiatrische Radiologie

Betreuer: Professor Dr. med. Franz Wolfgang Hirsch

Juni 2016

Die Chronisch Rekurrierende Multifokale Osteomyelitis/ Chronische Nicht-bakterielle

Osteitis (CRMO/CNO) ist eine relativ seltene auto-inflammatorische Erkrankung vorwiegend

des Kindes- und Jugendalters. Die Patienten klagen meist über Schmerzen in den betroffenen

Regionen, befinden sich ansonsten aber zumeist in einem guten Allgemeinzustand. Da die

Ursachen muskuloskelettaler Beschwerden bei Kindern und Heranwachsenden vielfältig sein

können, ist eine frühe differentialdiagnostische Unterscheidung einer CRMO/CNO von

anderen Erkrankungen, unspezifischen Schmerzen oder einer malignen Grunderkrankung (z.

B. dem Ewing-Sarkom) als Quelle der Symptome anzustreben. Eine frühe Diagnosestellung

ermöglicht die rasche Einleitung einer adäquaten Therapie und trägt entscheidend zur

Vermeidung möglicher Komplikationen und Defektheilungen bei.

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Bis heute existiert kein spezifischer Laborparameter oder beweisender Test für die

Erkrankung. Die Diagnose CRMO/CNO wird häufig erst nach einer langen

Krankheitsanamnese und durch Nachweis der Multifokalität mittels moderner bildgebender

Untersuchungsmethoden gestellt. Im Vergleich zu anderen Bildgebungsmodalitäten wie PET-

CT oder Szintigraphie hat sich die Ganzkörper-MRT als Verfahren zur Detektion von

Knochenmarködemen, wie sie im Rahmen einer CRMO/CNO zu finden sind, bewährt, gerade

auch im Hinblick auf die fehlende Strahlenexposition im Kindes- und Jugendalter. Die

Knochenmarködeme präsentieren sich in T2-gewichteten fettgesättigten Sequenzen als diffuse

bis fokal umschriebene, hyperintense Areale, die sich vorwiegend in den langen

Röhrenknochen nahe der Epiphysenfuge finden lassen.

Eine Limitation der CRMO/CNO-Diagnostik mittels der MRT ist jedoch, dass die

charakteristische Multifokalität häufig erst im Verlauf der Erkrankung mit erneuten Schüben

auftritt und auch das Erscheinungsbild einzelner Knochenmarksläsionen MR-morphologisch

relativ unspezifisch ist. Letztlich ist in monofokalen Fällen ohne entsprechende

Patientenhistorie die Biopsie die zuverlässigste Möglichkeit eines schnellen und sicheren

Nachweises. Neue Techniken wie die diffusionsgewichte Bildgebung, die es erlauben

Rückschlüsse auf die Gewebestruktur zu ziehen, sind daher von besonderem Interesse für eine

erweiterte MR-Diagnostik der CRMO/CNO: Maligne Veränderungen von Geweben sind

häufig mit einer erhöhten zellulären Dichte und fibrotischen Veränderungen verbunden, die

eine Restriktion der mittleren Diffusivität hervorrufen. Demgegenüber weisen entzündlich

veränderte Areale durch den erhöhten Anteil extrazellulären Wassers eine gesteigerte

Diffusivität auf. In bestimmten Fällen sollte die DWI somit die Unterscheidung zwischen

entzündlichen und malignen Prozessen unterstützen können.

Ziel dieser Studie war es daher, die Sichtbarkeit von CRMO-/CNO-Läsionen mittels der

diffusionsgewichteten Ganzkörperbildgebung im MRT zu evaluieren und den potentiellen

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klinischen Wert dieses Parameters zur bessere Charakterisierung von MR-sichtbaren

Läsionen bei Patienten mit CRMO/CNO zu untersuchen.

Im Rahmen dieser Studie wurden 16 Patienten mit bekannter, diagnostizierter CRMO/CNO

(Altersspanne von 8 - 17 Jahren; Durchschnittsalter 12.9 Jahre; 11 Mädchen, 5 Jungen) im

Rahmen ihrer Verlaufskontrolle mittels Ganzkörper–MRT untersucht.

Die Zeitspanne zwischen initialer Diagnosestellung und aktuellem Untersuchungszeitpunkt

variierte erheblich. So war die Erkrankung bei einigen Patienten lediglich seit einigen

Wochen, bei anderen wiederum auch schon über mehrere Jahre hinweg bekannt. Alle

Patienten wurden seit Diagnosestellung mit NSAID therapiert.

Die Untersuchungen wurden in einem 3T Ganzkörper-MRT (Magnetom Trio, Siemens

Healthcare, Erlangen) durchgeführt. Das Untersuchungsprotokoll beinhaltete 2D Short Tau

Inversion Recovery (STIR)–Sequenzen in coronarer und axialer Schichtführung, sowie

diffusionsgewichtete Sequenzen in axialer Schichtführung. Die Sichtbarkeit der CRMO-

/CNO-Läsionen sowohl in der DWI als auch in der STIR wurde von 2 Auswertern im

Konsensus evaluiert. Die ADC-Werte der Läsionen sowie die der korrespondierenden

Referenzlokalisationen wurden ermittelt und gemessen.

Bei den 16 untersuchten Patienten wurden in den STIR-Sequenzen insgesamt 38 Läsionen

(durchschnittlich 2 Läsionen pro Patient) gefunden. Zwei Patienten wurden von der

Auswertung ausgeschlossen, da die diffusionsgewichteten Sequenzen durch Atemartefakte

und Bewegungsartefakte deutlich eingeschränkte Bildqualität aufzeigten. Insgesamt konnten

so 14 Patienten mit insgesamt 33 Läsionen, die sowohl in der STIR als auch in der DWI

sichtbar waren, ausgewertet werden. Diese Läsionen zeigten sich sowohl in der STIR-

Sequenz als auch in der DWI und im ADC hyperintens und fanden sich in unserem

Patientenkollektiv vorwiegend in den langen Röhrenknochen der unteren Extremität und im

Becken.

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Der ADC-Wert betrug durchschnittlich 1283 mm2/s in Läsionen und war somit signifikant

höher als in der Referenzregion, hier belief sich der Wert 782 mm2/s. Nach Berechnung des

ADC-Verhältnisses Läsion vs. Referenzregion zeigten 82 % der Läsionen eine relative

Signalintensitätssteigerung um mehr als 10 % und 76 % (25 Läsionen) zeigten eine

Signalintensitätsseigerung von mehr als 15 %. Der mittlere relative Signalintensitätsanstieg

betrug 69 %. Ein gepaarter T-Test zeigte eine deutliche, statistisch signifikante

Unterscheidung zwischen CRMO-/CNO-Läsionen und der Referenzregion.

Einige Studien haben sich bereits mit dem klinischen Nutzen der diffusionsgewichteten

Sequenzen bei nichtmalignen Fragestellungen im lokoregionären Kontext befasst, die

vorliegende Arbeit ist jedoch die erste Arbeit, die sich mit einer diffusionsgewichteten

Ganzkörper-Bildgebung bei Kindern und Jugendlichen mit CRMO/CNO befasst.

Diese Studie zeigt, dass die diffusionsgewichtete Ganzkörper-Bildgebung zuverlässig und in

adäquater Zeit im 3T-System bei Kindern durchgeführt werden kann. Die Hypothese einer

besseren Charakterisierung von unterschiedlich transformierten Geweben wird durch die

Ergebnisse unserer Studie bestätigt: Die ADC-Werte waren im Vergleich zum Normalgewebe

in CRMO-/CNO-Läsionen signifikant erhöht. Demgegenüber sind ADC-Werte laut Literatur

in maligne veränderten Arealen im Vergleich zum Normalgewebe oft deutlich erniedrigt.

Da die diffusionsgewichtete MRT es ermöglicht, nichtinvasiv Informationen über Gewebe zu

erlangen und somit das Potential besitzt, Tumor von entzündlich verändertem Gewebe zu

differenzieren, könnten Kindern in Zukunft weitere Biopsien bei klinisch bislang nicht

determinierten Fällen erspart werden. Auch könnte die diffusionsgewichtete MRT vielleicht

in Zukunft dazu beitragen, ein gewisses Therapiemonitoring zu gewährleisten, von dem unter

anderem abhängig gemacht werden könnte, ob die Medikation abgesetzt werden kann oder

nicht.

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oedema and synovitis in paediatric patients: feasibility and initial

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- 44 -

ERKLÄRUNG ÜBER DIE EIGENSTÄNDIGE ABFASSUNG DER ARBEIT ___________________________________________________________________________

Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Arbeit selbständig und ohne unzulässige Hilfe

oder Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe. Ich versichere, dass

Dritte von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten

haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, und dass

die vorgelegte Arbeit weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher Form einer

anderen Prüfungsbehörde zum Zweck einer Promotion oder eines anderen Prüfungsverfahrens

vorgelegt wurde. Alles aus anderen Quellen und von anderen Personen übernommene

Material, das in der Arbeit verwendet wurde oder auf das direkt Bezug genommen wird,

wurde als solches kenntlich gemacht. Insbesondere wurden alle Personen genannt, die direkt

an der Entstehung der vorliegenden Arbeit beteiligt waren.

................................. ....................................................

Datum Unterschrift

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LEBENSLAUF ___________________________________________________________________________

Daten zur Person

Name: Nadine Leclair

Geburtsdatum: 05. Januar 1984, Ville de Québec, Kanada

Familienstand: Verheiratet, 1 Tochter

Nationalität: Deutsch

Adresse: Brunnlohweg 7, 90556 Cadolzburg

Telefon: 0157/ 33 94 18 14

E-Mail: [email protected]

Lebenslauf

09/1990 - 06/2003 Schulische Ausbildung in Lahr/ Schwarzwald

- Grundschule „Friedrichschule“

- Gymnasium „Max-Planck“, Allgemeine Hochschulreife

10/2003 - 06/2010 Studium der Medizin (Albert-Ludwigs-Universität Freiburg)

Abschluss: Ärztliche Prüfung

09/2010 - 2016 Assistenzärztin in der Abteilung für Pädiatrische Radiologie,

Department für Bildgebung und Strahlenmedizin,

Universitätsklinikum Leipzig

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PUBLIKATIONEN ___________________________________________________________________________

1. Leclair N, Thörmer G, Sorge I, Ritter L, Schuster V, Hirsch FW (2016) Whole-Body

Diffusion-Weighted Imaging in Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis in Children.

PLoS One. 11(1):e0147523. doi: 10.1371/journal.pone.0147523. [Epub ahead of print]

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DANKSAGUNG ___________________________________________________________________________

An erster Stelle möchte ich meinem Betreuer Herrn Prof. Dr. Franz Wolfgang Hirsch sehr für

die angenehme Zusammenarbeit, wertvolle Unterstützung, Förderung und Geduld in den

vergangenen Jahren danken. Für meine Doktorarbeit aber schulde ich vielen Menschen einen

herzlichen Dank. Stellvertretend möchte ich daher den Koautoren des

Publikationsmanuskriptes und damit allen beteiligten Mitarbeitern aus der pädiatrischen

Radiologie und Pädiatrie für ihre Engagement, die unkomplizierte Überweisung von Patienten

und Beantwortung von Fragen danken.

Einen ganz besonderen Dank möchte ich an meinen Ehemann Gregor Thörmer

richten, ohne dessen Engagement, Zeit, Ermutigungen, Anregungen, Ideen und Optimismus

diese gemeinsame Forschungsarbeit nicht vorstellbar wäre. Nicht zuletzt danke ich meinen

Eltern, Maria und Yvon Leclair, meiner Schwester Jennifer, deren Ehemann Daniel sowie

meinen Schwiegereltern Patricia und Karl-Heinz Thörmer, die mich unterstützt, begleitet und

ertragen haben.