Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
1
Discussie is de kern van wetenschap Een meta-review van drie Gezondheidsraad-adviezen als reactie op de publicatie van het advies blootstelling aan stoffen bij ijzer- en staalgieten
Ira Helsloot Jaap Hanekamp
2
AuteursIraHelsloot(CrisislabenRadboudUniversiteitNijmegen)JaapC.Hanekamp(UniversityCollegeRooseveltenUniversityofMassachusettsAmherst,USA)Augustus2020CrisislabisdeonderzoeksgroepdiehetonderzoekvandeleeropdrachtBesturenvanVeiligheidvandeRadboudUniversiteitNijmegenondersteunt.DedoelstellingvanCrisislabisdeontwikkelingenverspreidingvankennisophetdomeinvancrisisbeheersingenveiligheidszorg.VoorCrisislabiseenkernactiviteithetverrichtenvanempirischgefundeerdonderzoekophetveiligheidsdomein,omdatmomenteelfeitenvaakontbrekenbijbeleidsvormingendiscussiesophetterreinvanhetbesturenvanveiligheid.Opbasisvanditonderzoekadviserenweoverhedenenbedrijvenomtotredelijkenproportioneelveiligheidsbeleidtekomen.Deoefeningenentrainingendiewijverzorgenzijngerichtophetrealistischlerenomgaanmetcrisismechanismenenmetdeveerkrachtigesamenleving.CrisislabDashorsterweg13927CNRenswoudewww.crisislab.nl
3
Abstract DezemethodologischereviewvandrierecenteadviezenvandeGezondheidsraadlaatziendatdeGezondheidsraadzichindezeadviezenniethoudtaanhaareigenleidraadvoordeclassificatievancarcinogenestoffen(2010),zichniethoudtaanalgemenewetenschappelijkenormenvoorgoedonderzoekenresultatennietopeentransparantewijzeenindejuistecontextpresenteertwaarmeeeenafgewogenbestuurlijkbesluiternstigwordtbemoeilijkt.Samenvattend:• Integenspraakmetdeeigenleidraadisonduidelijkopwatvoorgrondenonderzoeken
wordengeselecteerdalsbasisvoordeGezondheidsraadsadviezenenwordtteweinigrekeninggehoudenmetconfoundingfactorswaarvanrokendebelangrijksteis.
• Integenspraakmetdegangbarewetenschappelijkepraktijkisbijvoorbeelddeafwezigheidvaneengevoeligheidsanalyseenhetgebruikvanlifetablesbijhetbepalenvanhetrisicovanblootstellingaaneenstofenhetgebruikvancorrelatiealsbewijsvoorcausaliteit.
• TenslotteisdeGezondheidsraad,conformhaareigenleidraad,bewustconservatiefinhaarschattingenvanheteffectvanblootstellingaanstoffenhetgeendewaardevandeadviezenvoordepraktijksterkvermindert.
4
1. Inleiding DeGezondheidsraad(GR)adviseertoverdeclassificatieennormeringvandeblootstellingaangevaarlijkestoffen.MeerpreciesgeeftdeGezondheidsraadeenadviesaanhetministerievanSocialeZakenenWerkgelegenheid(SZW)enaande(subcommissieGrenswaardenstoffenopdewerkplekvande)SociaalEconomischeRaad(SER).DeSERadviseertvervolgensookdeministervanSZW.DepraktijkisdathetadviesvandeGRnietmeerterdiscussiestaatendeinhoudelijkebasisisvoordebelangrijkebesluitvormingoverdeomgangmetdeblootstellingaangevaarlijkestoffen.DitlegteenzwareverantwoordelijkheidbijdeGRvoordewetenschappelijkeprecisieenbruikbaarheidvoorbestuurlijkebesluitvormingvanhaaradviezen.OverdekwaliteitvandeadviezenvandeGRbestaatechtertwijfelbijverschillendedeskundigendieinhoudelijkhebbengereageerdopdiverseconceptadviezenvandeGRzonderdatdittoteenvoorheninhoudelijke,begrijpelijkentoetsbaarantwoordheeftgeleid.1Ookdeauteursvandezemeta-reviewisdat‘overkomen’:hetantwoordvandeGRopeenreviewdoorCrisislabvanhetconceptadviesoverdeblootstellingaanstoffenbijijzer-enstaalgieterijenisindecontextvanhetwetenschappelijkdiscoursonbegrijpelijk.2Watonsechtervooralverontrustmaarookagiteert,isdestellingnamevandeGR:
Erzalgeengedachtewisselingoverstandpuntenplaatsvinden.DeGezondheidsraadwilelkeschijnvoorkomendatbelanghebbenden–opnietwetenschappelijkegronden–invloedkunnenuitoefenenopdetotstandkomingvanhetadvies.3
MetdezepositiesluitdeGRzichafvoorwatfundamenteelwetenschappelijkis:eenopendiscoursoverfeitenkwesties,analyse(methoden),theorievormingenconclusies.TevensdiskwalificeertdeGRdaarmeehaareigenwerkomdatinhoudelijkereflectievanbuitenafnietwordtgehonoreerd.Omwelaanditwetenschappelijkediscoursbijtedragen,hebbendeauteursdaaromeenmethodologischereviewuitgevoerdvandrierecenterapporten(adviezen)vandeGezondheidsraadoverdeblootstellingaanstoffen:• BlootstellingaanchroomCrVI,nr.2016/13,• Dieselmotoremissie,nr.2019/02en
1VijfgesprekkenmetanderewetenschappelijkereviewersvanGezondheidsraadadviezen.Hetismogelijkveelzeggenddatniemandmetnaamgenoemdwilworden.2Dezereviewvanhetconceptadviesoverdeblootstellingaanstoffenbijijzer-enstaalgieterijenisuitgevoerdopverzoekvanenmetsubsidieringdoordeKoninklijkeMetaalunie.3ReactieGezondheidsraadopo.a.commentaarCrisislab,d.d.20februari2020.
5
• Emissiesvanijzer-enstaalgieten(Occupationalexposureduringironandsteelfounding-Evaluationofthecarcinogenicityandgenotoxicity),nr.2020/02.
OminzichttekrijgenindemethodischeaanpakvandeGRtoetsenwijdeaanpakvandeGRaande(meestrecente)wetenschappelijkeinzichtenover(deeffectenvan)blootstellingaanstoffen.Devraagoverdekwaliteitvanbewijsvoeringvoordecausalerelatietussenblootstellingenziektebijblootgesteldenstaatdaarbijcentraal.Hetgebruikvanadequatestatistischemethodeninbijvoorbeeldepidemiologischestudiesisdaarvaneenbelangrijkonderdeel.LeeswijzerIndezereviewgaanweopdevolgendeterugkerendeproblematischeaspectenindiewijgeïdentificeerdhebbenindedrieadviezenvandeGR:• DeGRhoudtzichnietaanhaareigenLeidraadclassificatiecarcinogenestoffenuit
2010,zoalshetfeitdatonvoldoendeaandachtwordtgeschonkenaanconfoundingfactorszoalsroken.
• DeGRhoudtzichnietaanalgemeengeldendewetenschappelijkenormenvoorgoedonderzoek,zoalshetfeitdatdeGRcorrelatieals(deel)bewijsvoorcausaliteitbeschouwt.
• DeGRpresenteertresultatennietineentransparantevormenindejuistecontextzodateenafgewogenbestuurlijkbesluitkanwordengenomen.
WijzullenindezereviewvooralvoorbeeldenuithetBlootstellingaanChroomCrVI-adviesgebruikenterillustratievanonzepunten.Ditheefttweeredenen:hetDieselmotoremissie-adviesis(terecht)terzijdegelegddoordeSERalsnietproportioneelenuitvoerbaar(wekomendaarnogopterug)envoorhetadviesoverijzer-enstaalgietengeldtdatweeenuitgebreiderereviewalsbijlagehebbenopgenomeninvergelijkingmetdekortereviewsvandetweeandereadviezen.
6
2. De GR volgt de eigen leidraad niet consequent
DeGRheeftin2010eenLeidraadclassificatiecarcinogenestoffenuitgebrachtwaarindemethodiekvanbeoordelingeneenaantalkwaliteitscriteriavoortegebruikenliteratuurzijnsamengebracht.4ZoschrijftdeGR:
Voldoendebewijsvoorcarcinogeniteit.Erwordteencausalerelatieverwachttussenblootstellingaaneenagensenhetontstaanvankanker.Ofwel,eriseenpositieveassociatievastgesteldinmeerdaneenhumanestudietussenblootstellingenkankerwaarbijtoeval,biasenconfoundingredelijkerwijszijnuitgesloten.
IndezelfdeleidraadwordtinbijlageH1dekwaliteitscriteriavoorcohortonderzoekgegeven:
a. Isereenduidelijkespecifiekeapriorihypotheseonderzocht?b. Ishetsamenstellenvandeblootgesteldegroepzodaniggedaandathetcohortaanhetbegin
vanfollow-upquaziektekansenvergelijkbaarmagwordenverondersteldmetdereferentiegroep?Dus,zoudenbeidegroepeneenzelfdekankerincidentiepatroonvertonenalsdeteonderzoekenstofnietkankerverwekkendzouzijn(hethealthy-workereffectisgeenredentotafwijzing)?
c. Isdeziektestatusopeenvergelijkbarewijzevastgesteldvoorwatbetreftdeblootgesteldegroependereferentiegroep?
d. Isdevolledigheidenwijzewaaropdefollow-upisuitgevoerdbetrouwbaar?e. Isdestatistischeanalyseadequaat,waarbijvoorleeftijdsverschillen,duurenperiodevan
follow-upisgecorrigeerd?f. Isdeinvloedvanverstorendevariabelen,dieinstaatzoudenzijndewaargenomen
verhogingingezondheidseffectenteveroorzaken,opadequatewijzeondercontrolegebracht?
Aancriteriaa,b,c,denemoetaltijdzijnvoldaan.Voorcriteriumfgeldtdatalsersubstantiëlegedocumenteerdeco-expositieisaaneenstofdieeenzelfdetypecarcinogeeneffectheeft,aannemelijkdienttewordengemaaktdatdezeco-expositienietdeoorzaakvanhetwaargenomeneffectis.
WijconstaterendatingeenvandedriegereviewdeadviezendeGRconsequentoverdezekwaliteitscriteriarapporteertoverdecohortonderzoekendiezijalsbasiszietvoorhaaroordeel.
4Wijhebbenserieuzekritiekopdeleidraadzelf(ziehoofdstuk4)maarindithoofdstukkijkenwe‘slechts’ofdeGRtenminstezelfhaareigenleidraadvolgt.
7
VooreenvandebelangrijksteconfoundingfactorswaardeGRdusrekeningmeemoethoudenvolgenshaareigenleidraad,datishetaspectroken,hebbenwijdeonderliggendeliteratuurzelfbeschouwd.Onzeconclusie(ziedebijlagenvanditrapport)isdathiermeezekernietconsequentgoedisomgegaanindieonderliggendeliteratuur.SommigevandeauteursvandeartikelendiedoordeGRgeciteerdwordenmeldenditookzelfmaartochheeftdeGRhieropzijnbeurtgeenmeldingvangemaakt.AlsvoorbeeldnemenwehetBlootstellingaanChroomCrVI-adviesvandeGR.Inditadviesisdeonderstaandepassageoppagina22deenigeuitlegvandeGRwaaromdegebruikteliteratuurde‘juiste’zouzijn:
Dezeviercohortenhebbenbetrekkingopwerknemersindechromaatproductie,lateneenverhoogdrisicooplongkankerzien(metuitzonderingvandestudievanLuippoldetal.(2005)),sluitenrokenalsoorzaakvanlongkankeruitengrijpenterugopgoedgedocumenteerdeblootstellingsgegevens.5
WatdeGRhierdoetisopschrijvendatzijzichaansluitbijdekeuzevanSeidleretal.inhunoverzichtsartikeluit2013.6EveneensneemtdeGRhetartikelvanSeidleretal.alsenigebronvoorhunadvies,datwilzeggendatdeGRrechtstreeksdeuitkomstenvanSeidleretal.overneemtzondereenzichtbareeigencontroledaarvan.BijzonderisdandatSeidleretal.zelfwelkanttekeningenmakenbijdevijfstudiesdiezijselecterenvoorhunberekeningen(endieeigenlijkoptweedatasetsvanplantsinBaltimoreenPainegebaseerdzijn).ZoschrijvenzijoverdedatasetvanPaine:‘Smokingstatuswasonlyknownforaminorityofthestudypopulation’.VoordeBaltimoredatasetgeldtvolgensSeidleretal.dat‘Smokingstatus(yes/no)atthebeginningofemploymentwasknownforover90%ofthestudysubjects’.Omdatrokeneenveelsterkereinvloedheeftopdeincidentievanlongkankerdanblootstellingaanchroom6hebbenkeuzesoverhetrookgedragvandebetrokkenwerknemerseenzeergroteinvloedopdeuitkomstenvandeberekeningen.NochinhetadviesvandeGR,nochinSeidleretal,nochindeonderliggendestudiestreffenwedaaropz’nminsteen(gevoeligheids)analysevanaan.
5Luippold,R.S.,Mundt,K.A.,Dell,L.D.,&Birk,T.(2005).Low-levelhexavalentchromiumexposureandrateofmortalityamongUSchromateproductionemployees.Journalofoccupationalandenvironmentalmedicine,47(4),381-385.6A.Seidler,S.Jähnichen,J.Hegewald,A.Fishta,O.Krug,L.Rüter,C.Strik,E.Hallier&S.Straube(2013).Systematicreviewandquantificationofrespiratorycancerriskforoccupationalexposuretohexavalentchromium.IntArchOccupEnvironHealth86:943–955.
8
3. De GR wijkt af van goed wetenschappelijk gebruik
Erzijnenkelebreedaanvaardewetenschappelijkeuitgangspuntenvooronderzoekdatmoetleidentotrisicoschattingvanstoffendieverdachtwordenvaneencarcinogeeneffect.DezezijnbijvoorbeeldsamengevatineenartikelvanGoldbohmetal.uit2006waaraaneengedurendejarenvooraanstaandlidvandeGRheeftmeegeschreven:7
‘Itisgenerallyrecognizedthathuman,epidemiologicaldata,ifavailable,arepreferredasthestartingpointforquantitativeriskanalysisabovetheuseofdatafromanimalstudies.Althoughmethodstoobtainproperriskestimatesfromepidemiologicaldataareavailable,severalimpedimentspreventtheirwidespreadapplication.Theseimpedimentsincludeunfamiliaritywithepidemiologicalmethodsandthelackofastructuredandtransparentapproach.Wedescribedaframeworktoconductquantitativecancerriskassessmentbasedonepidemiologicalstudiesinastructured,transparent,andreproduciblemanner.Importantfeaturesoftheprocessincludeaweight-of-the-evidenceapproach,estimationoftheoptimalexposure-riskfunctionbyfittingaregressionmodeltotheepidemiologicaldata,estimationofuncertaintyintroducedbypotentialbiasesandmissinginformationintheepidemiologicalstudies,andcalculationofexcesslifetimeriskthroughalifetabletotakeintoaccountcompetingrisks.Sensitivityanalysesareausefultooltoobtaininsightintotheimpactofassumptionsmadeandthevariabilityoftheunderlyingdata.Theframeworkissufficientlyflexibletoallowmanytypesofdata,rangingfrompublished,sometimesincompletedatatodetailedindividualdata,whilemaintaininganoptimalresult,i.e.,astate-of-the-artriskestimatewithconfidenceintervals,basedonallavailableevidenceofsufficientquality.’
Cruciaalelementvoorelkwetenschappelijkrisicoadvies,ofhetnuoverdeblootstellingaanstoffenofhetinstortingsrisicodoorgeïnduceerdeaardbevingengaat,isreproduceerbaarheiddoorhethanterenvaneenwelbeschrevenanalysekadereneengevoeligheidsanalyse.IndiezinkanhetbovenstaandecitaatooknietverbazenmaarishetdesteopvallenderdatdeGRindedriebeschouwdeadviezendezeaanpakniethanteert.WemerkenopdathetgenoemdeGoldbohmetal.artikelzelfalhetbeschrevenframeworktoepastophetBlootstellingaanChroomCrVI-advieszodatdeGRdatookhadkunnendoenofovernemen.Hetartikelbenoemteenaantalonzekerheden(zoalsdeomgangmetdeconfoundingfactorrokendateenordegrootteverschilindeuitkomstenkanuitmaken)envraagtomnaderonderzoeknaardeonzekerhedenindediversestappenindemethode.
7Goldbohm,R.A.,TielemansE.L.,Heederik,D.,Rubingh,C.M.,Dekkers,S.,WillemsM.I.,&KroeseE.D.(2006).Riskestimationforcarcinogensbasedonepidemiologicaldata:Astructuredapproach,illustratedbyanexampleonchromium.RegulatoryToxicologyandPharmacology,44(3):294–310.
9
HetGR-rapportverwijstwelnaarhetGoldbohmetal.artikelineenoverzichtstabel8maarzegtnietsoverdegeïdentificeerdeonzekerheden.Datdevraagnaargevoeligheidsanalysescruciaalisvooreenwetenschappelijkvalideadviesopbasisvandeberekenderisico’sisvooriedereenzichtbaarinbijvoorbeeldonderstaanddiagram(figuur1)uitheteerderaangehaaldeartikelvanSeidleretal.:
Figuur1:voorbeeldgevoeligheidsanalyseuitSeidleretal.Dezefiguurlaatineenoogopslagziendatdeonzekerhedeninderisicoberekeningpergroepvanaaneenbepaaldeconcentratieblootgesteldewerknemers(zeer)grootis.Deaannamedatblootstellingversusrisicodevormvaneenrechtelijnzouhebbenleidttoteenrisiconorm.Bedenkdatderechtelijn,hettoegepaste(gefitte)model,‘nietgebeurd’is;dedata‘zijngebeurd’.HetvoorbeeldistyperendvooreencruciaalprobleemvoordekwaliteitvandeGR-bewijsvoeringvoordecausalerelatietussenblootstellingenziektebijblootgestelden.EpidemiologischestudieswaaropdeGRhaaradviezenbaseertkunnenperdefinitiegeencausaleverbandenleggentussenblootstellingniveausenmorbiditeit/mortaliteit;alleencorrelatieskunnenzichtbaarwordengemaakt.Indeadviezenwordtdevermeendesterktevancorrelatiesmeteenbepaaldesignificantie(p-waarde)gerapporteerd.Echter,gevondensignificanties(hetvindenvanbepaaldep-waardenkleinerdaneenvantevorengekozenwaarde,meestal0,05)zeggennietsoverhetwelofnietwaarzijnvanwelkehypothesedanook.
8Deoverzichtstabellaatziendatdeuitkomstvandemeesterisico-inschattingenvoorchroom6opelkaarlijken.Ditkannatuurlijknietergverbazenomdatdezelfde4-6bronartikelengebruiktwordendieinessentieopdetweeAmerikaanseeneenDuitsedatasetgebaseerdzijn.
Exclusion of biomonitoring data of urinary chromium
In our systematic review, it had been defined a priori thatonly studies based on measurements of air Cr(VI) con-
centrations were to be included. Therefore, a study by Birket al. (2006) was not included in our derivation of an
exposure-risk relationship because of the lack of direct
measurements of the exposure to Cr(VI) in the air in thatstudy, instead, presumed exposure to Cr(VI) was calculated
from biomonitoring data of urinary chromium. Measure-
ments of urinary chromium, however, suffer from thedisadvantage that it is not possible to distinguish between
Cr(VI) and Cr(III) exposure. Cr(VI) undergoes reduction
after entering the human organism and urinary chromiumcan be detected only as Cr(III), regardless of whether it
originally derived from Cr(VI) or Cr(III). This limitation is
acknowledged by Birk and colleagues. Other work
underlines the drawbacks of using urinary chromium as a
surrogate for occupational Cr(VI) exposure. Bukowski
et al. (1991) described that, for example, exercise, con-sumption of beer, and diabetic status had significant effects
on urinary chromium levels. A relationship between Cr(VI)
exposure and cancer risk therefore cannot be confidentlyderived from the data presented by Birk et al. (2006).
Possible reasons for different relative risks derived
from the Baltimore and Painesville cohorts
There were remarkable differences in relative risk esti-
mates between the three publications examined (see
Figs. 3, 4, 5) with the highest values for the Gibb study andthe lowest values for the study by Crump et al. (2003).
Comparing the relative risks derived from the studies of the
Baltimore cohort (Gibb et al. 2000; Park et al. 2004), thedifferent values of relative risks were likely due to the
different exposure categories assigned in the papers. In
Gibb et al. (2000) (Fig. 3), the observed deaths were rel-atively evenly distributed among the exposure categories,
resulting in increased SMRs at low levels of Cr(VI)
exposure for the cohort. By contrast, Park et al. (2004)assigned a majority of the observed deaths to the lowest
exposure category. Additionally, they subdivided the
exposures into five categories, with a small number ofperson-years in the highest exposure category. The broad
lowest exposure category resulted in a slower rise of the
SMRs with increasing Cr(VI) exposure. An effect on theexposure-risk relationship can be expected when the choice
of cut-points differs (Steenland and Deddens 2004).
Comparing the analyses on the Baltimore cohort withthose on the Painesville cohort, the following study char-
acteristics might explain the different exposure ranges:
Firstly, the Baltimore cohort included short-term employ-ees (having worked fewer than 90 days at the plant),
thereby increasing the number of subjects with low
Table 4 Excess lung cancer risks at 1 lg/m3 workplace Cr(VI) concentration for the male German population* applying the conditional or life-table methods
Cr(VI)(lg/m3)
Cumulativelifetime exposure(40 work years)
Method Up to age Cump et al. (2003)and Park et al.(2004)
Crumpet al.(2003)
Parket al.(2004)
Gibbet al.(2000)
Cr(VI)-years b = 1.75 b = 0.68 b = 2.82 b = 4.52
1 40 lg/m3 9 years Conditional (backgroundmortality = 41/1,000)
74 2.9 1.1 4.6 7.4
1 40 lg/m3 9 years Life-table 74 2.3 0.9 3.7 5.9
1 40 lg/m3 9 years Life-table 80 3.2 1.2 5.2 8.3
1 40 lg/m3 9 years Life-table 89 4.1 1.6 6.5 10.5
1 40 lg/m3 9 years Conditional (backgroundincidence = 70/1,000)
No agerestriction$
4.9 1.9 7.9 12.7
* Assuming a lung cancer mortality up to age 74 of 41/1,000$ Assuming a lifetime risk of incident lung cancer of 7 %
Fig. 5 Cumulative Cr(VI) exposure and standardized mortality rate(SMR) based on the data from Crump et al. (2003). Linear regressionwas performed weighted by person-years. SMRs are illustrated withconfidence intervals (95 % CI). The size of the symbol is proportionalto the number of person-years within the respective categories
Int Arch Occup Environ Health (2013) 86:943–955 951
123
10
Hetonjuistegebruikvansignificantiealsbewijsvoorcausaliteitisstatisticialjareneendoorninhetoog.Destatistischegemeenschaphamertersindsjaarendagopdattoetsenopsignificantieonbruikbaarisvoorhetwelofnietbewezenachtenvaneenbepaaldehypothese.In2016kwamdezeergernistotuitbarstingindeASA'sStatementonp-Values:Context,Process,andPurposevandeAmericanStatisticalAssociationuit2016(metalbijna3.000citaties).Dezelaatgeenonduidelijkheidbestaanoverdebeperktewaardevandep-waardevoorhetaantonenvancausiliteit:‘Ap-valuedoesnotprovideagoodmeasureofevidenceregardingamodelorhypothesis.’Endus‘Scientificconclusionsandbusinessorpolicydecisionsshouldnotbebasedonlyonwhetherap-valuepassesaspecificthreshold.’9ZoalsHurlbertetal.(2019)opmerken:10
Thereisnowwideagreementamongmanystatisticianswhohavestudiedtheissuethatforreportingofstatisticaltestsyieldingp-valuesitisillogicalandinappropriatetodichotomizethep-scaleanddescriberesultsas“significant”and“nonsignificant.”Authorsarestronglydiscouragedfromcontinuingthisneverjustifiedpracticethatoriginatedfromconfusionsintheearlyhistoryofmodernstatistics.
BovenstaandeheeftevidentverstrekkendeconsequentiesvoorhetgebruikdoordeGRvanepidemiologischestudiesvoorhetafleidenvangezondheidsstandaarden.Erisveelmeerargumentatienodigdaneensimpeletoetsopsignificantieomtoteenadviestekomen(metvergaandemaatschappelijkegevolgen).SpecifiekvoorhetBlootstellingaanChroomCrVI-advieswijzenweopeenanderbekendstatistischprobleemdatSeidleretal.signalerenals‘remarkable’maarzonderstatistischeduiding:Gibbetal.enParketal.bestuderendezelfdeBaltimore-datasetmaarkomentotverschillendeconclusiesomdatGibbetal.dewerknemersin4groepenonderverdelenenParketal.dezelfdewerknemersin5groepen.1112Deduidinghierzoumoetenzijn,alsonderdeelvaneengevoeligheidsanalyse,datalsdekeuzevanhetaantalsubgroepenzo’ngroteinvloedheeftopderesultaten,datdaarmeedeuitgevoerdestatistischeanalysenietstabielgenoegisomdefinitieveconclusiesaanteverbinden.HetverweervandeGRinhaarreactieopeenkortereversievanbovenstaandcommentaarvanCrisislab(weverwezennaareenboekvanBriggshierover13)ophetconceptadviesEmissiesvanijzer-enstaalgietenisdatdezehandelingswijzeconforma)deBradford-Hillprincipeszijndieeengangbareepidemiologischepraktijkzoudenzijnenb)volgensdeGloballyHarmonizedSystemcriteria(GHS)zouzijn:
9WassersteinR.L.(2016).ASAStatementonStatisticalSignificanceandP-Values.TheAmericanStatistican,70(2),129-133.10Hurlbert,S.H.,Levine,R.A.,&Utts,J.(2019).Coupdegrâceforatougholdbull:“Statisticallysignificant”expires.TheAmericanStatistician,73(sup1),352-357.11Gibb,H.J.,Lees,P.S.,Pinsky,P.F.,&Rooney,B.C.(2000).Lungcanceramongworkersinchromiumchemicalproduction.Americanjournalofindustrialmedicine,38(2),115-126.12HiermoetParketal.maardiekaniknietvinden13Briggs,W.(2016).Uncertainty–Thesoulofmodelling,probabilityandstatistics.Springer,Switzerland.
11
Proofofcausation.ConcerningthebookbyBriggs,theSubcommitteereferstothewidelyusedBradford-Hillcriteriaforcausationinestablishingepidemiologicalevidenceofapotentialcausalrelationship.Inaddition,themoreobservationalstudiesshowanassociation,themorelikelythatthereisacausalrelationship.Insteadofusingtheterm‘potentialcausalrelationship’,theSubcommitteepreferstheuseoftheterm‘association’.Whenthereisevidenceforastrongassociation,accordingtotheGloballyHarmonizedSystemcriteria,thesubstanceorinthiscasetheemission,shouldbeclassifiedas‘knowntobecarcinogenictohumans’.Bron: ReactieGRopcommentaarCrisislabopconceptadviesEmissiesvanijzer-enstaalgieten.
Hetverweervindenwijopbeidepuntenronduitzwak.HetberoepopdeBradford-Hillcriteria–In1965heeftdeEngelsestatisticusAustinBradfordHillnegencriteriavoorgesteldomtebepalenofepidemiologischedataopeencausalerelatietussenoorzaakengevolgduiden.14Hijgebruiktedezecriteriaomheteffectvanrokenoplongkankervasttestellen.DelijstvannegencriteriavanBradford-Hilluit1965:
• Strength(effectsize):Asmallassociationdoesnotmeanthatthereisnotacausaleffect,thoughthelargertheassociation,themorelikelythatitiscausal.
• Consistency(reproducibility):Consistentfindingsobservedbydifferentpersonsindifferentplaceswithdifferentsamplesstrengthensthelikelihoodofaneffect.
• Specificity:Causationislikelyifthereisaveryspecificpopulationataspecificsiteanddiseasewithnootherlikelyexplanation.Themorespecificanassociationbetweenafactorandaneffectis,thebiggertheprobabilityofacausalrelationship
• Temporality:Theeffecthastooccurafterthecause(andifthereisanexpecteddelaybetweenthecauseandexpectedeffect,thentheeffectmustoccurafterthatdelay).
• Biologicalgradient(dose-responserelationship):Greaterexposureshouldgenerallyleadtogreaterincidenceoftheeffect.
• Plausibility:Aplausiblemechanismbetweencauseandeffectishelpful.• Coherence:Coherencebetweenepidemiologicalandlaboratoryfindingsincreasesthe
likelihoodofaneffect.• Experiment:Ideallythereshouldbeexperimentalevidence.• Analogy:Theuseofanalogiesorsimilaritiesbetweentheobservedassociationandany
otherassociations.
14Hill,A.B.(1965).TheEnvironmentandDisease:AssociationorCausation?ProceedingsoftheRoyalSocietyofMedicine.58(5):295–300.
12
Hetdebatoverdealdannietcausalerelatietussendataenwerkelijkheidheeftechternietstilgestaansinds1965.AlsindsdecenniaisbinnendeepidemiologieonderkenddatdeBradford-Hillcriterianietvoldoenomcausaliteitmetvoldoendezekerheidaantetonen.15OverigensfaalthetberoepopdeBrandford-HillcriteriadoordeGRomdatzijnergensinhaarrapportdezecriterianavolgbaartoepast.HetberoepophetGHS–OpgemerktmoetwordendatdebijlageGHSwaarindewijzevanhazardassessmentexplicietwordtbeschrevenalsnietverplichtendzodatdeeigenverantwoordelijkheidvoordeGRovereindblijftstaanendatookdeGHSalleenspreektinkwalitatievetermenals‘voldoende’.
Bron: Non-mandatoryAppendixFPartAforfurtherguidanceregardinghazardclassificationforcarcinogenicity.
InteressantindatverbandisoverigensdatdeGHSzelfspreektovereenaantoonbaarcausaalverbandwanneerhetgaatomvoldoendebewijsvoorcarcinogeniteit:
15Ziebijvoorbeeld:Schünemann,H.,Hill,S.,Guyatt,G.etal.(2011).TheGRADEapproachandBradfordHill'scriteriaforcausation.JournalofEpidemiology&CommunityHealth.65(5):392–95;Höfler,M.(2005).TheBradfordHillconsiderationsoncausality:acounterfactualperspective?EmergingThemesinEpidemiology.2(1),1-9;Howick,J.,Glasziou,P.,&Aronson,J.K.(2009).Theevolutionofevidencehierarchies:whatcanBradfordHill's'guidelinesforcausation'contribute?JournaloftheRoyalSocietyofMedicine.102(5);Glass,T.A.,Goodman,S.N.,Hernán,M.A.,&Samet,J.M.(2013).Causalinferenceinpublichealth.AnnualReviewofPublicHealth.34:Potischman,N,.&Weed,D.L.(1999).Causalcriteriainnutritionalepidemiology.AmericanJournalofClinicalNutrition.69(6):1309S–14S;Phillips,C.V.,&Goodman.K.J.(2006).Causalcriteriaandcounterfactuals;nothingmore(orless)thanscientificcommonsense.EmergingThemesinEpidemiology.3.(1):1-7.
13
Bron: Non-mandatoryAppendixFPartAforfurtherguidanceregardinghazardclassificationforcarcinogenicity.
Kortom,deGRmoetnogsteedszelfvolgensdemeestrecentewetenschappelijkeinzichtenkunnenuitleggenwanneerzijepidemiologischestudiesvanvoldoendekwaliteitachtomalsbasisvoorhaareigeninschattingtedienendatereencausaalverbandzoukunnenwordenverwacht.Ditallesstaatnoglosvanhetfeitdathazardassessmentsalszodanigwetenschappelijkachterhaaldzijn.DeGRreptdaarovermetgeenwoord.Eenpotentieelgevaargeeftgeenenkeluitsluitseloverhetdaadwerkelijkrisicovanhetspecifiekeagens.Onderdehazardsystematiekvallenbananenschillenindezelfdecategoriealsauto’s.Beidekunnenleidentotongelukkenenletsel,maarhetrisicodaaropisforsverschillend.Bananenschillenzullenzeldenleidentot(ernstig)letselbijpersonen,terwijlalsgevolgvanauto-ongelukkenjaarlijksveledodenzijntebetreuren.ZoalsBoobisetal.(2016)opmerken:16
TheEUinitsClassificationandLabellingGuidelines(ECHA,2012)hasimplementedtheUNGHScategorizationsystemwhichisverysimilarusingstrengthofevidenceinvolvingonlytheenumerationoftumorsinhumanandanimalstudiesanddeterminationoftheirlevelofstatisticalsignificance.[…]Thusasystemsetuphalfacenturyagobasedonanoverlysimplisticconceptasaninitialattempttoaddressthediseaseburdenofcancerhasfounditswayintoclassificationschemesforchemicalsandalsointosomedownstreamriskmanagementpro-cesses.[…]Thepressuretoreplaceachemicalwhichhadbeenidentifiedasapotentialhumancarcinogenwasimmense,evenonthebasisofanimalstudies,andtheveryactofcategorizingachemicalinthiswayleadstoastigmawhichwouldoftenresultinmajorchangesinitsuse,includingwithdrawal,whereasrisk-basedassessmentsshowthatthereisreasonablecertaintynoharmwillresultfromitsuse.
16Boobis,A.R.,Cohen,S.M.,Dellarco,V.L.,Doe,J.E.,Fenner-Crisp,P.A.,Moretto,A.,...&Wolf,D.C.(2016).Classificationschemesforcarcinogenicitybasedonhazard-identificationhavebecomeoutmodedandserveneithersciencenorsociety.RegulatoryToxicologyandPharmacology,82,158-166.
14
4. Adviezen moeten proportionele bestuurlijke besluitvorming faciliteren
‘Goed’overheidsveiligheidsbeleidkenmerktzichdooreenproportionele,integraleblikzoheeftderegeringmeerdermalenbetoogd.Nieuwveiligheidsbeleidmoetgebaseerdzijnopeenafwegingtussendemaatschappelijkekostenenbatenvanbeleid.17Datgeldtdusookvooroverheidsbeleidophetgebiedvanbeschermingvanwerkendentegenblootstellingaanstoffen.Berekeningvandekostenvanarbeidsomstandighedenbeleidisingewikkelderdansimpelwegdekostenvanmaatregelentegendeblootstellingaanstoffen.Zomoetwordenmeegewogendathetüberhaupthebbenvaneenbaaneenenormebaatis.Zekervoorlageropgeleidemensenscheelthetstatistischzomaareentientalgezondelevensjarenwanneermenwerkheeft.Berekeningvandebatenvanstoffenbeleidisechterzomogelijknogcomplexeromdatwenogbeperktzichthebbenopdegezondheidsschadevanveelstoffen.Waareroverderisico’svanblootstellingaanhogeconcentratiesvanveelstoffengeendiscussiebestaat,bestaatdiediscussiewelalshetgaatomomvang,aardendealdannietcumulatieveeffectenvanblootstellingaankleinehoeveelhedenvanstoffen.Dezewordentheoretischbepaaldopbasisvanmodelmatigeaannamesenkeuzes.Dewetenschappelijkeopgaveisomdemaatschappelijkekosten-batenanalyse,inclusiefalleonzekerheden,zoheldermogelijkopdebestuurlijketafeltekrijgen.VanuitditperspectiefzienwijeenaantalproblemenmetdemethodevandeGR.4.1 ProblemenmetdeGRLeidraadclassificatiecarcinogenestoffen:bewust
conservatismeinbeoordelingofietskankerverwekkendisWijhebbeneenfundamenteelprobleemmethetbeoordelingsschemauitdeleidraadclassificatiecarcinogenestoffen:ditbeoordelingsschemakiesthetschijnbare‘zekerevoorhetonzekere’.Ditklinktalsprudentadviserenmaarisdatalleenvanuithetsmalleperspectiefvandeblootstellingaanstoffen.Hetbredereperspectiefvanproportioneelbeleidisdaarmeeverlorengegaan.
17Meestrecentinhetkabinetsstandpunt‘Bestuurlijkbalancerenmetrisico’senverantwoordelijkheden’uit2015.
15
Hetbeoordelingsschemazieteruitalsvolgt:
Waarinopdeassendevolgendebeoordelingvancarcinogeniteitinmensenendierenstaat:
Werkwijze commissie 37
Classificatie op basis van beoordeling van humane en dierexperimentele gegevens
Op basis van de beoordeling van het epidemiologische en dierexperimentele onderzoek komt de Gezondheidsraad tot slot met een voorstel voor een classifi-catie in één van de vier categorieën (stap 4). Voor stoffen die geclassificeerd zijn in categorie 1A en 1B beoordeelt de commissie daarnaast of een genotoxisch mechanisme een rol speelt bij het ontstaan van kanker.
Epidemiologie
Dierexperimentena
a Het gaat om een totaalbeoordeling van de dierexperimentele gegevens waarbij rekening wordt gehouden met de wel of niet relevantie van de waargenomen tumoren voor de mens.
++ + ? -
++ 1A 1A 1B 2
+ 1A 2 2 4
? 1A 2 3 4
- 1A 3 3 4
36 Leidraad classificatie carcinogene stoffen
dient voor de evaluatie. De commissie kan beargumenteerd afwijken van de beslisschema.
Beoordeling resultaten in epidemiologisch onderzoek
++ Voldoende bewijs voor carcinogeniteit. Er wordt een causale relatie verwacht tussen blootstelling aan een agens en het ontstaan van kanker. Ofwel, er is een positieve associatie vastgesteld in meer dan één humane studie tussen blootstelling en kanker waarbij toeval, bias en confounding redelijkerwijs zijn uitgesloten.
+ Beperkt bewijs voor carcinogeniteit. Er is een positieve associatie vastgesteld in humane studies tussen blootstelling en kanker. Echter, het kan niet met zekerheid worden uitgesloten dat toeval, bias en confounding een belangrijke rol spelen.
? Er zijn geen (dan wel onvoldoende) gegevens om een uitspraak te kunnen doen over een associatie tussen blootstelling aan een agens en kanker.
- Voldoende bewijs voor het afwezig zijn van carcinogeniteit in meer dan één humane studie.
Beoordeling resultaten in dierexperimenteel onderzoek
++ Voldoende bewijs voor carcinogeniteit. Er is een causale relatie vastgesteld tussen blootstelling aan een agens en kwaadaardige tumoren in:a twee of meerdere diersoorten, ofb in twee of meerdere onafhankelijke studies in één diersoort.
+ Beperkt bewijs voor carcinogeniteit. De dierexperimentele gegevens sugge-reren de aanwezigheid van een carcinogeen effect, maar een definitieve con-clusie kan (nog) niet worden getrokken omdat:a er slechts gegevens beschikbaar zijn uit één dierexperiment;b er meerdere positieve dierstudies beschikbaar zijn, maar er twijfels
bestaan over de kwaliteit van de studies qua opzet en interpretatie;c de beschikbare studies van goede kwaliteit zijn maar de resultaten geen
eenduidig beeld geven, ofwel de gegevens niet eenduidig zijn te interpre-teren (bijvoorbeeld een verhoging van het aantal goedaardige tumoren of van tumoren met een hoge achtergrond incidentie).
? Er zijn geen (dan wel onvoldoende) gegevens om een uitspraak te kunnen doen over een associatie tussen blootstelling aan een agens en kanker.
- Voldoende bewijs voor het afwezig zijn van carcinogeniteit in dierexperimen-tele studies.
16
Zichtbaarisdaarmeedatslechtsalserhardbewijsisdateenstofnietcarcinogeenis,destofookals4‘hetisnietwaarschijnlijkdatdestofkankerverwekkendis’wordtbeschouwd.Ineensituatievan‘twijfelsoverdekwaliteitvandeonderzoeken’,wordteenstofnogsteedsals1A-‘destofiskankerverwekkendvoordemens’-beschouwd.4.2 ProblemenmetdeGRLeidraadclassificatiecarcinogenestoffen:geen
afwegingskadervooromgangmettegengestelderesultatenInzekerezininhetverlengdevanonsvorigeprobleemisdeafwezigheidvaneenafwegingskadervoordeomgangmetdetelkensterugkomendesituatiewaarinsommigeartikelendieschijnbaaraanallekwaliteitseisenvandeGRvoldoengeencorrelatievindentussenblootstellingenkankerensommigeanderewel.Wijschrevendaaroverinonsreviewvanhetconceptadviesoverdeblootstellingaanstoffenbijijzer-enstaalgieten:
OverviewingtheCommittee’sworkonthesestudies,itissurprisingthatnoformalriskassessmentframeworkisoffered.Nomethodologyisutilisedotherthanasummarisingofstudieswhich,aswehaveshown,insomecaseslackprecision,followedbyanexpertjudgementthatoverallthesestudiesshowagenotoxiceffect.Thisjudgementthereforecannotbeconsideredtobescientificallyvalid.
DitprobleemisinmeerderecommentarenvanverschillendedeskundigenopconceptadviezengegevenmaarnooitexplicietgeadresseerddoordeGR.
36 Leidraad classificatie carcinogene stoffen
dient voor de evaluatie. De commissie kan beargumenteerd afwijken van de beslisschema.
Beoordeling resultaten in epidemiologisch onderzoek
++ Voldoende bewijs voor carcinogeniteit. Er wordt een causale relatie verwacht tussen blootstelling aan een agens en het ontstaan van kanker. Ofwel, er is een positieve associatie vastgesteld in meer dan één humane studie tussen blootstelling en kanker waarbij toeval, bias en confounding redelijkerwijs zijn uitgesloten.
+ Beperkt bewijs voor carcinogeniteit. Er is een positieve associatie vastgesteld in humane studies tussen blootstelling en kanker. Echter, het kan niet met zekerheid worden uitgesloten dat toeval, bias en confounding een belangrijke rol spelen.
? Er zijn geen (dan wel onvoldoende) gegevens om een uitspraak te kunnen doen over een associatie tussen blootstelling aan een agens en kanker.
- Voldoende bewijs voor het afwezig zijn van carcinogeniteit in meer dan één humane studie.
Beoordeling resultaten in dierexperimenteel onderzoek
++ Voldoende bewijs voor carcinogeniteit. Er is een causale relatie vastgesteld tussen blootstelling aan een agens en kwaadaardige tumoren in:a twee of meerdere diersoorten, ofb in twee of meerdere onafhankelijke studies in één diersoort.
+ Beperkt bewijs voor carcinogeniteit. De dierexperimentele gegevens sugge-reren de aanwezigheid van een carcinogeen effect, maar een definitieve con-clusie kan (nog) niet worden getrokken omdat:a er slechts gegevens beschikbaar zijn uit één dierexperiment;b er meerdere positieve dierstudies beschikbaar zijn, maar er twijfels
bestaan over de kwaliteit van de studies qua opzet en interpretatie;c de beschikbare studies van goede kwaliteit zijn maar de resultaten geen
eenduidig beeld geven, ofwel de gegevens niet eenduidig zijn te interpre-teren (bijvoorbeeld een verhoging van het aantal goedaardige tumoren of van tumoren met een hoge achtergrond incidentie).
? Er zijn geen (dan wel onvoldoende) gegevens om een uitspraak te kunnen doen over een associatie tussen blootstelling aan een agens en kanker.
- Voldoende bewijs voor het afwezig zijn van carcinogeniteit in dierexperimen-tele studies.
17
Alternatievestudieswaarineenvoorstelvooreengrenswaardeisgedaan,zijnnietmeegenomeninhetadvies,nochmeegewogen.BinnenallemogelijkebenaderingenheeftdeGezondheidsraadgekozenvoordiebenaderingdietotdehoogsterisicoschattingleidt.18
DeGR-methodelijkttezijnomervoortekiezenslechtsdieartikelenmeetenemendieeenpositievecorrelatievindentussenblootstellingenkankerendusdeandereartikelensimpelweg‘voordezekerheid’tenegeren.DeGRstaatoverigensnietalleenbijdezeaanpak.Alsvoorbeeldkandeveelheidvanrisico-adviezenvoorchroom6gelden.IndezeadviezenwordttelkensdeanalysevanLuippoldetal.(2003)genoemdalseenstudiemetvoldoendekwaliteit.19Luippoldetal.latenechtergeenrelatiezientussenblootstellingaanchroom6enmeerlongkanker.DestudievanLuippoldetal.wordtvervolgenszondernadereuitlegoveral(ookbijdeGR)buitenbeschouwinggelaten.4.3 ProblemenmetdeGRLeidraadclassificatiecarcinogenestoffen:uitzekerheidvoor
stochastischkiezenEenklassiekprobleemisdebepalingofdeblootstellingaandestofstochastischofniet-stochastisch(verdeeld)is.• Stochastischwilhierzeggendatdekansopkankerlineairsamenhangtmetde
bloostellingaaneenstof.Duseentweemaalhogereblootstellingbetekenteentweemaalhogerekansopkanker.
• Bijeenniet-stochastischeverdelingkanbijvoorbeeldrekeningwordengehoudenmeteendrempelwaardewaarondereenstofhelemaalgeennadeligeeffectenmeerheeft.Vanveelstoffeniseendergelijkedrempelwaardebekendzoalsvoorvitaminesdieschadelijkzijninhogeredosismaaronschadelijkenzelfsnoodzakelijkinkleinehoeveelheden.Voorinhogedosiscarcinogenestoffenalszuurstofgeldtdathetlichaameenherstelmechanismeheeftomdeschadeveroorzaaktdoorlagedosisterepareren.
Reactievevormenvanzuurstof(ROS)wordeninnormaleomstandighedeningrotehoeveelhedengevormddoorstofwisselingsprocessenenontstekingsreactiesinhetlichaam.DezekunnenaanleidinggeventotoxidatieveDNA-schade(oxidatievestress).AmesenGold(1991)hebbengeschatdatinelkecelvanderat–ondersteadystateomstandigheden–ongeveer1x106(éénmiljoen)oxidatieveDNA-adductenaanwezigzijnendaterdagelijksongeveer1x105nieuweoxidatieveDNA-adductenwordengevormd.20OpcellulairniveaubestaaterechtereenkrachtigantioxidantafweersysteemdatROSonschadelijkmaakt,alsmedeeenDNA-herstelsysteem,datervoorzorgtdatROS-geïnduceerdeschadeaanhetDNAsnelwordthersteld.Dankzijdezeuiterstefficiënteafweer-enherstelsystemenkandemenstochlevenineenzuurstofrijkeomgeving.
18Jongeneel,F.J.(2018).CommentaarconceptrapportDME.IndusTox.19Luippold,R.S.,Mundt,K.A.,Austin,R.P.,Liebig,E.,Panko,J.,Crump,C.,&Proctor,D.(2003).Lungcancermortalityamongchromateproductionworkers.Occupationalandenvironmentalmedicine,60(6),451-457.20 Ames, B. N., & Gold, L. S. (1991). Endogenous mutagens and the causes of aging and cancer.MutationResearch/FundamentalandMolecularMechanismsofMutagenesis,250(1-2),3-16.
18
DeGRheefterbewustvoorgekozenominhaaradviezenuitzekerheidvooreenstochastischmodeltekiezen.IndeLeidraadclassificatiecarcinogenestoffenuitalweer2010zegtdeGRdaarover:
Aandelineariteitbijlageblootstellingliggenenkeleveronderstellingentengrondslag.EeneersteisdathetoptredenvanDNA-schadeeenstochastischprocesis,waarbijwelofgeen“DNA-schade”detoestandsvariabeleis,endekansofwaarschijnlijkheidvanhetoptredendaarvandoorblootstellingaaneenkankerverwekkendestof,doortoevalwordtbepaaldennietdoordematevan“DNA-schade”.Eentweedeisdatergeendrempelwaardebestaatwaarondereenstofdietreffersveroorzaaktalsniet-werkzaambeschouwdkanworden,metanderewoordenerbestaatgeendosiswaarbijdekansopeenrelevanteffectgelijkisaannul.Deone-hitkinetiekbijlageblootstellingbetekentdatblootstelling,hoelaagook,altijdeenverhoogdrisicoopkankermetzichmeebrengt.Uitveiligheidsoverwegingenkandaaromhetbesteeenreferentiewaardewordenafgeleid.OverigenstredencontinuDNA-veranderingenopdoorgenotoxischecarcinogenendievannatureaanwezigzijnindeomgevingendevoeding,ofdieontstaandoornormalestofwisselingsprocessenenontstekingsreactiesinhetlichaam,zoalsverschillendereactievezuurstofradicalen(achtergrondtreffers).VeelvandeDNA-schadewordtdoorefficiëntwerkendeDNA-herstelenzymenweergecorrigeerd.Watderisico-evaluatiebetreftbeoordeeldedecommissietotnutoealleenhetvermogenvanstoffenomDNA-schadetekunnenveroorzaken,ongeachthetvermogenvanhetlichaamomdezeschadetekunnenherstellen.
OnderhetkopjeontwikkelingenophetgebiedvancarcinogenewerkingsmechanismenschrijftdeGR:
Sindshetvorigerapportuit1996vandeGezondheidsraadoverdebeoordelingvandecarcinogeniteit(enwerkingsmechanismen)vanchemischestoffenheefteenenormeontwikkelingplaatsgevondenindeinzichtenoverderelevantemechanismenopcelbiologischenmoleculairbiologischgebied,maarditheeftvooralsnognietgeleidtoteenprincipieelanderewerkwijzevoorderisicoschattingbetreffendecarcinogeneverbindingen.Decommissievoorzietweldatindetoekomstopbasisvandieverworveninzichtenmetmeerzekerheidonderscheidgemaaktkanwordenindeteverwachtenblootstellingsresponsrelatievanpotentieelcarcinogenestoffenvoordemens,endatwellichtzelfsveiligeblootstellingsniveausvoorstochastischgenotoxischecarcinogenenvoordemenszijntedefiniëren.ZokunnenverdedigingsmechanismenenachtergrondeffectenverklarenwaarompasbijhogereblootstellingdedoorstochastischgenotoxischeverbindingenontstaneDNA-schadeenmutatieszichtbaarworden.[…]Zokan:•eenschadelijkmetabolietwordenweggevangen,bijvoorbeelddezuurstofradicalendoorantioxidantenenradicaalscavengers•viabiotransformatieeencarcinogenestofomgezetwordeninonschadelijkemetabolieten•herstelvanDNAplaatsvindendoorbepaaldeenzymen•deceldelingbijschadevertraagdworden,zodatermeertijdisvoorDNA-herstel•hetafweersysteemdetumorcellenenvoorlopersdaarvanherkennenenonschadelijkmaken.
19
UiteindelijkbepaaltdebalanstussenblootstellingenverdedigingsmechanismendekansopDNA-schadeenhetontstaanvaneentumorcel;overbelastingvandezeverdedigingsmechanismenversterktdeeffectenvaneen(genotoxisch)carcinogenestof.
OpvallendisdatdeGRzelfsdegenotoxiciteitvanstoffendiedezelfdetussenproducten(ROS)opleverendiebijlichaamseigenprocessenontstaan,beoordeeltmetdelineairemodeleringwaarvanbekendisdatdiedannietcorrectis:
OokbepaaldelichaamsvreemdecarcinogenestoffenkunnenROSproducerenenhetvermoedenbestaatdatditinsommigegevallenhetmechanismeiswaarmeeze–zijhetbijhogeblootstelling–kankerveroorzakenzoalsaangetoondisinproefdierexperimenten.DatgeentoenamevantumorenwordtgezienbijlageblootstellingkanwordenverklaarddoordatdehoeveelheidROSdiewordtgevormddoordecarcinogenestof,verwaarloosbaarwastenopzichtevandehoeveelheidreedsgevormdezuurstofradicalendoornormalecellulaireprocessen.[…]DekansopDNA-schadeneemtdusniettoebijlageblootstellingenditbetekentdatersprakeisvaneendrempelwaarbenedengeennoemenswaardigeeffectenwaarneembaarzijn.VoorbeeldenvancarcinogenestoffendieROSgenererenzijnpyrocatecholencadmium.Hetzalindepraktijkechternieteenvoudigzijnomzo’ndrempelvooreendergelijkestofaantetonen,omdatdaarvoorgegevensnodigzijnoverdestatusvandeoxidatievestressopcellulairniveauinrelatietotdetumorincidentiealsfunctievandeblootstellingaandestofbinnenééndierexperimenteelonderzoek.Ditisnodigomvasttestellenofereencausaalverbandistussendieoxidatieveschadeendecarcinogeniteit,enoferinderdaadeenexperimenteelaantoonbaredrempelis.Indiendergelijkegegevensnietbeschikbaarzijn,zaldecommissiegenotoxischecarcinogenendieROSgenererenbeoordelenalsstochastischgenotoxischecarcinogenenvanwegedegenotoxiciteitvandegevormdeROS.Ditimpliceertdatdemethodiekvoorderisicoschattingdelineaireextrapolatieis.
InhetBlootstellingaanChroomCrVI-adviesschrijftdeGRindezelfdelijn:
DecommissiemerktopdatchroomVI-verbindingenopmeerderemanierenschadekunnentoebrengenaanhetDNAenconcludeertdatdeonderliggendemechanismenvangenotoxiciteitvoornamelijknon-stochastischzijn,maarechterookstochastischkunnenzijn.Inhetgevalvanstochastischgenotoxischemechanismenwordtaangenomendaterkankerkanoptredenbijelkblootstellingsniveau,terwijlingevalvannon-stochastischemechanismenveiligeblootstellingsdrempelskunnenbestaan.Voorzichtigheidshalve,zoalsaangegeveninhaarleidraad,kiestdecommissiebijhaarrisicoberekeningvoorhet‘worstcase’-scenarioenneemthetstochastischgenotoxischmechanismealsuitgangspunt.Ditimpliceertdatlineaireextrapolatiewordttoegepastvoordeberekeningvanrisicogetallen:deconcentratiesindeluchtdiesamenhangenmeteenextrakansopkankervan4per1.000en4per100.000doorberoepsmatigeblootstellingaanstoffen.Dezerisicogetallenvormenvervolgensdewetenschappelijke[cursiveringdoorreviewers]basisvoordedoordeministervasttestellengrenswaarde.
20
OnscentraleprobleemisdaarmeedatdeGReen‘voorzichtige’-infeitebeleidsmatige-keuzemaaktendezepresenteertalswetenschappelijk.DatditonterechtismakenRicci&Sammisondubbelzinnigduidelijk:21
Attitudetowardsriskshouldnotbeincludedincancerriskanalysis,butneutralityshould.Ifitwere,riskaversionorpronenessshouldbecalculatedalongwiththerisk-neutralinformation,onacase-by-casebasis.Butthen:whoseindividualaversionorpronenessisanagencyusing?
Datdekeuzevoorworst-caserisicoberekeningentotverbazingwekkendeuitkomstenkanleidenlaathetDieselmotoremissie-adviesvandeGRzien:hetberekenderisiconiveauwaarbij1opde10.000blootgesteldemedewerkersnablootstellinggedurende8uurperdaglongkankeroplooptna40jaarwerkis1µg/m3.DitisongeveerhetachtergrondniveauvoorNederlandvolgensdeGRzelf.
Eensimpeleberekening,uitgaandevaneenlineairverbandzoalsdeGRdiezelfhanteert,laatdaarmeeziendatonder17miljoenNederlanderserongeveer14.000longkankerincidentiesperjaarzoudenmoetenzijn(noggeenrekeninghoudendmetkwetsbaregroepen).Feitelijkzijner‘maar’13.000gevallenvanlongkankerinNederland,waarvanvolgensdegebruikelijkemodellen90%veroorzaaktwordtdoorroken.Hetberekenderisiconiveaualsgevolgvanblootstellingaandieselmotoremissielijktdaarmeetenminsteeenordegroottetehoogtezijn.
21Ricci,P.F.&Sammis,I.R.(2012).TheRoleofLinearandNonlinearDose-ResponseModelsinPublicDecision-Making,Dose-Response,10:203–208.
21
5. Tot slot HetmoetonsvanhetharthoezeerwijhetbetreurendatdeGezondheidsraadnaaraanleidingvanhetcommentaaropbijvoorbeeldhetconceptadviesoverijzer-enstaalgietensteltdat:
‘Commentarenoverprocedures,haalbaarheid,gevoerdeoftevoerenbeleid,enuitvoering(beschermendemaatregelen)wordennietbeantwoord,omdatdezeonderwerpendeGezondheidsraadnietaangaanenbuitendereikwijdtevanhetadviesvallen.’
DaarmeesluitdeGRzichnietalleenafvanwatdebasisvoorwetenschapisinonzeogen,namelijkeenopendiscussieoverfeiten,analyse(methoden)enconclusies,maargeeftzijookaandatadviezenvandeGezondheidsraadeigenlijkvangeenwaardemoetenwordengeachtvoordesamenleving.
22
Bijlage 1: Comments on the choice of literature used for ‘Diesel Engine Exhaust - Health-based recommended occupational exposure limit’ by the Health Council of the Netherlands
IndezebijlagegevenweenkelepuntenvancommentaaropdeliteratuurdiedeGRgebruiktomhaaradviesteonderbouwenoverdenormeringvandeblootstellingaandieselmotorenemissie.
1. Introduction
TheDutchExpertCommitteeonOccupationalSafety(DECOS),intheirstudyofDEE(HealthCouncil,2019),deemedonlyfourstudiesqualifiedtoderiveHBC-OCRVs,asthesestudiespurportedlyincludequantitativeexposure-responsedata.Intheirownwords(p.29):
‘Numerouscohortandcase-controlstudiesareavailableonlung(andbladder)canceramongworkersexposedtoDEE.However,onlyfourstudiesincludedquantitativeexposure-responsedata,whichcouldbeusedtoderiveHBC-OCRVs(Steenlandetal.(1998);Garshicketal.(2012);Silvermanetal.(2012)andMohneretal.(2013).Theseincludetwonestedcase-controlstudiesandtworetrospectivecohortstudiesonlungcancermortality,inwhichDEEexposures(REC)areestimatedretrospectively.Twostudieswereperformedinthetruckingindustryandtwointheminingindustry.AllfourstudiesconcernedexposuretoDEEfromenginespoweredwithpetroleum-dieselfuels,withoutthenewesttechnologiestoreduceemissionofparticulates.’
And(p.31):
‘ThreeofthefourstudiesshowedstatisticallysignificantpositiveassociationsandtrendsbetweencumulativeRECexposureandlungcancermortalityinthetruckingandminingindustry,inwhichworkersweremainlyexposedtoDEE(Steenlandetal.(1998);Garshicketal.(2012);Silvermanetal.(2012)).NoassociationwasfoundbyMohneretal.(2013).’
Thefocusisonrespirableelementalcarbonparticles(RECP)inDEEpercubicmetre(m3)ofair.Elementalcarbonparticlesisregardedasasurrogate(marker)fordieselexhaust.
2. Steenlandetal.(1998);Garshicketal.(2012);Silvermanetal.(2012)andMöhneretal.(2013)
AsthesefourstudiesformthebasisoftheHBC-OCRVs,weneedtotakealookattheindividualstudiesastocomprehendthestrengthofthehealth-basedoccupationalexposurelimitsasproposedbytheHealthCouncil.WewillalsomentionthoseaspectsthattheHealthCouncilchoosestoignore.
23
Let’sstartwithMöhneretal.(2013),asthisstudyamongthefourusedbytheHealthCoucilgavenoevidenceforanassociationbetweenrespirableelementalcarbon(REC)exposureandlungcancerriskinpotashminers.Theauthorsdidcorrectforsmoking,althoughthatwasnotdoneextensively.Theoldermenwhowere‘measured’badly,hadhigherlungcancercases,bothbecauseofage,andprobablysmoking(seeTables1and2inMöhneretal.(2013)).Anotherinterestingaspectofthisstudyisthecumulativeexposuretheauthorscalculatedfortheminers.Nonetheless,cumulativeexposureobviouslycorrelateswithage,andagecorrelateswithcancer,soexposureisatoallintentsandpurposesaproxyforage.Theauthorstriedtofixthiswithcase-controlmatching:‘Fivecontrolswerematchedtoeachlungcancercase,i.e.thosefivecontrolswhosedateofbirthwasclosesttothatofthecasewereselected.’ThesummaryofthisstudycanbefoundinTable9.TheoddsratiosaresmallandtheCI’sareextremelylarge,meaningtheuncertaintyissubstantial,andevenlargerthanpublished,consideringtheabove.Carryingthroughuncertaintyinthewholeanalysis-processisessentialbutrarelydone.Silvermanetal.(2012)containsamajorproblemknownastheepidemiologistfallacy:theauthorsnevergotactualmeasuresofexposures,onlycrudeestimates(seep.857).Thatmeansthatthecorrelationbetweenfoundcancercasesandactualexposureinprinciplecannotbeknown.Theauthorsconductedanestedcase–controlstudyinacohortof12,315workersineightnon-metalminingfacilities.Amongthoseworkers,217deathswereidentifiedwithlungcancer.Evenifeverysingleoneofthesecaseswascausedbydiesel,theratewouldbe0.018.Thatisquitelow.Obviously,noteverycasewillbecausedbydieselexhaust,sotheactualratemustbeevenlowerthanthis.
Theauthorsselectedeachcasesubjectuptofourcontrolsubjects,whichislowandwillexaggeratetheoverallcancerrisk.Ideally,whichofcourseisnoteasytodo,onewouldusethesameratioasfoundinreallife.
Anotherproblememergesasfor‘averageRECintensityandcumulativeRECexposure,weevaluatedlagintervalsbyexcludingexposureoccurring0,3,...,25years(by2-yearintervals)beforethedeath/referencedateandcomparedchangesinmodeldeviancetoamodelthatomittedRECexposure.Theoptimallaginterval(ie,thelargestimprovementinmodelfit)occurredforalagbetween13–17yearsforaverageRECintensityand15yearsforcumulativeRECexposure…’.ThismeansthatSilvermanetal.didmultipletesting,andastheauthorsusesmallp-valuesastodefinesignificance,searchingforthesmallestp-valueisboundtoexaggeratetheevidence.Finally,noneoftheirmodelsinFigure1fitverywell.
24
Garshicketal.(2012)containsthesamemajorproblemasSilvermanetal.2012:noactualexposureofworkerswasdetermined.WhattheauthorsdidwasmodelhistoricaltrendsinambientterminalECbasedonhistoricaltrendsinthecoefficientofhazeavailablefor1971through2000,ameasurementofparticulatematterbasedonopticaldensity(p.1302).Thisofcourseisaverycrudeproxyofexposure.Moreover,theuncertaintyintheproxyitselfisnotcarriedthrough.Intotal31,135maleworkersemployedintheunionizedU.S.truckingindustryin1985werescrutinised.Through2000,therewere779lungcancercases(734underlyingcause).AswithSilvermanetal.therateisquitesmall:0.024.Again,noteverycasewillbecausedbydieselexhaust,sotheactualratemustbeevenlowerthanthis.Also,bytheirownadmission,theauthorsincludeddeathswithprimarylungcancerascases,eveniflungcancerwasnottheunderlyingcauseofdeath.So,thatmeansthathazardwasfurtherexaggerated.Steenlandetal.(1998)againdoesnotprovideactualworkers-exposuretoDEE.AsSteenlandetal.remark:‘Dieselexhaustexposurewasestimatedbasedona1990industrialhygienesurvey.Pastexposureswereestimatedassumingthattheywereafunctionof1)thenumberofheavydutytrucksontheroad,2)theparticulateemissions(grams/mile)ofdieselenginesovertime,and3)leaksfromtrucks’exhaustsystemsforlong-hauldrivers.’However,theauthorsdonotaccountfortheuncertaintyintheestimates.Interestingly,Figure2and3,intheauthors’paper,showacleardeclineinemissionsovertheyearsdepicted.Updatedto2019,dieselexhaustwouldevenbereducedfurther.SoevenifhighlevelsofDEEwouldhavecausedcancer,thatwouldnotbethecaserightnowaswedon’thavehighexhaustlevelsanymore.Also,oddsratiosthattheauthorsreportedhavearelativelylargeconfidenceinterval.ReferencesBoobis,A.R,,Cohen,S.M.,Dellarco,V.L.,Doe,J.E.,Fenner-Crisp,P.A.,Moretto.,A.Pastoor,T.P.,Schoeny,R.S.,Seed,J.G.&Wolf,D.C.(2016).Classificationschemesforcarcinogenicitybasedonhazard-identificationhavebecomeoutmodedandserveneithersciencenorsociety.RegulatoryToxicologyandPharmacology82:158–166.Briggs,W.(2016).Uncertainty–Thesoulofmodelling,probabilityandstatistics.Springer,Switzerland.CentersforDiseaseControlandPrevention(CDC)1999.AchievementsinPublicHealth,1900-1999:TobaccoUse--UnitedStates,1900-1999.MorbidityandMortalityWeeklyReport48(43):986–993.Seehttps://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm4843a2.htm(lastaccessedonthe18thofFebruary2019).
25
Garshick,E.,Laden,F.,Hart,J.E.,Davis,M.E.,Eisen,E.A.,&Smith,T.J.(2012).Lungcancerandelementalcarbonexposureintruckingindustryworkers.EnvironmentalHealthPerspectives120(9),1301-1306.Gibb,H.J.,Lees,P.S.,Pinsky,P.F.,&Rooney,B.C.(2000).Lungcanceramongworkersinchromiumchemicalproduction.AmericanJournalofIndustrialMedicine38(2),115-126.Mohner,M.,KerstenN.,&Gellissen,J.(2013).Dieselmotorexhaustandlungcancermortality:reanalysisofacohortstudyinpotashminers.EuropeanJournalofEpidemiology28(2),159-68.TheHealthCounciloftheNetherlands,SubcommitteeontheClassificationofcarcinogenicsubstancesoftheDutchExpertCommitteeonOccupationalSafety.2010.Guidelinetotheclassificationofcarcinogeniccompounds.Guideforclassifyingcompoundsintermsoftheircarcinogenicproperties,andforassessingtheirgenotoxicity.ReportNo.A10/07E,TheHague.TheHealthCounciloftheNetherlands(2019).DieselEngineExhaust.Health-basedrecommendedoccupationalexposurelimit.ReportNo.2019/02,TheHague,theNetherlands.Regulation(EC)No1272/2008oftheEuropeanParliamentandoftheCouncilof16December2008onclassification,labellingandpackagingofsubstancesandmixtures,amendingandrepealingDirectives67/548/EECand1999/45/EC,andamendingRegulation(EC)No1907/2006.2008.OfficialJournaloftheEuropeanUnionL353:1–1355.Ricci,P.F.,&Sammis,I.R.(2012).Regulatory-Science:BiphasicCancerModelsortheLNT-NotJustaMatterofBiology!Dose-Response,10(2):120-154.Silverman,D.T.,Samanic,C.M.,LubinJ.H.,Blair,A.E.,Stewart,P.A.,Vermeulen,R.,(2012).TheDieselExhaustinMinersstudy:anestedcase-controlstudyoflungcanceranddieselexhaust.JournaloftheNationalCancerInstitute104(11):855-868.Steenland,K.,Deddens,J.,&Stayner,L.(1998).Dieselexhaustandlungcancerinthetruckingindustry:exposure-responseanalysesandriskassessment.AmericanJournalofIndustrialMedicine34(3):220-228.
26
Bijlage 2: Comments on the choice of literature used for ‘Blootstelling aan chroom CrV’ by the Health Council of the Netherlands
IndezebijlagegevenweenkelepuntenvancommentaaropdeliteratuurdiedeGRgebruiktomhaaradviesteonderbouwenoverdenormeringvandeblootstellingaanchroom-6verbindingen.
1. Introduction
TheCommitteeonCrVIcompoundsselectedonlyfewstudies(employeecohortstudies)toassessexposureanddiseaserisks.Thefollowingareselected:Hayesetal.(1979),Braveretal.(1985),Gibbetal.(2000),Mancuso(1975),Mancuso(1997),Luippoldetal.(2003),Luippoldetal.(2005),Birketal.(2006)andMundtetal.(2002).
TheHealthCouncilCommitteeremarksthatallstudies,exceptLuippoldetal.(2005)showandincreasedriskoflungcancer(theendpointofchoice),excludesmoking,andexposuredataarewell-documented.Let’shavealook.
2. Hayesetal.(1979),Braveretal.(1985),Mancusoetal.(1997)Gibbetal.(2000),Luippoldetal.(2003),Luippoldetal.(2005),Birketal.(2006)
Hayesetal.(1979)wasdesignedtodeterminewhetheremploymentinamodernizedfactoryhadresultedinareductionintheriskoflungcancerascomparedtotheriskforworkersemployed,atapproximatelythesameperiodintime,inanoldproductionfacility.Cigarettesmokinghistorydatawereabstractedfromtheplantmedicalrecords,itwasfoundtobeofinsufficientqualitytoallowanalysis.ComparisonwiththeBaltimorepopulationmakesforaratherpoorcontrolsituation,asfactoryandcitypopulationsvastlydiffer.Braveretal.(1985)remarkthatcomparisontothe‘concurrentexposuredataforthestudyplantwereabstractedfromtherecordsofalocalhealthdepartment.Theusualairconcentrationofhexavalentchromiumwasestimatedas413microgramspercubicmeter(µg/m3)during1945-1949.’Thisisthusaproxyforactualexposure,whichwasnevermeasured.Also,reliablecigarettesmokingdatawerenotavailableforthestudycohortmembers.TheobservedincreaseinSMRswithincreasingdurationofexposuresuggests,accordingtotheauthorsadose-responserelationshipforchromium-inducedcancer,orincreasedageormoreinhaledtobaccosmoke.Mancusoetal.(1997)studiedmenhiredbetween1931-1937workingatachromateplant.Nothingismentionedonsmokingandno‘correction’isproposedorcarriedout.Also,allemployeeswereallpre-warhired.Livingconditionswerevastlydifferentthantheyare
27
now.Also,theylivedthroughthewar,andwehavenoideaunderwhatconditionstheyworked.ThisstudycannotgiveusanyinsightintotherisksofCrVI.Gibbetal.(2000)basedtheirstudyonHayesetal.(1979).ExposureofCrVIwasnotdeterminedbutaproxywasgiveninanestimationforthedurationoftheiremploymentatthechromateproductionfacility,jobtitlesandapproximately70,000contemporarymeasurementsofairbornehexavalentchromiumconcentrationspanningthestudyperiod.However,theuncertaintyofthisexposureestimationwasnotcarriedthrough(seee.g.tableVI).Theproposeddose-responsecouldalsobeexplainedaslungcancer–age.Thisshouldbeconsideredassmokinghabitswerehigh.Thevastmajorityofthelungcancercasesoccurredamongcigarettesmokers(116)vs.non-smokers(4).Luippoldetal.(2003)proposetohavefoundathresholdeffect,as“riskissignificantlyincreasedonlyatexposurelevelsover1.05mg/m3-years”.Smokinginformationwasscantilyavailable(35%).Theexposureassessmentwasbasedonsome800airsamplingmeasurementsfrom21industrialhygienesurveysdescribingairborneconcentrationsofspeciatedCr(VI),encompassingtheyears1943to1971.So,noactualexposuremeasurementsareonhand.Mostlungcancersarefoundintheoldestpre-warbirthgroups.Again,thosepeoplehavevastlydifferentlivesthanwedonowadays.Luippoldetal.(2005)implicitlystatethatCrVIisactuallyhealthyforhumanbeings.Allstandardizedmortalityratios(SMR)areinfavourofCRVIbeinghealthy.Thatis,ifyoutakesignificance(p-values)andCIsseriously,thatwouldbetheconclusion.Thatshowstheweaknessofallotherpapers,whichdotakesignificanceandCIsseriouslyasindicativeoflungcancerandCRVIexposure.InBirketal.(2006),table2summarisesthefindingsoftheauthors.Allcausesofdeathfortheseworkershada95%CI<1,whichbasicallypointsatthefactthattheseworkerswerehealthierthaneverybodyelse.Thisholdsevenforischemicheartdiseaseandaccidents.Thiscouldbeartefactsoftheparameteroritreallycouldbethatchromiumexposureofsomeundefinedlevelishealthy.Thegoodpartofthispapertheymadeagoodproxyofexposure,whichismeasuringurine-samplesforchromiumlevelsasabiomarkerforCrVIexposure. ReferencesBraver,E.R.,Infante,P.,&Chu,K.(1985).Ananalysisoflungcancerriskfromexposuretohexavalentchromium.Teratogenesis,carcinogenesis,andmutagenesis,5(5),365-378.Gibb,H.J.,Lees,P.S.,Pinsky,P.F.,&Rooney,B.C.(2000). Lungcanceramongworkersinchromiumchemicalproduction. Americanjournalofindustrialmedicine, 38(2),115-126.Luippold,R.S.,Mundt,K.A.,Austin,R.P.,Liebig,E.,Panko,J.,Crump,C.,...&Proctor,D.(2003).Lungcancermortalityamongchromateproductionworkers.Occupationalandenvironmentalmedicine,60(6),451-457.
28
Luippold,R.S.,Mundt,K.A.,Dell,L.D.,&Birk,T.(2005).Low-levelhexavalentchromiumexposureandrateofmortalityamongUSchromateproductionemployees.Journalofoccupationalandenvironmentalmedicine,47(4),381-385.
29
Bijlage 3: Reviewing ‘Occupational exposure during iron and steel founding’ by the Health Council of the Netherlands IndezebijlagegevenweeenreviewvanhetadviesvandeGRoverdeblootstellingaandedampendievrijkomenbijstaal-enijzergieten.Ditiseenherzieneversievanonzereview22vanheteerdereconceptwaardoordeGRnietssignificantsisveranderdmaarwaarzijwelopgereageerdheeftineenbriefbijhaardefinitieveadvies.231. IntroductionTheSubcommitteeontheClassificationofcarcinogenicsubstancesoftheDutchExpertCommitteeonOccupationalSafetyofTheHealthCounciloftheNetherlands,henceforthreferredtoastheSubcommittee,assessedwhetheroccupationalexposureduringironandsteelfoundingmayinducegenotoxiceffectsandmaycausecancer.ThefollowingliteraturewastakenintoaccountbytheSubcommittee:literatureongenotoxicityasinmutagenicityinvitro(8articles);genotoxicityinhumansasgenemutationessays(1study),othergenotoxictests(3studies),DNAadductformation(4studies).TheSubcommitteeconsidered37epidemiologicalstudiesofvarieskinds.Ontheavailabledata,theSubcommitteerecommends‘classifyingoccupationalexposureduringironandsteelfoundingasagermcellmutagenincategory2(“Substanceswhichcauseconcernforhumansowingtothepossibilitythattheymayinduceheritablemutationsinthegermcellsofhumans”).Themutagenicityiscausedbyastochasticgenotoxicmechanism.Thecommitteeconcludesthatexposureduringironandsteelfoundingiscarcinogenictohumans,andrecommendsclassifyingtheexposureincategory1A(“knowntohavecarcinogenicpotentialforhumans”).’ 2. CategorisingchemicalsTheHealthCounciloftheNetherlandsstatesintheirreport‘Guidelinetotheclassificationofcarcinogeniccompounds’(2010)thatcategory1Acontaincompoundsthatareknowntobecarcinogenictoman.Thisisdefinedasa‘compoundisclassifiedas“carcinogenictoman”ifthereissufficientevidencefromepidemiologicalstudiestosupporttheexistenceofacausalrelationshipbetweenhumanexposureandthedevelopmentofcancerinthosewhowereexposedtothecompoundinquestion.Inaddition,thereislikelytobeacausalrelationshipbetweenexposureandeffect.Insomecases,acompoundforwhichthereis
22Helsloot,I.,&Hanekamp,J.C.(2019).Reviewing‘Occupationalexposureduringironandsteelfounding’bytheHealthCounciloftheNetherlands.23Gezondheidsraad(2020).ReactieopcommentaarconceptadviesEmissiestijdensijzer-enstaalgieten.
30
onlylimitedevidencefromepidemiologicalstudiestosupportarelationshipbetweenexposureandthedevelopmentofcancercanstillbeplacedinthiscategoryifthestudiesinquestionarecomplementedbysufficientevidencefromanimalstudiestoestablishtheexistenceofsucharelationship.’(p.30)Regulation(EC)No1272/2008reservescategory2ofhazardcategoriesforgermcellmutagens,comprisingof4categories1,1A,1B,and2,forthosesubstancesthatcauseconcernforhumansowingtothepossibilitythattheymayinduceheritablemutationsinthegermcellsofhumans.Thiscategory2classificationbasedon:(i)positiveevidenceobtainedfromexperimentsinmammalsand/or(ii)insomecasesfrominvitroexperimentsobtainedfromsomaticcellmutagenicitytestsinvivo,inmammalsorotherinvivosomaticcellgenotoxicitytestswhicharesupportedbypositiveresultsfrominvitromutagenicityassays.Substanceswhicharepositiveininvitromammalianmutagenicityassays,andwhichalsoshowchemicalstructureactivityrelationshiptoknowngermcellmutagens,shallbeconsideredforclassificationasCategory2mutagens. 3. Analysis-epidemiologyFirstwewillreflectontheepidemiologicalstudiesdiscussedbytheSubcommittee.Ourcentralobservationisthatall4meta-analysestheSubcommitteereportsondonotconsidersmokinghabits.Overall,20ofthe37epidemiologicalstudiesdonotadjustforsmoking,whichmakestheirresultsdifficultifnotimpossibletointerpret.Interestingly,oneofthe4meta-analyses(again,notreportingonsmokinghabits)remarksthatnoassociationswerefoundbetweenPAH(polycyclicaromatichydrocarbons)exposureandlymphaticandhaematopoieticneoplasms(Alicandroetal.,2016).LookingmorepreciseintotheliteraturegatheredbytheSubcommittee,wefindseveralinconsistenciesbetweentheinterpretationbythesubcommitteeandwhattheliteratureactuallysays:• Gibsonetal.(1977)isreportedashavingfounda‘positiveassociationwithlung
cancer’forfoundryworkers.However,theauthorsreporteda‘seriousdrawback’astothe‘lackofsmokinghistoriesinthegroups’.The‘onlyrelevantdataavailablewasarandomsampleof100foundryworkers,takenin1976.showingthat58%smokedcigarettes’,whereas‘foundrygroupconsistedofthosewhohadworkedatleastfiveyearsinthefoundryovertheiremploymentpriorto1967(439men)’.Thisisimportant,asatenyeardifferencebetweenthesamplingofsmokingin1976andtheanalysisofthefoundrygroupearlierthan1967mostlikelywillresultinanunderestimationoftheinfluenceofsmoking.Smokingamongmendeclinedconsiderablyinthesecondhalfofthe20thcentury(CDC,1999).
• Becheretal.(1989)isreportedashavingfounda‘positiveassociationforlungcancerinlongestexposedworkerpopulation’.Becheretal.however,showednosuchthing.Theyfound‘tobaccosmoking…tobethestrongestriskfactor,with“relativerisks”
31
obviouslyincreasing“withtheamountofcigaretteconsumption’.Becheretal.’scalculatedexcessrelativerisksremainsmallwithonly>30yearsoffoundryworkcalculatedtobeabove2(2.66),whichisconsiderablysmallerthantherelativerisksofsmoking.
• Austinetal.(1997)isreportedashavingfounda‘positiveassociationwithlungcancerinworkershandlingmateria’,asremarkedbytheCommittee.However,Austinetal.infactreportthat‘thereisatendencytowardpositivefindingsforlungcanceramongfoundryworkers,buttheexcessesareonlysmalltomoderate.Thestudiesdidnotadjustforpotentialconfoundingbythesinglemostimportantcauseoflungcancer,cigarettesmoking.Thus,someoftheexcesslungcancermaybeattributabletoanincreasedprevalenceofcigaretteuseamongfoundryworkers.’Inlinetherewith,Moulinetal.(2020)intheirlargestudy,reportedthattheir‘studyfailedtodetectanyrelationshipbetweenlungcancerandexposuretoiron,chromium,nickeland/ortheircompounds.’TherelativeriskforexposuretoPAHwascalculatedbyMoulinetal.(2020)tobe1.46.24
SomeoftheliteraturegatheredbytheSubcommitteeclearlystatesthatnosignificantorevenpositiveeffectsoffoundryworkwerefound.Firthetal.(1999)foundthat‘smallincreasesinriskforseveralcausesofdeathamongfoundryandheavyengineeringworkers;however,theseincreasesweresmallandthepossibleeffectsofsmokingandotherlifestylefactorscouldnotbeexcluded.’Hoshuyamaetal.(2006)foundahealthyworkereffectintheirlargeretrospectivestudy.TheydoreportapositiveassociationwithlungcancerwhencombinedPAH-exposurewithdusts.However,asHoshuyamaetal.didnotcorrectforsmoking,thisresultisdifficulttointerpret,asPAHisfoundabundantlyincigarettesmoke(seee.g.Vuetal.,2015).InourviewthereforetheSubcommitteerightlyreportsonthe26cohortstudiesthatthe‘majorityofthestudiesdidnotfindassociationsbetweenthecumulativeexposureandcancermortality.’(p.20).Moreover,‘inmostcohortstudiesdataonsmokinghabitswerenotcollectedorreported’.(p.19)Also,actualexposuretoworkerswasnevermeasuredintheconsideredstudies;evendataonexposurelevelstowhichtheworkersmighthavebeenexposedismissinginmoststudies.TheSubcommitteereportsonthe7case-controlstudiesthat‘workers’exposureisassessedbyjobtitles,workareasanddurationofemployment,ratherthanbymeasuringexposurelevels.’(p.20)Thisismisleading,asinnoneofthestudiesconsideredactualexposureismeasured.Moreover,in2studies‘noassociationswerefoundforlungcancerorbladdercancerandworkinginironandsteelfoundries.’(p.20)OverviewingtheSubcommittee’sworkonthesestudies,itissurprisingthatnoformalriskassessmentframeworkisoffered.Nomethodologyisutilisedotherthanasummarisingof
24Moulin,J.J.Clavel,T.Roy,D.Dananché,B.Marquis,N.FévotteJ.&FontanaJ.M.(2020).Riskoflungcancerinworkersproducingstainlesssteelandmetallicalloys,InternationalArchivesofOccupationalandEnvironmentalHealth73(171–180).
32
studieswhich,aswehaveshown,insomecaseslackprecision,followedbyanexpertjudgementthat,overall,thesestudiesshowagenotoxiceffect.Thescientificvalidityofthisinferenceisquestionable.Weobserveoneotherflawinallstudies.Innoneofthestudies,exposuretoworkersisactuallymeasured,makingreportedassociationsinherentlyweak.Thisflawisthemoreseriousbecausethestudiesthereforegivenoinsightintheeffectsofthepresent-dayexposureofDutchfoundryworkersthatisarguablylowerthantheexposuretoallkindofsubstancesdecadesago.Overall,wewouldliketopointtothefactthatepidemiologicaldataarefraughtwithimprecisionsand‘controlling’forcovariatesisnotoriouslydifficultandalwaysincomplete.Inthisspecificcase,assaid,smoking,asanimportantvariable,isinthemajorityofstudiesnottakenintoconsideration.Generally,epidemiologicalreportedassociationscanneverbeconsideredasproofofcausation(Briggs,2016).ThisgeneralprinciplealonestandsinstarkcontrastwiththeCommittee’sdecisiontorank‘exposureduringironandsteelfounding’as‘knowntohavecarcinogenicpotentialforhumans’(p.7).Thisdecisionclearlycannotbedefendedbasedonthestudiesconsidered.4. Analysis–animalandcellstudiesHerewewillreflectonthecellandanimalstudiesdiscussedbytheSubcommittee.Humfreyetal.(1996),theonlyknownanimalstudy,carriedoutananimalexperimentonthecarcinogenicityofextractsofaerosolscollectedfromtheemissionofironandsteelfounding.TheSubcommittee,however,notedthatthechosenexposurerouteisirrelevantforthehumansituation.Onthesubjectofgenotoxicity(AnnexB),theSubcommitteesummarises8invitromutagenicitystudies.AllareAmestests.Fourofthese8studiesreportednodataoncytotoxicity,whichmakesthesestudiesdifficulttointerpret.Onestudy,notpartofthe4previouslymentioned,usedurinarysamplesfromCanadiansteelfoundryworkerstotestforreversemutations(Ames).However,theresultsfocusonsmokinghabits,makingtheresultsdifficulttointerpret.Humfreyetal.(1996)doesnotpresentresultsonpositiveandnegativecontrolsandreportsnodataontheirstatisticalanalysis.Overall,all8studieshavemethodologicalorreportingflawsthatmakethemlessthansuitableforinterpretationoftheirdata.Onthesubjectofothergenotoxicitytestinginhumans(AnnexC),Pereraetal.(1994),forinstance,studiedbenzo[a]pyrene(B[a]P)exposureinworkersinanironfoundryandDNAmutations.B[a]Pisawell-knowncarcinogenfromthegroupofPAHsfoundinfoodsandcigarettesmoke.Nosignificantmutationswerefound.Kubiaketal.(1999)comparedfrequenciesofmicronuclei(MN;abiomarkerofchromosomebreakageand/orwholechromosomeloss)incytokinesis-blockedlymphocytesbetweenhigh-andlow-exposure
33
steelfoundryworkersandfoundnosignificantdifference.Twootherstudiesgenerallylackeddatatointerprettheresultsproperly.OnDNA-adductformation,4papersaresummarised,onwhichtheCommitteeremarksthat“moderatetoclearincreasesinDNA-adductformationwasobserved,intwoofthesestudiesreachingstatisticalsignificance.”(p.17)However,allthesestudiesaresmall,thatisasmallnumbersofworkersweresampledforbloodcells.Twostudiesdidnotincludeareferencegroup,andshowedconsiderableindividualvariability.Also,theCommitteedidnotconsidersmokingasasourceofPAH-adductsbeyondthese4studies.Forinstance,Reddyetal.(1991)inTable1shownodifferencebetweenDNA-adductofsmokersandnon-smokers,whichseemsunlikely(seee.g.Godschalketal.,1998).Also,DAN-adductformationisnotassuchindicativeofmutagenicity.KobetsandWilliams(2019)remarkthat“noteverychemicaladductproducedinDNAispotentiallymiscoding,sincesomeareformedatsitesonbasesthatarenotinvolvedinbasepairing.Also,noteveryinteractionwithDNAinvolvesasusceptiblesiteformutationincriticalgenes.…Additionally,adductlevelsat1in109nucleotides,whichrepresentsabout12adductspersomaticcell,areextremelysmallcomparedtothatofendogenousDNAlesionspercell,estimatedtobeintheorderof104to106percell,muchofwhichisoxidativedamageresultingfromcellularmetabolism,e.g.,ROS.”OverviewingtheCommittee’sworkonanimalandcellstudies,itis,again,surprisingthatnoformalriskassessmentisoffered.Nomethodologyisutilisedhereotherthanasummarisingofstudiesfollowedbyanexpertjudgement.ItmightthereforecomeasasurprisethattheCommittee‘recommendsclassifyingexposureduringironandsteelfoundingasagermcellmutagenincategory2(“Substanceswhichcauseconcernforhumansowingtothepossibilitythattheymayinduceheritablemutationsinthegermcellsofhumans”).’Thisinfactisthelowest(weakest)classinthe‘Hazardcategoriesforgermcellmutagens’asfoundinRegulation(EC)No1272/2008(p.101).Parenthetically,thishazardclassificationdoesnotcontainacategoryforchemicalsforwhichinsufficientevidenceisavailable(seeTheHealthCounciloftheNetherlands,2010,p.29,30)suchasisthecasehere,wewouldargue.Therecommendedhazardclassification2doesnotamounttoanactualunderstandingoftherisksinvolved(seee.g.Boobisetal.,2016). 5. ConclusionsTheaboveleavesnootherconclusionthenthatthedraft-studyoftheSubcommitteeontheClassificationofcarcinogenicsubstancesoftheDutchExpertCommitteeonOccupationalSafetyofTheHealthCounciloftheNetherlandsthatoccupationalexposureduringironandsteelfoundingmayinducegenotoxiceffectsisseriouslyflawedinitsassessment.Wefindthatthisassessmentisinadequateasitistoalargeextentbasedonepidemiologicalstudiesthatgenerallydidnottakeintoaccountsmokinghabits,whichis
34
knownforitscarcinogenicandgenotoxiceffectsrelatedtomanydifferentchemicalsfoundintobaccosmoke.Inthesamevein,noanalyticalframeworkispresentedthatexplainswhytheSubcommitteedoesnotcometheconclusionfromthecellandanimalstudiesthatnohardindicationispresentthattheexposureinducesheritablemutationsinthegermcellsofhumans.Weproposethatnewepidemiologicalstudiesshouldbeundertakenthatrelateactualmeasuredexposurelevelsoffoundryworkersandgenotoxicandmutageniceffects,undertheconditionthatnew,carefullyformulated,invitrostudiesbearoutinducibleheritablemutations.
References
Boobis,A.R.,Cohen,S.M.,Dellarco,V.L.,Doe,J.E.,Fenner-Crisp,P.A.,Moretto,A.,Pastoor,T.P.,Schoeny,R.S.,Seed,J.G.&Wolf,D.C.(2016).Classificationschemesforcarcinogenicitybasedonhazard-identificationhavebecomeoutmodedandserveneithersciencenorsociety.RegulatoryToxicologyandPharmacology,82,158–166.
Gibson,F.,Cox,G.,Downie,J.,&Radik,J.(1977).AmutationaffectingasecondcomponentoftheF0portionofthemagnesiumion-stimulatedadenosinetriphosphataseofEscherichiacoliK12.TheuncC424allele.BiochemicalJournal,164(1),193-198.
Firth,H.M.,Elwood,J.M.,Cox,B.,&Herbison,G.P.(1999).HistoricalcohortstudyofaNewZealandfoundryandheavyengineeringplant.Occupationalandenvironmentalmedicine,56(2),134-138.
Hoshuyama,T.,Pan,G.,Tanaka,C.,Feng,Y.,Liu,T.,Liu,L.,...&Takahashi,K.(2006).Mortalityofiron-steelworkersinAnshanlChina:Aretrospectivecohortstudy.Internationaljournalofoccupationalandenvironmentalhealth,12(3),193-202.
Humfrey,C.D.N.,Levy,L.S.,&Faux,S.P.(1996).Potentialcarcinogenicityoffoundryfumes:acomparativeinvivo-invitrostudy.FoodandChemicalToxicology,34(11-12),1103-1111.
Kobets,T.,&Williams,G.M.(2019).ReviewoftheevidenceforthresholdsforDNA-Reactiveandepigeneticexperimentalchemicalcarcinogens.Chemico-biologicalinteractions,301,88-111.