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Disegni di studio nella ricerca epidemiologica

Prof. Tommaso Staniscia

Disegni epidemiologici

La ricerca epidemiologica utilizza, per i suoi scopi, diverse strategie di studio che vengono distinte in relazione agli obiettivi:

Descrivere la distribuzione delle malattie

Studiare i determinanti delle malattie

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Epidemiologia descrittiva

Si propone di descrivere la frequenza e la distribuzione di uno o più eventi in una popolazione in un dato tempo

L’obiettivo non è quello di studiare le cause delle malattie, ma di quantificarne l’impatto sulla popolazione e descriverne l’andamento spazio-temporale

Consente di sviluppare ipotesi da testare in studi analitici

Epidemiologia analitica

Studia i determinanti delle malattie testando ipotesi generate dagli studi descrittivi con lo scopo di verificare se una particolare esposizione causa o previene una malattia

I risultati degli studi analitici, se condotti correttamente, possono dare luogo al processo di inferenza, cioè alla possibilità di estendere i risultati ottenuti dal campione studiato alla popolazione da cui è stato estratto il campione stesso

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Studi descrittivi

Sono utilizzati per descrivere le caratteristiche generali della distribuzione di una malattia, in particolare in relazione a:

Spazio: distribuzione geografica di una patologia, variazione tra paesi o nell’ambito dello stesso paese

Tempo: patterns stagionali, confronto di frequenze

Persona: età, sesso, razza, stato civile, occupazione, stile di vita

Strategie di studioStudi descrittivi

Popolazioni Studi di correlazione o ecologici

Individui Case report - Case seriesCross-sectional o trasversali

Studi analiticiOsservazionali Caso controllo

Coorte Sperimentali Trials clinici

Interventi Preventivi

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Gerarchia dei disegni di studio in epidemiologia

Tower & Spector, 2007 (www)

Studi di correlazione

Utilizzano dati provenienti da intere popolazioni per confrontare le frequenze di una malattia in diversi gruppi (paesi) durante lo stesso periodo di tempo o nella stessa popolazione in tempi differenti

Sono utilizzati per formulare ipotesi Non consentono di testare ipotesi

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Esempio

Correlazione tra consumo medio procapite di carne e cancro del colon in donne provenienti da diversi paesi

Studi di correlazione

Dal momento che questi studi utilizzano dati di popolazione invece che dati individuali non è possibile associare un’esposizione all’insorgenza di una patologia nella stessa persona

Nell’esempio precedente, le differenze d’incidenza osservate tra i vari paesi potrebbero non essere dovute ai diversi livelli dei consumi di carne ma, piuttosto, agli effetti indipendenti di altre variabili (ridotto uso di fibre, consumo di grassi saturi)

Questi fattori di confondimento non possono essere controllati utilizzando dati di popolazione

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Case report

Rappresenta lo studio descrittivo di base su individui. Consiste nella descrizione dettagliata e accurata di un caso clinico

Esempio: nel 1961 un “case report” riportava il quadro clinico di una donna di 40 anni in premenopausa con embolia

polmonare insorta dopo 5 settimane dall’inizio del trattamento con contraccettivi orali per endometriosi

Sono utilizzati per formulare ipotesi

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Case series

Un case report può essere esteso e trasformato in un case series che consiste nella descrizione dettagliata e accurata di più casi clinici di una stessa patologia

Esempio: tra il 1980 e 1981 (in un arco di tempo di 6 mesi) vennero diagnosticati 5 casi di polmonite da Pneumocystis carinii

in 3 ospedali di Los Angeles. Questo cluster di casi in soggetti giovani ha suggerito che questi fossero affetti da una patologia

all’epoca sconosciuta, successivamente denominata AIDS

Sono utilizzati per formulare ipotesi

Studi cross-sectional

Gli studi cross-sectional sono caratterizzati dalla valutazione di un campione di popolazione in un preciso

istante al fine di determinare lo stato di malattia e l’esposizione ad un particolare fattore

Essendo l’esposizione e la malattia valutate contemporaneamente, non è possibile stabilire se

l’esposizione precede lo sviluppo della malattia o se la malattia influisce sui livelli di esposizione

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Studi cross-sectional

EsposizioneMalattia

EsposizioneNo malattia

No esposizioneMalattia

No esposizioneNo malattia

Campione

Popo

lazi

one

Studi cross-sectional

Vantaggi si possono studiare diversi esiti possibile controllo sulla selezione dei soggetti possibile controllo sui metodi di rilevazione durata breve e relativamente poco costoso possibile il calcolo della prevalenza

Svantaggi non adatto a patologie rare bias di misurazione delle esposizioni pregresse bias di sopravvivenza non permette il calcolo dell’incidenza

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Studi analiticiSi distinguono in osservazionali e di intervento. La principale differenza è rappresentata dal ruolo del ricercatore

Negli studi osservazionali, il ricercatore si limita ad osservare l’andamento dei fenomeni indagando gli esposti e i non esposti, i malati e i non malati

Negli studi di intervento, il ricercatore-sperimentatorerandomizza l’esposizione e segue i soggetti durante un periodo di follow-up per verificare lo sviluppo di una malattia

Studi osservazionali

Esistono due tipi di studi osservazionali analitici: Studio Caso-Controllo Studio di Coorte

In teoria entrambi i disegni di studio possono essere utilizzati per testare ipotesi generate in studi descrittivi.In pratica, ogni disegno ha vantaggi e svantaggi propri

La differenza principale tra studi caso-controllo e di coorte è data dalla modalità di reclutamento dei pazienti nello

studio

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Studi caso-controllo e di coorteSt

udio

di c

oort

e

Studio caso-controlloFa

ttore

Patologia

Presente(esposto)Assente

(non esposto)

Presente(casi)

Assente(controlli)

A B

C D

Definizione

Si confrontano casi e controlli in termini di storia pregressa di esposizione ad un dato fattore di rischio o in termini di presenza di una particolare caratteristica

Lo studio caso-controllo è uno studio di tipo osservazionale in cui i soggetti vengono selezionati in funzione della presenza (casi) o assenza (controlli) della malattia in studio

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Schulz & Grimes, 2002 (www) (PDF)

Disegno studio Caso Controllo

Studio caso-controllo Vantaggi

utile per studiare patologie rare breve durata relativamente poco costoso consente di indagare contemporaneamente diversi fattori di rischio permette di calcolare l’Odds Ratio

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non indicato per la valutazione di esposizioni rare non consente di calcolare direttamente l’incidenza della patologia in alcuni casi è difficile stabilire la relazione temporale tra esposizione e malattia presenza di Bias (selezione, ricordo, intervista)

Studio caso-controlloSvantaggi

Presentazione dei dati

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Odds Ratio

OR=

a/c

b/d

ad

bc=

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Nel momento in cui viene definito lo stato di esposizione tutti i soggetti selezionati per lo studio devono essere privi della patologia in studio e vengono seguiti nel tempo per

valutare l’incidenza di un fenomeno

Definizione

Lo studio di coorte è un tipo di studio osservazionale in cui i soggetti vengono selezionati in funzione della

presenza o assenza di esposizione ad un presunto fattore di rischio

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base dello studio

reclutamento dei soggetti

definizione delle dimensioni della corte

esposti non esposti

inizio dello studio

valutazione dell’esposizione

nuove entrate nello studio

perdite al follow-up

non malati malati non malati

fine dello studiorilevazione della malattia

misure di frequenza e di associazione

DISEGNO DI UNO STUDIO DI COORTE

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Tipi di studioSulla base della relazione temporale tra l’inizio dello studio e l’evento derivante dall’esposizione al fattore di rischio, gli studi di coorte possono essere classificati in:

In entrambi i casi i partecipanti devono essere seguiti nel tempo per calcolare il tasso di incidenza

Prospettivi: se l’esposizione e l’evento sono osservati dopo l’inizio dello studio

Retrospettivi: se l’esposizione e l’evento sono già avvenuti all’inizio dello studio

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Coorte prospettiva

definizione delle dimensioni della corte

Reclutamento dei soggetti

Esposti Non esposti

Non malati Malati Non malati

2010

2012

2020

Base dello studio

Coorte retrospettiva

Reclutamento dei soggetti

Esposti Non esposti

Non malati Malati Non malati

2000

2005

2010

Base dello studio

definizione delle dimensioni della corte

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Tabella di comparazione studi di coorte

Studio di coorte Vantaggi

permette di calcolare il tasso di incidenza consente di calcolare il RR utile per esposizioni rare consente di valutare l’associazione tra un singolo fattore di rischio e più malattie consente di stabilire la corretta relazione temporale tra esposizione e malattia se prospettivo, minimizza i bias nell’accertamento dell’esposizione

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spesso di lunga durata richiede un elevato numero di soggetti non indicato per le patologie rare se prospettivo, può essere estremamente costoso e di lunga durata se retrospettivo, richiede la disponibilità di records adeguati validità dei risultati compromessa dalle perdite al follow-up

Studio di coorteSvantaggi

Presentazione dei dati

RR =Ie

I0

a/a+b=

c/c+d

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Rischio Relativo

RR =Ie

I0

a/PY1=c/PY0

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Confronto tra Studi Caso-Controllo e Coorte

• Inefficiente• Efficiente• Efficiente

• Minore• Minore• Minore• Difficile da

valutare

• Efficiente• Inefficiente• Inefficiente

• Maggiore• Maggiore• Maggiore• Valutabile

facilmente (RR)

• Esposizione rara• Patologia rara• Patologia con

lunga latenza• Costo• Tempo• Dimensione• Sequenza

temporale

Caso-Controllo Coorte

Studi sperimentali

Sono studi di tipo prospettivo in cui si confronta un gruppo d’intervento con un gruppo di controllo

L’assegnazione dei partecipanti è determinata dalla procedura di randomizzazione (consente di avere gruppi in studio comparabili per le caratteristiche di base al fine di rispettare i principi dell’inferenza statistica)

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Obiettivi I trials clinici sono utili per valutare:

Nuovi farmaci o altri trattamenti terapeutici

Nuove tecnologie sanitarie Nuovi metodi di prevenzione

Nuovi programmi di screening e diagnosi Qualità della vita

Fasi studi sperimentali

L’esecuzione di un trial clinico randomizzato

(RCT) si inserisce in una sequenza di diverse

fasi di ricerca clinica

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Fase 1

Fase 2

Fase 3

Approvazione

Fase 4Fase 4

Studi animali

Studi su individui

Studi su individui Non sempre richiesta

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La ricerca in campo farmaceutico è un processo complesso, caratterizzato da notevoli incertezze, da costi ingenti (circa 800 milioni $ di investimento per la scoperta e lo sviluppo di un nuovo farmaco) e da tempi molto lunghi (10 -15 anni). Le fasi di sviluppo di un nuovo farmaco possono essere così schematizzate:

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FASE 1

Fase 4Post-

marketing

Fase 2Paziente

Fase 1Volontario

sanoFase 3

Allargata

Obiettivi: valutare la tollerabilità del nuovo composto e determinare le dosi (singole – ripetute) accettabili (quantità di farmaco somministrabile in assenza di eventi avversi non tollerabili)

Studi di dose escalation e dose ranging

Circa 40-50 volontari sani

Valutazioni: tollerabilità, farmacocinetica, farmacodinamica

1 yr

FASE 2

Fase 4Post-

marketing

Fase 2Paziente

Fase 1Volontario

sanoFase 3

Allargata

Obiettivi: dimostrare efficacia e tollerabilità ed identificare la posologia ottimale (dose, via di somministrazione, formulazione)

Trial clinici controllati su pazienti strettamente monitorizzati,con possibile utilizzo di placebo

Circa 200-300 pazienti

2yr

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FASE 3

Fase 4Post-

marketing

Fase 2Paziente

Fase 1Volontario

sanoFase 3

Allargata

Obiettivi: fornire prova di efficacia e tollerabilità del farmacoalle Autorità regolatorie; fornire informazioni sulle modalità diimpiego ottimale del farmaco

Trial clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco, conconfronto attivo

Trial clinici di grandi dimensioni, multicentrici, checoinvolgono da diverse centinaia a migliaia di pazienti

3yr

FASE 4

Fase 4Post-

marketing

Fase 2Paziente

Fase 1Volontario

sanoFase 3

Allargata

Obiettivi: farmaco-vigilanza dopo la commercializzazione delfarmaco attraverso la segnalazione di eventi avversi.

Studi osservazionali su molte migliaia di pazienti: Studi post-commercializzazione o post-marketing

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Trials cliniciConsistono principalmente in studi eseguiti su malati per valutare l’efficacia di trattamenti farmacologici o procedure terapeutiche al fine di arrestare o rallentare il processo morboso

Il trattamento deve essere assegnato in modo tale che i gruppi in studio siano comparabili per le caratteristiche di base al fine di rispettare i principi dell’inferenza statistica

Questo obiettivo si ottiene attraverso la procedura della randomizzazione

Trials clinici

Popo

lazi

one

Campione

Trattamento A

Trattamento B

Randomizzazione

C+ C-

C+ C-

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Randomizzazione

Randomizzazione Assegnazione del trattamento con randomizzazione Ogni partecipante ha la stessa probabilità di ricevere l’intervento in studio o il controllo Randomizzazione stratificata può essere utilizzata per assegnare il trattamento all’interno di strati predefiniti

Metodi di randomizzazione Tavole dei numeri random

Randomizzazione computerizzata

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Mascheramento I soggetti che partecipano alla sperimentazione dovrebbero essere tenuti all’oscuro della loro condizione (trattati - non trattati) così come gli sperimentatori e coloro che elaborano i dati al fine di ridurre al minimo la loro influenza sullo studio

Soggetto

Osservatore

Statistico

Tipo di mascheramentoSingolo

Doppio

Triplo

Mascheramento

Per mascherare i pazienti, si può usare un placebo

Esempi: Pillola dello stesso formato, colore e forma del

trattamento sperimentale Intramuscolo con soluzione fisiologica

Obiettivo principale: evitare possibili distorsioni causate da fattori consci o inconsci

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è il più corretto tipo di studio da un punto di vista metodologico (evidenza causa-effetto) sono rispettati perfettamente i principi d’inferenza statistica (randomizzazione) è il solo disegno di studio possibile nella valutazione dei nuovi farmaci

Trials cliniciVantaggi

spesso costosi e di lunga durata applicazioni limitate per problemi etici impossibilità di esporre i soggetti a fattori di rischio interventi standardizzati possono differire dalla routine clinica (ridotta generalizzazione) perdite al follow-up rifiuto alla partecipazione la conoscenza del trattamento può influenzare l’accertamento dell’esito

Trials cliniciSvantaggi

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Interventi preventivi

Studi sul campo Interventi comunitari

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Interventi preventivi

A B

Sani Malati

A B

Incidenza A

Incidenza B

Sul campo Comunitari

Interventi sul campo

Hanno le seguenti caratteristiche: utilizzano individui sani richiedono un campione numeroso sono molto costosi richiedono la visita dello sperimentatore sul campo possono utilizzare lo schema della randomizzazione come criterio di scelta per l’assegnazione dell’esposizione

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Interventi comunitari

Possono essere considerati un’estensione degli interventi sul campo con il coinvolgimento di un’intera comunità o di un territorio geografico ben definito

Alcuni interventi possono essere effettuati in maniera più conveniente utilizzando gruppi di individui meno numerosi invece di intere comunità

Piramide Evidenza

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Gli studi osservazionali producono un gran numero di associazioni plausibili da confermare con adeguati studi ben disegnati per controllare bias e confondimento. Purtroppo, questi risultati sono subito riportati dai mezzi di comunicazione di massa e, spesso, in maniera distorta (vignetta di Jim Borgman).

Glossario

revisione sistematica

revisione di lavori singoli preparata usando un approccio sistematico per minimizzare i bias e gli errori casuali, documentata in una sezione di materiali e metodi.

metanalisi analisi statistica dei risultati provenienti da studi indipendenti, mirata di solito a produrre una stima unica dell'effetto del trattamento. La metanalisi può essere o non essere parte di una revisione sistematica.

metanalisi cumulativa

esecuzione ripetuta di una metanalisi ogni volta che si rende disponibile un nuovo studio appropriato (secondo i criteri definiti nei materiali e metodi della revisione sistematica).

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Conclusioni

Gli studi descrittivi sono utilizzati principalmente per descrivere la distribuzione delle malattie e per generare

ipotesi eziologiche

La scelta del disegno di studio più appropriato per una determinata ipotesi dipende principalmente dalle

caratteristiche dell’esposizione e della malattia, dal tempo e dalle risorse disponibili

Gli studi analitici sono utilizzati per testare le ipotesi eziologiche