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COMENTARIOS SOBRE EL SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM 2013 381
Rev Arg Mastol 2014; 33(121): 349-403
Disertación del Dr. Jorge MartínProtesorero de la Sociedad Argentina de Mastología
Jefe de Ginecología del Hospital Zonal de Agudos Gral. Manuel Belgrano de San Martín
• Adjuvant bisphosphonate therapy in breast cancer.
Michael Gnant, MD, FACS. Medical University of Vienna. Vienna, AT.
• First results of the International breast cancer intervention study II (IBIS-II):
A multicentric prevention trial of anastrazole versus placebo in postmenopausal women
at increased risk of developing breast cancer.
Jack Cuzick, PhD. Queen Mary University of London, UK.
Voy a hablar sobre dos conferencias. Pri-mero, sobre los bifosfonatos adyuvantes en elcáncer de mama, conferencia que dio MichaelGnant de Austria.
Empezó diciendo que varios tratamientospara el cáncer disminuyen la densidad del mi-neral del hueso e incrementan el riesgo de frac-tura, con consecuencias clínicas, sociales y eco-nómicas relacionadas con fracturas que llevan adisminuir la calidad de vida y una más corta su-pervivencia.
Entonces comenzó a hablar de cómo es lapérdida ósea en la persona normal y con los dis-tintos tratamientos para el cáncer, mostrando enlos inhibidores de aromatasa más agonistas, me-nopausia prematura por quimioterapia, asimis-mo para el tratamiento en hombres con cáncer
de próstata e inhibidores de aromatasa en pos-menopáusicas (Figura 1).
En la Figura 2 muestra que los inhibidoresde aromatasa incrementan el riesgo de fractura,comparado con el tamoxifeno. Se puede ver elATAC, anastrozol, exemestano, letrozol y el le-trozol versus placebo.
También mostró el trial FAST en pacientescon cáncer de mama temprano, receptores posi-tivos, posmenopausia, con un score mayor a –2,quimioterapia adyuvante sí versus no, y T scoremayor de 1 versus entre 1-2. Utilizando letrozoly ácido zoledrónico inmediato o letrozol y ácidozoledrónico demorado, sólo si la densidad mi-neral ósea es menor de –2 o fractura clínica (Fi-gura 3).
Figura 1 Figura 2
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En el objetivo primario mostró cambio en ladensidad mineral ósea y mostró que en la ramadel tratamiento demorado había una reducciónde la densidad mineral ósea, comparado cuan-do el ácido zoledrónico se daba en forma inme-diata (Figura 4).
En la Figura 5 se puede observar un análisisde sobrevida libre de enfermedad, donde mostrócon una "p" significativa que las pacientes conácido zoledrónico inmediato tenían mejor resul-tado que con el ácido zoledrónico demorado.
También hay recurrencia. En la Figura 6 seve que la mayoría de las recurrencias son a dis-
tancia, contralateral y local. También se indicanlos distintos lugares de recurrencia a distancia.Mucho menor con el ácido zoledrónico inme-diato que con el ácido zoledrónico demorado.
También mostró que el clodronato mejora lasupervivencia en pacientes con cáncer de ma-ma. Supervivencia libre de metástasis ósea y su-pervivencia global. Siempre mejor con el clodro-nato versus el placebo.
En la Figura 7 mostró que los bifosfonatospueden inhibir varios pasos clave en la cascadametastásica. Los que están en verde son efectosantitumorales indirectos, mientras que los otrosson efectos antitumorales directos que pueden
Figura 3
Figura 4
Figura 5
Figura 6
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tener los bifosfonatos en la cascada metastásica.También mostró la distinta potencia de los
bifosfonatos, siendo el de mayor efecto el ácidozoledrónico y el de menor efecto el clodronato.Se usa también el ibandronato y el alendronato.
En el ensayo austríaco ABCSG 12, se pue-den ver pacientes premenopáusicas que fuerontratadas con cirugía más radioterapia, despuéscon análogos y después fueron randomizadas atamoxifeno; tamoxifeno más ácido zoledrónico;anastrozol; o bien, anastrozol más ácido zole-drónico (Figura 8).
El objetivo primario fue la sobrevida librede enfermedad y mostró que las pacientes que
fueron tratadas con ácido zoledrónico tuvieronuna supervivencia libre de enfermedad mayorque las que no fueron tratadas con éste, con unap=0,01.
En el mismo estudio, se mostró que en losprimeros eventos de recurrencia en el cáncer, lamitad por lo menos son a distancia; y según lamalignidad, recurrencia local/regional o cáncerde mama contralateral.
El estudio AZURE con 3.360 pacientes tra-tadas con cáncer de mama estadio II-III, todascon quimioterapia adyuvante; el estudio aus-tríaco tenía casi todas estadio I y casi ningunatenía quimioterapia. Tratamiento estándar y tra-tamiento estándar más ácido zoledrónico: 6 do-sis cada 3-4 semanas; 8 dosis cada 3 meses;5 dosis cada 6 meses. En total 5 años de trata-miento con ácido zoledrónico (Figura 9).
La sobrevida libre de enfermedad por estadomenopáusico, mostró que en las premenopáu-sicas no tienen ningún efecto. Sólo en las pa-cientes posmenopáusicas de más de 5 años, elácido zoledrónico mostró beneficios en la sobre-vida libre de enfermedad.
Habló también sobre la osteonecrosis delmaxilar, que es el efecto secundario más temi-do. Es poco frecuente, por vía oral muy bajo,pero en el intravenoso bastante más alto. En elAZURE, en el grupo control no tuvieron ningu-
Figura 7 Figura 9
Figura 8
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no y con ácido zoledrónico 17 casos confirma-dos y 9 casos posibles.
En la Figura 10 se puede observar una efi-cacia variable en poblaciones no seleccionadas.En AZURE se puede ver que no tiene eficacia,cuando se hace todo el grupo de pacientes. Sóloen las posmenopáusicas tiene valor el ácido zo-ledrónico en disminuir la sobrevida libre de en-fermedad. En el austríaco y en el ZO-FAST tieneeficacia.
El efecto preventivo de los bifosfonatos so-bre las metástasis puede explicarse por su efectosobre el microambiente de la médula ósea, elcual provee un sitio a las células cancerosas paraevadir la vigilancia inmunológica y el tratamien-to adyuvante sistémico. Estas micrometástasisse cree que son la última fuente de enferme-dad persistente y se sugiere que los bifosfonatosconviertan el microambiente de la médula óseamenos propicio para la supervivencia de estascélulas cancerosas.
La Figura 11 la pasó porque después se hizouna presentación de Livi; la hizo después Cole-man (así que ésta no la pasó Gnant). Habla deque las mujeres posmenopáusicas tienen unareducción significativa del 17% en el riesgo demuerte; reduce la tasa de mortalidad específicapor cáncer de mama también significativamente;y no hay ningún efecto significativo con la recu-rrencia en hueso en la premenopáusica, mien-
tras que en las posmenopáusicas hubo una re-ducción del 30%, altamente significativa.
Las conclusiones fueron: que tratamientosblanco sobre el hueso modifican el microam-biente de la médula ósea; en varios ensayos clí-nicos los bifosfonatos adyuvantes reducen elriesgo de metástasis y la mortalidad por cáncerde mama; un medio ambiente con "bajo estró-geno" puede ser un requisito previo para bene-ficios clínicos relevantes; si esto se confirma losbifosfonatos adyuvantes deberían considerarseun tratamiento estándar en posmenopáusicascon cáncer de mama.
La segunda charla fue de Jack Cuzick, quehablaba sobre los resultados del IBIS-II, trata-miento de prevención con anastrozol o placeboen posmenopáusicas con alto riesgo de cáncerde mama. Ocho ensayos de tratamiento adyu-vante mostraron claro beneficio de diferentes in-hibidores de aromatasa, comparados con tamo-xifeno o placebo. Además, el MAP3 comparan-do exemestano con placebo, mostró una signi-ficativa reducción en la incidencia de cáncer demama en posmenopáusicas.
La Figura 12 muestra el esquema del IBIS-II,posmenopáusicas de 40 a 70 años, con alto ries-go para cáncer de mama. Fueron randomizadas
Figura 10
Figura 11
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para anastrozol 1 mg por día versus placebodurante 5 años. El objetivo primario era inci-dencia de cáncer de mama y el secundario cán-cer invasivo receptor positivo, mortalidad porcáncer de mama, otros cánceres, tromboembo-lismos, fracturas y otros efectos adversos.
El análisis por subgrupos mostró beneficiosignificativo de anastrozol versus placebo en to-dos los cánceres invasivos, en los cánceres re-ceptores de estrógeno positivos. En el único queno mostró beneficios fue en el cáncer en pacien-tes con receptores de estrógeno negativo obvia-mente. En los carcinomas ductal in situ también,con valores altamente significativos (Figura 13).
De otra forma, la incidencia acumulativa detodos los cánceres de mama y cánceres invasi-vos con receptores positivos. En el grupo place-
bo; en el grupo placebo cáncer invasivo recep-tores positivos; en el grupo anastrozol; y en gru-po cáncer invasivo receptor de estrógeno positi-vo en el grupo anastrozol. En este último dondehubo menos incidencia acumulativa de cánceres(Figura 14).
Las causas de muerte fueron prácticamentesimilares en los dos grupos. En la frecuencia deotros cánceres, hubo una llamativa reduccióndel número en pacientes tratadas con anastrozolversus placebo. Por ejemplo, cáncer colorrec-tal 3 vs.11 y un riesgo relativo de 0,28%; en elcáncer de piel, también. Globalmente 40 vs. 70eventos, con un riesgo relativo de 0,58.
Con relación a fracturas y efectos músculo-esqueléticos, anastrozol versus placebo mostróque hubo una incidencia más alta de fracturasen el grupo anastrozol. Efectos músculo-esque-léticos hubo un 10% más en el grupo anastro-zol, pero un porcentaje también importante en elgrupo placebo, incluidos artralgia, rigidez arti-cular y túnel carpiano. Se incluyen otros efectosadversos, como síntomas vasomotores, seque-dad vaginal, glaucoma, sequedad ocular, hiper-tensión, accidente cerebro-vascular.
En resumen y como conclusiones, hubo enel riesgo de cáncer de mama una reducción del53% en el IBIS-II, anastrozol versus placebo. Unpequeño incremento no significativo en fractu-
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ras, 8,5% vs. 7,7%. Incremento significativo de10% en eventos músculo-esqueléticos adversoscon anastrozol; también hubo efectos adversos,bastante frecuentes en el grupo placebo. El 68%de adherencia de las pacientes en el grupo anas-trozol y 72% grupo placebo, el resto abandonanel tratamiento. Inesperada reducción de otroscánceres. Los resultados avalan fuertemente eluso de anastrozol en posmenopáusicas con altoriesgo. El seguimiento prolongado es esencial
para determinar riesgos y beneficios del anastro-zol. Muchas gracias.
Dr. Cortese: Un comentario breve. Me lla-mó la atención del IBIS-II, es que incluye las pa-cientes simplemente por mamas densas. Losotros ensayos de quimioprevención no consi-deraban las mamas densas como un factor deriesgo; es un factor subjetivo y difícilmente com-parable.
