Disciplina: Farmacologia Médica I Curso: Medicina Professora: Cíntia Fontes Alves Email: [email protected]

Disciplina: Farmacologia Médica I Curso:

MedicinaProfessora: Cíntia Fontes Alves

Email: [email protected]

A regulação coordenada da homeostasia do volume e do

tônus vascular, mantém uma perfusão tecidual adequada em

resposta a estímulos ambientais variáveis.

Regulação do volume e do tônus vascular

A desregulação da homeostasia do volume pode resultar em

formação de edema ►acúmulo patológico de líquido no

espaço extravascular;

A modulação farmacológica do volume visa reduzir o

excesso de volume ► tratamento efetivo da HA;

Regulação do volume e do tônus vascular

Duas grandes classes de agentes farmacológicos

utilizados para modificar o estado do volume:

moduladores dos reguladores neuro-hormonais

►inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA);

Diuréticos: que aumentam a excreção renal de NA+.

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Renina ► protease produzida e secretada pelo aparelho

justaglomerular → conjunto especializado de células

musculares lisas que revestem as arteríolas aferentes e

eferentes do glomérulo renal.

O resultado final da secreção de renina consiste em

vasoconstrição e retenção de NA+.

Sitema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Renina plasmática ► cliva o pró-hormônio hepático

circulante de 14 aas angiotensinogênio no decapeptídio

Angiotensina I;

Angiotensina I → clivada no octapeptídio ativo

Angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina

(ECA).

ECA (cinase II) ► enzima localizada na superfície das

células endoteliais ► altamente expressa no endotélio

vascular pulmonar.

Fármacos anti-hipertensivos

Fármacos que interrompem o SRAA

Inibidores da ECA → interrompem a conversão de AT I em

AT II;

Antagonistas dos receptores de angiotensina II → inibem

os efeitos da angiotensina II nos órgão-s alvo;

Antagonistas dos receptores da aldosterona → bloqueiam

a ação da aldosterona no ducto coletor do néfron (Diuréticos

poupadores de potássio).


Inibidores da enzima conversora de angiotensina

Interrupção farmacológica do eixo renina-

angiotensina → mais comumente efetuada através

da inibição da ECA.

AT II → mediador primário do SRAA;

A conversão diminuída da AT I em AT II → inibe a

vasoconstrição arteriolar, diminui a síntese de

aldosterona, inibe a reabsorção tubular proximal de

sódio e diminui a liberação de ADH:

Aumentam os níveis de bradicinina: provoca

relaxamento do músculo liso vascular.

Todas essas ações → diminuem a PA e aumentam a

natriurese.



Protótipo → Captopril → ativo quando administrado, mas

também é processado a um metabólito ativo;

Enalapril e Ramipril → pró-fármacos convertidos no

plasma em metabólito ativo;

Lisinopril→ é administrado na sua forma ativa e excretado

de modo inalterado pelos rins.



Absorção: gastrintestinal (75%);

Alimentos reduzem a absorção em 30 a 55%;

Ação - início: 15 a 60 minutos;

Duração: 6 a 12 horas;

Biotransformação: hepática;

Eliminação: urina (mais de 95% em 24 horas).



Toxicidade:

Pode ocorrer hipotensão grave → ECA → em pacientes

com hipovolemia decorrente de diuréticos, uso de álcool,

restrição de sal, perda de líquido gastrintestinal;

Outros efeitos colaterais:

Insuficiência renal aguda;

Tosse seca algumas vezes acompanhada por sibilos;

Angioedema.



Toxicidade:

Uso contra indicado no 2º e 3º trimestres de

gravidez → risco de hipotensão e insuficiência renal

fetais, algumas vezes associadas a malformações ou

morte do feto;

Outros efeitos tóxicos de menor gravidade mais

comuns (10%):

Alteração do paladar;

Exantemas cutâneos alérgicos.


Antagonistas dos Receptores de Angiotensina

Losartana e valsartana:

Inibem a ação da AT II em seu receptor;

Em comparação com os inibidores de ECA →

podem induzir uma inibição mais completa das ações

da AT II ( ECA não é a única enzima capaz de gerar

AT II);

Não tem nenhum efeito sobre o metabolismo da

bradicinina → uso pode minimizar a incidência de

tosse e angioedema, porém pode resultar em

vasodilatação menos efetiva.


Antagonistas dos Receptores de Angiotensina

Farmacocinética:Após a administração oral, é bem absorvida; Não sofre influência da presença de alimentos;Sofre metabolismo de primeira passagem ►um metabólito ativo;A biodisponibilidade é de aproximadamente 33%. As concentrações máximas médias de losartana e de seu metabólito ativo são alcançadas em 1 hora e em 3 a 4 horas, respectivamente.Excreção renal e biliar.

Efeitos adversos:

Assemelham-se aos inibidores de ECA.

Controle renal da excreção de NA+

24 horas► rins filtram aproximadamente 180 L de líquido;

Para aumentar ou diminuir o volume de líquido corporal os

rins devem aumentar ou diminuir a reabsorção renal de NA+.

O glomérulo renal → produz um ultrafiltado de plasma que

segue seu fluxo e é processado pelo néfron: a unidade

funcional do rim;

O néfron→ é responsável pela reabsorção de água e solutos

do filtrado, bem como pela excreção de produtos de

degradação metabólica e xenobióticos.


O néfron→ notável heterogeneidade ao longo de sua

extensão.

Quatro segmentos importantes para a farmacologia da

regulação do volume corporal:Cada um desses segmentos ►

participação na reabsorção de Na+ da luz.

Túbulo proximal;

Ramo ascendente espesso da alça de Henle;

Túbulo contorcido distal;

Túbulo coletor.Os agentes farmacológicos inibem transportadores de

solutos específicos no interior de cada segmento do néfron.


Túbulo proximal→ é o primeiro local de reabsorção no

néfron;

É responsável por cerca de dois terços da reabsorção de

sódio;

A reabsorção de solutos é isosmótica: a água acompanha

os íons reabsorvidos para manter o equilíbrio osmótico.


Ramo ascendente espesso da alça de Henle → o líquido

tubular que chega a esse local é hipertônico e apresenta

uma elevada concentração de NA+.

Reabsorve NA+ sem água concomitante, diluindo o líquido

tubular.

Reabsorve entre 25 a 35% da carga filtrada de NA+.

Os diuréticos de alça atuam no ramo ascendente espesso

da alça de Henle.


Túbulo contorcido distal → Reabsorve ativamente

cerca de 2 a10% da carga filtrada de NA+, enquanto

permanece impermeável à água luminal.

Os diuréticos tiazídicos inibem o transporte de

solutos no túbulo contorcido distal.


Ducto Coletor → essa porção terminal do néfron absorve

entre 1 a 5 % da carga filtrada de NA+, dependendo dos

níveis plasmáticos de aldosterona (a aldosterona aumenta a

reabsorção de sódio e a retenção de água).

Os diuréticos poupadores de potássio inibem a reabsorção

de sódio no ducto coletor.

Redução da PA ► primariamente: depleção das reservas de

sódio.

Diuréticos

Inicialmente ► ↓ volume sanguíneo e o débito cardíaco ►

pode ocorrer ↑ da RVP;

4 a 6 semanas ► o débito cardíaco normaliza-se, e há

uma redução persistente da RVP;

São eficazes no tratamento da hipertensão arterial, tendo

sido comprovada sua eficácia na redução da morbidade e

da mortalidade cardiovasculares.

Efetivos em diminuírem a PA ► em 10 a 15 mmHg na

maioria dos pacientes;

Quando utilizados isoladamente ► frequentemente

proporcionam um tratamento efetivo da hipertensão leve ou

moderada;

Hipertensão mais grave ►utilizados em associação com

fármacos simpáticoplégicos e vasodilatadores ► controlar a

tendência à retenção de sódio causada por esses fármacos;

Diuréticos

Fármacos simpaticoplégicos e vasodilatadores ► ↓ a

responsividade vascular ► capacidade de constrição ou de

dilatação ► vasos comportam-se como “tubos rígidos”;

PA ► extremamente sensível ao volume sanguíneo ►

importância da associação à diuréticos.

Diuréticos

Diuréticos de alça

Atuam no RAE da alça de Henle ► grande capacidade de

absorção de sódio desse segmento (Reabsorve entre 25 a

35% da carga filtrada de NA+).

São rapidamente absorvidos por VO;


A meia - vida depende da função renal;

Atuam sobre o lado luminal do túbulo ► sua atividade

diurética correlaciona-se com a secreção pelo túbulo

proximal;

Redução da secreção ► administração simultânea de

fármacos como os AINE ou a probenicida (competem pela

secreção de ácidos fracos no túbulo proximal).


Induzem a síntese renal de prostaglandinas ► participam

das ações renais desses fármacos.

Os AINE podem interferir nas ações dos diuréticos de alça

► reduzindo a síntese de prostaglandinas no rim ► efeito

pode ser significante em pacientes com síndrome nefrótica.


São considerados diuréticos potentes, sendo utilizados:

Tratamento da hipertensão grave;

Quando se utilizam múltiplos fármacos com propriedades

de retenção de sódio;

Na insuficiência renal;

Na insuficiência cardíaca ou cirrose ► retenção de sódio é

pronunciada.

Diuréticos de alça - indicação

Diuréticos tiazídicos

Atuam no túbulo contorcido distal (Reabsorve ativamente

cerca de 2 a 10% da carga filtrada de NA+)

Protótipo ► hidroclorotiazida.

Todos podem ser administrados por VO ► porém sofrem

diferentes taxas de metabolismo;

Clortalidona ► sofre absorção lenta e tem duração de

ação mais longa;

Todos os diuréticos tiazídicos são secretados pelo sistema

secretor de ácidos orgânicos do túbulo proximal e competem

com a secreção de ácido úrico.


Assim como os diuréticos de alça ► ação depende em

parte da produção de prostaglandinas (interferência dos

AINE sob certas condições);

Mostram-se apropriados no tratamento:

Maioria dos pacientes com HA leve ou moderada;

Pacientes com normalidade das funções renais e

cardíacas.


Diuréticos poupadores de potássio


Atuam no Ducto Coletor → essa porção terminal do néfron

absorve entre 1 a 5 % da carga filtrada de NA+, dependendo

dos níveis plasmáticos de aldosterona;

Reduzem a absorção de sódio e a secreção de potássio no

ducto coletor → nesse local é controlado pela aldosterona;

Diuréticos poupadores de potássio → impedem a secreção

de K+, por antagonizarem a aldosterona.


Pode ocorrer inibição por:

Antagonismo farmacológico direto dos receptores de

aldosterona → espironolactona;

Inibição do influxo de NA+ pelos canais iônicos na

membrana luminal → amilorida, triantereno.


Espironolactona:

É um esteróide sintético → antagonista competitivo da

aldosterona;

De modo geral → início de ação muito lento → vários dias

para a obtenção do efeito terapêutico integral;

Ocorre uma considerável inativação pelo fígado.


Amilorida e triantereno:

Inibidores diretos do influxo de Na+ no ducto coletor;

Triantereno → metabolizado no fígado → ½ vida mais

curta e deve ser administrada com maior frequência que a

amilorida que não é metabolizada.


São diuréticos leves quando utilizados como única

medicação → o ducto coletor só absorve 1 a 5% do sódio

filtrado;

Podem ser utilizados para potencializar a ação dos

diuréticos mais proximais → incluindo os diuréticos de alça;

Em certas ocasiões →utilizados em associação com

tiazídicos para neutralizar os efeitos de perda de potássio

dos tiazídicos;

Ações também dependentes da produção de

prostaglandinas.

Diuréticos – efeitos adversos principais

Hipopotassemia, por vezes acompanhada de

hipomagnesemia ► as vezes pode induzir arritmias

ventriculares e hiperuricemia;

O emprego de baixas doses diminui o risco de efeitos

adversos ►sem prejuízo da eficácia anti-hipertensiva;

Também podem provocar intolerância à glicose, além de

promoverem aumento de triglicérides (em geral dependente

da dose) ►evento transitório e de importância clínica ainda

não comprovada ► uso tem-se mostrado seguro e eficaz em

pacientes com diabates melito.

Diuréticos – considerações finais

Como anti-hipertensivos → são preferidos os diuréticos

tiazídicos em baixas doses;

Os diuréticos de alça → são reservados para situações de

HA associada à insuficiência renal ou cardíaca com retenção

de volume;

Os diuréticos poupadores de potássio apresentam pequena

eficácia diurética → mas, quando associados aos tiazídicos e

aos diuréticos de alça → úteis na prevenção e no tratamento

da hiperpotassemia.

Fármacos que alteram a função do Sistema Nervos Simpático

Pacientes com hipertensão moderada a grave ► esquemas mais efetivos:

▼▼▼

Incluem um agente que inibe a função do

SNS.

▼▼Agentes simpaticolíticos utilizados no

tratamento da hipertensão possuem dois mecanismos principais:

▼

Redução da RV sistêmica e/ou redução do

débito cardíaco.

Fármacos que alteram a função do Sistema Nervos Simpático

São divididos em:

▼▼▼

Simpaticolíticos centrais;

Antagonistas β-adrenérgicos;

Antagonistas α-adrenérgicos.

Simpaticolíticos de ação central


Atuam estimulando os receptores

α2-adrenérgicos pré-sinápticos no

sistema nervoso central

▼▼▼reduzindo o tônus simpático.


Seu efeito hipotensor como monoterapia

é, em geral discreto;

Entretanto, podem ser úteis em

associação com medicamentos de outros

grupos;

A experiência favorável em relação à

segurança do binômio materno-fetal

recomenda a alfametildopa como agente de

escolha para tratamento da hipertensão

das grávidas.

Alfametildopa

Útil no tratamento da hipertensão leve à

moderadamente grave;

↓ PA ► ↓ RVP com redução variável da

frequência cardíaca e do débito cardíaco;

Alfametildopa

Farmacocinética

Penetra no SNC através de um

transportados de aminoácidos aromáticos;

A dose oral habitual de metildopa produz

seu efeito anti-hipertensivo máximo em 4 a

6h;

Seu efeito pode persistir por até 24h;Como o efeito depende do acúmulo de um metabólito (α-metilnorepinefrina) nas vesículas das terminações nervosas ► ação persiste após o desaparecimento do fármaco original da circulação.

Alfametildopa

Toxicidade

Mais frequente ► sedação franca:

principalmente no início do tratamento;

Tratamento a longo prazo ► cansaço mental

persistente e diminuição da concentração

mental;

Podem ocorrer ► pesadelos, depressão

mental, vertigem.

Toxicidade provavelmente mediada pela

inibição dos mecanismos dopaminérgicos no

hipotálamo.

Betabloqueadores adrenérgicos

Β1-seletivo

Β1-seletivo


Seu mecanismo anti-hipertensivo envolve:

▼▼▼diminuição inicial do débito cardíaco,

redução da secreção de renina (mediada por receptores

β1).

readaptação dos barorreceptores ( não está esclarecido

como ocorre esse ajuste).


Propranolol

▼▼▼

•Primeiro β-bloqueador cuja eficácia foi

demonstrada no tratamento da HA;

•Eficácia e a maioria dos efeitos tóxicos

resultam do bloqueio β-não seletivo;

• Na hipertensão leve a moderada ► produz

redução significativa da PA sem hipotensão

postural proeminente.


Propranolol

▼▼▼

•Pode ser administrado uma ou duas vezes ao

dia e dispõe de preparados de liberação lenta;


Propranolol – toxicidade:

▼▼▼

•Principais efeitos tóxicos: bloqueio dos

receptores β cardíacos, vasculares e

brônquicos;

•Mais importantes dessas extensões ocorrem

em pacientes com bradicardia, doença de

condução cardíaca e asma.


Metoprolol

▼▼▼

•Inibição β1 adrenérgica (coração) =

propranolol;

•Inibição β2 adrenérgica → potência 50 a 100

vezes < propranolol;

•Cardiosseletividade relativa pode ser

vantajosa no tratamento da HA em asmáticos;

•CARDIOSSELETIVIDADE NÃO É ABSOLUTA.


Carvediol e Nebivolol

▼▼▼

Vasodilatação

▼▼

Carvedilol: decorre em grande parte do

efeito

de bloqueio concomitante do receptor alfa-1

adrenérgico;

Nebivolol: aumento da síntese e liberação

endotelial de óxido nítrico.

Alfabloqueadores adrenérgicos


Efeito anti-hipertensivo

▼▼▼Bloqueio seletivo dos receptores α1 nas

arteríolas e vênulas;

Reduzem a resistência vascular periférica;

Apresentam efeito hipotensor discreto a

longo prazocomo monoterapia→ associação com outros

anti-hipertensivos. Podem induzir ao aparecimento de tolerância

→ exige o uso de doses gradativamente crescentes.


Efeitos adversos

▼▼▼

Relativamente infrequentes e leves;

Consistem em tonteira, palpitações, cefaléia e

cansaço.

Fármacos vasodilatadores


A essa classe pertencem os vasodilatadores orais →

hidralazina e minoxidil;

Esses vasodilatadores → relaxam o músculo liso das

arteríolas → diminuindo a RVP.

Como os reflexos simpáticos mantêm-se intactos → não

provocam hipotensão ortostática, nem disfunção sexual.


HIDRALAZINA

É bem absorvida e rapidamente metabolizada pelo fígado

durante a primeira passagem;

Biodisponibilidade baixa → em média 25% e variável de um

indivíduo para o outro;

A ½ vida varia de 1,5 a 3 h;

Efeitos vasculares persistem por mais tempo que as

concentrações plasmáticas → ávida ligação do fármaco ao

tecido vascular.


HIDRALAZINA – efeitos adversos

Mais comuns → cefaléia, náuseas, anorexia, palpitações,

sudorese e rubor;

Dosagens de 400mg ou mais → incidência de 10 a 20% de

uma síndrome que se assemelha ao lupus eritematoso →

artralgia, mialgia, erupções cultâneas e febre;

A síndrome não está associada à lesão renal → revertida

pela suspensão do medicamento;

Está associada à estimulação simpática reflexa com

retenção de sódio e líquido → deve ser associada à um

betabloqueador e um diurético de alça.


MINOXIDIL

Vasodilatador ativo por via oral → muito eficaz;

Efeito resulta da abertura dos canais de K+ nas

membranas do músculo liso pelo sulfato de minoxidil (o

metabólito ativo);

Aumento da permeabilidade ao K+ → estabiliza a

membrana em seu potencial de repouso → torna menos

provável a contração;

Apresenta maior efeito anti-hipertensivo potencial que a

hidralazina → deve substituí-la quando a hidralazina

administrada em dose máxima não é efetiva.


MINOXIDIL – efeitos adversos

Ainda mais que a hidralazina → associado à estimulação

simpática reflexa de retenção de sódio e água (deve ser

associada com um betabloqueador e um diurético de alça);

Observa-se ocorrência de taquicardia, palpitações, angina

e edema quando utilizadas doses inadequadas de

betabloqueadores e diuréticos;

Cefaléia, sudorese e hisurtismo → relativamente comuns.

Fármacos bloqueadores dos canais de cálcio

Fármacos bloqueadores dos canais de cálcioAção hipertensiva decorre da redução da RVP →

diminuição da concentração de cálcio nas células musculares

lisas vasculares;

São igualmente efetivos na redução da PA → na atualidade

muitas formulações disponíveis;

A nifedipina e outros agentes diidropiridínicos → são mais

seletivos como vasodilatadores e têm menos efeito depressor

cardíaco do que o verapamil e o diltiazem;

A ativação simpática reflexa com ligeira taquicardia →

mantém ou aumenta o débito cardíaco na maioria dos

pacientes que fazem uso de diidropiridinas;

Esquemas terapêuticos

Anti-hipertensivos preferenciais para o controle da PA em

monoterapia inicial:

Diuréticos;

Betabloqueadores;

Bloqueadores dos canais de cálcio;

Inibidores da ECA;

Bloqueadores do receptor de Angiotensina II.


O tratamento deve ser individualizado e a escolha do

medicamento inicial em monoterapia de basear-se em:

Capacidade de reduzir a morbidade e a mortalidade

cardiovasculares;

Perfil de segurança do medicamento (potencial de

reações adversas, interação medicamentosa e

comodidade ao paciente);

Capacidade de reduzir a morbidade e a mortalidade

cardiovasculares;

Características individuais;

Doenças associadas;

Condições socioeconômicas do paciente.


A dose deve ser ajustada até que se consiga redução da PA

a um nível considerado satisfatório para cada paciente, mas

inferior a 140/90 mmHg:

PA mais baixa (inferior a 130/80 mmHg) deve ser

considerada como meta para pacientes:

De alto risco cardiovascular;

Diabéticos;

Com nefropatia;

Em prevenção primária;

Em prevenção secundária de AVC.


Se o objetivo terapêutico não for conseguido com

monoterapia inicial, três condutas são possíveis:

A) se o resultado for parcial ou nulo, mas sem

reações adversas: recomenda-se aumentar a dose ou

associar anti-hipertensivo de outro grupo

terapêutico;

B) quando não se obtiver efeito terapêutico na dose

máxima preconizada, ou surgirem eventos adversos,

recomenda-se a substituição do anti-hipertensivo;

C) se ainda assim a resposta for inadequada;

devem-se associar dois ou mais medicamentos.

Esquemas terapêuticos – terapêutica anti-hipertensiva combinada

Cerca de 2/3 dos casos → a monoterapia não foi suficiente

para atingir as reduções de PA previstas.

Clara tendência atual para a introdução de

terapêutica combinada de anti-hipertensivos como

primeira medida medicamentosa →principalmente

para pacientes com HA nos estágios 2 e 3;

Esquema terapêutico instituído → deve manter a

qualidade de vida do paciente, de modo a estimular a

adesão ao tratamento;

As associações de anti-hipertensivos devem seguir

a lógica de não combinar medicamentos com

mecanismos de ação similares → exceto diuréticos

tiazídicos ou de alça, com poupadores de potássio.


Essas associações também estão disponíveis no

mercado como formulações em dose fixas;

Seu emprego deve ser criterioso ► pode ser útil

por simplificar o esquema posológico ► facilita a

adesão ao tratamento.


Na HA resistente à dupla terapia ► podem ser

prescritos dois ou mais medicamentos ► nessa situação

o uso de diuréticos é fundamental;

Em casos ainda mais resistentes ► a adição do

minoxidil tem-se mostrado útil.

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