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DISFUNZIONE ERETTILE E SILDENAFIL (VIAGRA)

Sildenafil citrato (Viagra –Pfizer) è un farmaco ad uso orale peril trattamento della disfunzioneerettile. E’ inutile utilizzarlo se lafunzionalità d’organo è normale e nonha effetto in assenza di stimolazionesessuale. Non è indicato in soggetti dietà inferiore a 18 anni e nelle donne.

Sildenafil è stato approvatodalla Food and Drug Administrationdegli Stati Uniti alla fine di marzo1998 e dall’Agenzia per il farmacodella Comunità Europea (EMEA) il 14settembre dello stesso anno. LaCommissione Unica del Farmaco(CUF) ha classificato il farmaco nellaseduta del 6-7 ottobre 1988, dettandoanche le modalità di prescizione e didistribuzione, e il Dipartimento per laValutazione dei Farmaci e laFarmacovigilanza del Ministero dellaSanità italiano ha concesso la suaregistrazione in data 12 ottobre.

Disfunzione erettile: definizione,frequenza e cause

La persistente incapacità diraggiungere o mantenere un’erezionesufficiente a permettere un rapportosessuale soddisfacente è definitadisfunzione erettile.

I disturbi dell'erezioneaumentano di frequenza nell'etàavanzata, ma non costituiscononecessariamente un problemaconnesso con l'invecchiamento. Laloro prevalenza globale - disturbipermanenti o episodici - è difficile dastimare e quasi sicuramente

approssimata per difetto. E’ riportatoin British Medical Journal del 19settembre 98 che, tra i 50 e 70 anni,la disfunzione erettile riguarda oltre il50% dei soggetti; i risultati di unrecente studio epidemiologico italiano(1996) su oltre 2.000 uomini stimanotra il 2-5% la prevalenza di disturbidell’erezione tra i 30 e i 50 anni, oltreil 15% tra i 50 e i 60 anni, oltre il25% nella fascia tra 60 e 70 anni,quasi il 50% dopo i 70 anni.Complessivamente, circa il 13% dellapopolazione indagata è risultatacolpita da disturbi dell’erezione (F.Parazzini e al. per Gruppo ItalianoStudio Deficit Erettile, articolo in via dipubblicazione).Le cause della disfunzione erettilesono molteplici: endocrine,neurologiche, vascolari, traumatiche,post-chirurgiche, farmacologiche. Leprincipali sono rappresentate da:diabete, ipertensione arteriosa,arterite, ateriosclerosi, neuropatieperiferiche, lesioni medullari/pelviche,molteplici malattie croniche(insufficienza renale cronica,insufficienza epatica, sclerosi multipla,ecc.), disordini endocrini (inclusiipogonadismo, iperprolattinemia, ipo-e ipertiroidismo), depressione,disturbi psichiatrici reazionali. Unapercentuale non trascurabile didisturbi dell’erezione può trarreorigine da non corrette abitudini divita (fumo, abuso di alcolici o disostanze di abuso) o dall’assunzionedi particolari farmaci.Talvolta un disturbo di erezione puòessere il sintomo spia di una malattia

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sistemica o di una complicanzad'organo che le fa seguito, come nelcaso diabete mellito.In uno stesso paziente possonospesso coesistere cause organichee psichiche.

Fisiologia dell’erezioneL'erezione è una funzione connessacon l'attivazione di specifiche vienervose, che vengono distinte inquattro principali:1. la via efferente parasimpatica, che

origina nei segmenti S2-S4 spinali.I corpi cellulari sono situati nellazona intermedia del midollo einviano rami pregangliari al plessopelvico splancnico, che dà luogo alnervo cavernoso. Si tratta di unavia colinergica, che contiene eutilizza come neurotrasmettitoril'acetilcolina, due neuropeptidi(VIP: vasoactive intestinal peptide,e CGRP: calcitonin-gene relatedpeptide) e ossido nitrico (NO). Sial'acetilcolina che VIP e CGRP sonoin grado di promuovere laproduzione di NO da parte dei loroorgani bersaglio, ma lavasodilatazione prodotta dallo NOliberato dalle terminazioni delnervo cavernoso sembra esserecruciale nel promuovere l'erezionenelle sua varie fasi di tumescenza,completa erezione e rigidità (ladistinzione fra erezione completa erigidità nell'uomo è quasi teorica acausa dello spessoredell'albuginea).

2. la via efferente simpatica, cheorigina nei segmenti spinali T12-L2. I corpi cellulari sono contenutinella zona intermediolaterale delmidollo e i rami formano quella

porzione dei nervi splancnicisuperiori che convergono nelplesso ipogastrico superiore. Daquesto ganglio escono nevrassipostgangliari e pregangliari, cheformano il nervo ipogastrico. Ineuroni postgangliari vanno adinnervare gli organi riproduttiviinterni (vas deferens, vescicheseminali, ampolla, prostata, collodella vescica), di cui stimolano sial'attività motoria che secernente. Ineuroni pregangliari penetrano nelplesso pelvico splancnico dove unapiccola parte di essi fa sinapsi,forse direttamente o tramite uninterneurone, con gli stessi neuronipostgangliari che mediano l'attivitàvasodilatatoria parasimpatica; irestanti stimolano neuronipostgangliari in parte a funzionevasocostrittrice che si opponeall'attività vasodilatatoriaparasimpatica.

3. le vie afferenti che daimeccanocettori, soprattuttoconcentrati nel glande, attraverso ilnervo dorsale del pene penetranoattraverso il nervo pudendo nellecorna posteriori del midollo spinale(S2-S4). Qui fanno sinapsi conneuroni sensoriali ascendenti ma,soprattutto, con i neuronipregangliari parasimpatici con cuicompongono, assieme ad uninterneurone, un arco riflesso.Questo arco riflesso garantiscel'erezione a seguito dellastimolazione dei meccanocettorilocalizzati nei genitali esterni o deinervi che li convogliano. Altre vieafferenti provenienti dai genitaliinterni raggiungono sia le cornaposteriori di S2-S4 che di T12-L2,

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dove svolgono una funzionenocicettiva, ma anche di attivitàriflessa degli organi riproduttivi.

4. i motoneuroni che dal nucleo diOnuf, posto ventralmente nellecorna anteriori del midollo (S2-S4),innervano attraverso i nervipudendo e perineale i muscolibulbo cavernoso e ischiocavernoso,la cui contrazione completa ilfenomeno dell'erezione e controllal'eiaculazione.

L'erezione consegue a un processo diintensa vasodilatazione che interessal'arteria pudenda e i suoi rami cheirrorano i corpi cavernosi tramite learterie elicine. Mano mano che ilsangue affluisce e dilata i sinusoidi, levene emissorie che drenano il circolovengono compresse control'albuginea, così che la pressione diriempimento aumenta. Nella fase dirigidità la pressione all'interno deisinusoidi dilatati supera di gran lungai 150 mm di Hg. La vasodilatazione èpromossa e sostenuta da unacontinua produzione di NO (1)attraverso il ciclo dell'arginina-citrullina catalizzato dalla NO sintetasiche nell'endotelio dei vasi e in alcunineuroni è costitutivamente presente eattivabile (2, 3). Lo stimolovasodilatatore principale del circolopudendo costituito dal parasimpatico,ma non dalla sola acetilcolina. Perprevenire completamente l'erezionenon basta l'atropina (4), ma occorreinibire localmente anche la NOsintetasi. L'erezione deriva da unaprevalenza della stimolazioneparasimpatica su quella simpatica,che tende a vasocostringere e sioppone all'erezione. Per questomotivo una condizione di stress o di

improvviso stato di allarme sono ingrado di prevenire e/o interrompereuno stato di erezione completa. Ilsimpatico può anch'esso mediare lavasodilatazione, con un meccanismocontrollato dai centri superiori emediato da neuroni postgangliari delplesso pelvico splancnico (5).

Gli stimoli che induconol'erezione possono essere locali: unasollecitazione diretta dei genitaliesterni produce erezione riflessamediata dall'arco spinale a livello S2-S4 su descritto. Per questo motivouna lesione midollare superiore aquesto segmento è in generecompatibile con un'erezionesufficiente alla penetrazione, ancorchènon accompagnata da eiaculazione.Peraltro gli stimoli che nella maggiorparte dei casi inducono erezione sonocentrali, cioè derivano dai centrisuperiori che, tramite vie spinalidiscendenti, controllano la funzionedei neuroni pregangliari simpatici T12-L2 e parasimpatici S2-S4. Questistimoli derivano da diverse areecerebrali, sia corticali chesottocorticali, e sono costituiti dallapercezione di immagini o odori la cuicapacità ad eccitare sessualmente ilmaschio ha un significato adattativo(stimoli non condizionati) da immaginie suoni evocatori di fantasie erotichein genere e da altre contingenzedivenute per consuetudine disignificato erotico (stimolicondizionati). Gli stimoli diderivazione centrale sono di per sèsufficienti a indurre erezione o capacidi potenziare sollecitazioni tattiliperiferiche.

A livello centrale esiste uncomplesso sistema di regolazione del

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"drive" sessuale e dell'erezione checoinvolge diversi neuromediatori(tipicamente: dopamina,noradrenalina, acetilcolina ed NO confunzione attivante; serotonina confunzione inibente) e neuropeptidi(tipicamente: melatonina e ossitocinacon funzione attivante; peptidioppioidi, galanina ed NPY con funzioneinibente). La ioimbina, stimolante deltono simpatico centrale in quantoantagonista dei recettori alfa2-adrenergici, è stata a lungo - edtuttora - utilizzata nella terapia divarie forme di impotenza, con risultatiin genere non superiori al placebo.

Stabilito il ruolo fondamentale diNO come vasodilatatore che medial'erezione, occorre aggiungere che NOè l'attivatore fisiologico dell'enzimaguanilil ciclasi citoplasmatica,contenuto in neuroni, cellulemuscolari lisce e altri organi effettori.NO è un gas con un'emivita di 6secondi, che dalle cellule che loproducono diffonde liberamente neitessuti bersaglio, dove appunto attivala guanilil ciclasi che, a sua volta,catalizza la trasformazione del GTP aGMP ciclico (6). NO prodotto nelleterminazioni parasimpatiche e , forse,dall'endotelio dei vasi del circolopenieno, diffonde nelle cellulemuscolari lisce della media dei vasi, eil GMP ciclico ivi prodotto è il veromediatore della vasodilatazione,ancorchè con un meccanismo ancoranon chiarito. Il nitrito di amile, cheassunto per inalazione dà luogo allaliberazione sistemica di NO, è stato edè utilizzato per prolungare l'orgasmoin alcuni ambienti omossessuali,soprattutto in California. Come tutti initroderivati organici il nitrito di amile

produce una vasodilatazionegeneralizzata, abbassa la pressionearteriosa sistemica e induce cefaleaspecie nei cefalalgici ed emicranici.

L'effetto dello NO è fugace eperchè si mantenga un'erezionecompleta per un soddisfacenterapporto sessuale occorre un sistemanervoso efficiente e un sistemavascolare integro e sensibile alnitrossido. Il GMP ciclico èrapidamente metabolizzato da unafosfodiesterasi (PDE) che lo trasformanell'inattivo GMP. Si conoscono 6 tipiprincipali di PDE, e diversi isoenzimiper ogni tipo. Per esempio, lafosfodiesterasi che catabolizza ilciclico AMP che aumenta la forza dicontrazione del cuore (PDE-III) èdiversa da quella che catabolizza ilGMP ciclico (PDE-V). Per cui si èritenuto che la ricerca di un compostorelativamente specifico nell'inibire unafosfodiesterasi rispetto alle altrecostituisca un approccio farmacologicoricco di prospettive.

Meccanismo d’azione delsildenafil: condizioni perchél’effetto possa manifestarsiIl Sildenafil , principio attivocontenuto nel Viagra, è un inibitoreselettivo della fosfodiesterasi tipo 5(PDE-V, specifica per il GMP ciclico),molto più efficace (7, 8) nelpromuovere la vasodilatazione inambito penieno di altri inibitoriselettivi quali il zaprinast (ildipiridamolo, ugualmente selettivo perla PDE-V, non è stato testato).L'effetto del sildenafil è del tuttoassente in un pene denervato ed èantagonizzato da sostanze cheinibiscono la NO sintetasi. Questo

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dimostra che il Viagra è in grado dipotenziare una funzione che deveessere parzialmente presente. Nonpuò sostituirsi ad uno stimoloerogeno, nè trasformare in erogenouno stimolo che non lo è. Nonsostituisce l'innervazione pudenda,ma ne potenzia la funzione secarente. Non agisce se non inpresenza di un sistema vascolaresensibile ad NO. Non ha sensoprescriverlo in presenza di unafunzionalità d'organo normale. Non èelettivo nell'impotenza daipogonadismo. E' inutile nei soggettiche presentano riduzione o mancanzadi libido, ma non turbe dell'erezione(soggetti, cioè, che hanno normali ecomplete erezioni durante le fasi disonno REM, ma che non provanodesiderio sessuale: o per patologiepsichiatriche - tipicamente ladepressione maggiore -, o per farmaci- tipicamente certi antidepressivi, certidiuretici, ecc.-, o, semplicementeperchè non provano più alcunaattrazione per il partner abituale).Va valutata con attenzione e cautelala possibilità di somministrarlo se sisospetta un'impotenza da farmaci. Inquesta circostanza, la prescrizione diViagra deve considerare: la diagnosialla base della terapia in atto, ilmeccanismo di azione del farmaco, lepotenziali interazioni col sildenafil.Tutti aspetti di difficile valutazionepoichè attualmente non esiste unaletteratura di riferimento.E' interessante sottolineare che iltessuto cavernoso non contienesoltanto la PDE-V, ma anche la PDE-III, inibita dal GMP ciclico, e la PDE-IVspecifica per il ciclico AMP (9). LaPDE-III è inibita selettivamente da

amrinone e milrinone e svolge unruolo importante nella vasodilatazioneche produce erezione (10). Potrebbeessere il mediatore dell'erezione dastimolazione simpatica: in questo casoil meccanismo implicato sarebbesicuramente beta-adrenergico. Ilmilrinone è efficace in vitro e in vivonel vasodilatare il tessuto cavernosoumano e nel produrre erezionenell'uomo (10).

FarmacocineticaIl Sildenafil è completamenteassorbito per os, ma ha unabiodisponibilità di circa il 40% perchèviene degradato al primo passaggioattraverso intestino-fegato. Si lega aproteine plasmatiche per il 96%, haun picco massimo in media a un'orase viene assunto a digiuno eun'emivita plasmatica di circa 3 ore emezza. Un pasto ricco di grassi ritardadi circa un’ora il raggiungimento delpicco e riduce il picco diconcentrazione senza che siamodificato l’assorbimento totale.Il Sildenafil è metabolizzato nel fegatoad un metabolita attivo da diversiisoenzimi del sistema citocromo P450.Sia il prodotto originale che ilmetabolita attivo hanno pari emivita.Farmaci inibitori dell’enzima P450 nepossono ridurre la clearance: ilketoconazolo ne inibisce il catabolismoper circa il 75%. Anche altri farmaciche inibiscono il citocromo P450 -cimetidina, eritromicina, itraconazolo,ecc. - rallentano il metabolismo delsildenafil aumentandone leconcentrazioni plasmatiche. Larifampicina, potenziando l’attività delP450, potrebbe ridurre l’effetto delfarmaco.

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Il metabolismo del sildenafil rallentanell’anziano ed è ridottonell'insufficienza epatica e nellainsufficienza renale grave (Ccr < 30ml/min).Il farmaco viene escreto per l'80%con le feci e il 13% lo si ritrova nelleurine.

Studi cliniciIl sildenafil è stato originariamentesviluppato per il trattamentodell’angina, dimostrando negli studipreliminari un’efficacia pittostomodesta. I pazienti sottoposti atrattamento segnalarono tuttavia uneffetto collaterale inatteso, l’erezionedel pene, e ciò ha portato adapprofondire un possibile impiego delfarmaco nel trattamentodell’impotenza.Gli studi clinici pubblicati attestanol'efficacia del sildenafil in diverseforme di ridotta erezione (11, 12).Sono in generale studi comparativiverso placebo su gruppi paralleli,realizzati in doppio cieco per piùsettimane, in condizioni di vitaquotidiana. A dosi comprese tra 25 e100 mg il sildenafil è risultatostatisticamente più efficace delplacebo nel favorire la penetrazione ea mantenere l’erezione dopopenetrazione. Dosi superiori ai 100mg non hanno dimostrato diapportare benefici supplementari,mentre la tossicità del farmaco apparedose-dipendente. Lo studiomaggiormente citato, uno studiocontrollato, in doppio cieco controplacebo, è apparso apparso su TheNew England Journal of Medicine (13),nel maggio di quest’anno. E’ statoattuato861 soggetti di età superiore ai

18 anni sono stati suddivisiclinicamente come portatori di disturbidell'erezione di natura psicogena(11%), organica (70%) o mista(18%). Tutti avevano una partnerfissa. Durante le prime settimane ditrattamento veniva modificato ildosaggio sul singolo soggetto in basealla risposta. Il miglioramento dellafunzione erettile nella fase diottimizzazione del dosaggio fualtamente significativo. Ilmiglioramento nei soggetti con 100mg in termini di comparsa di erezioneraggiunse il 100%. Il 69% deitentativi di accoppiamento ebberosuccesso, contro il 22% dei soggetticon placebo. La media di successimensili fu di 5,9 con sildenafil e di 1,5con placebo. Il 92% dei soggetticompletarono la sperimentazione di32 settimane. I disturbi più spessolamentati furono: cefalea, vampate edispepsia. La conclusione: il sildenafilorale è un trattamento efficace e bentollerato negli uomini con disturbidell'erezione.

Effetti collateraliGli effetti indesiderati piùfrequentemente segnalati sonocefalea (in analogia con quella danitroderivati organici, potrebbe colpirepreferenzialmente i cefalalgici),vampate di calore al volto e dispepsia.Con meno frequenza sono comparsi:priapismo, congestione nasale,diarrea, capogiri, artralgie e rashcutanei.Le reazioni avverse rappresentate dacefalea, vampate di calore econgestione nasale indicano che lavasodilatazione indotta dal sildenafilnon è confinata solo ai corpi

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cavernosi.Si sono inoltre manifestati, specie alledosi più elevate, transitori disturbidella vista, generalmente unamaggiore intensità dei colori oun’aumentata brillantezza della luce ouna visione offuscata e azzurrognola.L’incidenza e l’intensità delle reazioniavverse tende ad aumentare conl’aumentare delle dosi.NotaAnche se l’impressione generale è chela sicurezza d’impiego del sildenafilpossa essere, al momento, giudicataaccettabile, non va tuttaviadimenticato che il numero dei pazientiinclusi negli studi clinici pre-marketingè sempre molto piccolo rispetto alnumero di soggetti esposti al farmacodopo la commercializzazione, epertanto le reazioni avverse,soprattutto quelle rare, possonoessere evidenziate solo quando ilfarmaco è utilizzato su popolazionimolto ampie. Chi prescrive il farmacoè invitato a segnalare agli organicompetenti (Servizio farmaceuticodelle Aziende sanitarie territoriali odospedaliere, Dipartimento per laValutazione dei Farmaci e laFarmacovigilanza del Ministero dellaSanità) l’eventuale comparsa di effettiindesiderati, specie quelli finora nonevidenziati dagli studi clinici o neiprimi mesi di utilizzo del farmaco negliStati Uniti.

ControindicazioniL’effetto indesiderato più temibiledurante l’utilizzo di sildenafil è ilrischio di ipotensione. Il sildenafil noninibisce selettivamente la PDE-V deivasi pudendi, ma anche quella di altridistretti vascolari e non. La PDE-V è

anche presente nei vasi polmonari ein altri distretti corporei, per cuil'assunzione di viagra può dar luogo alieve diminuzione della pressionesistemica. I nitrati vasodilatanoproducendo NO e il loro effetto èpotenziato per definizione dalsildenafil, con conseguenze a volteimprevedibili, talora letali. L'uso delsildenafil è pertantoassolutamente controindicato inassociazione con nitrati, a breve oa lunga durata d’azione, sottoqualsiasi forma sianosomministrati (transdermica,sublinguale, inalazione,iniettabile: vedi elenco). Diversi casidi morte a seguito di assunzione diViagra si sono avuti in pazienti cheutilizzavano nitrati organici o ai quali èstata somministrata trinitrina perchèdurante il coito avevano accusatodolori precordiali da insufficienzacoronarica.Per questo motivo, la prescrizione delviagra a pazienti cardiopatici o conaltri fattori di rischio, per i qualil’attività sessuale sia sconsigliata, èda vietare.Il sildenafil ha affinità per la PDEretinica, che viene attivata dai fotoni(cioè da stimoli luminosi), ecatabolizza il GMP ciclico che stabilizzai neuroni retinici, controllando così laloro soglia di stimolabilità. QuestaPDE, inizialmente classificata comePDE-V - ma più recentemente distintacome PDE-VI in quanto retinica - èridotta in certe forme didegenerazione retinica, come laretinite pigmentosa. Per questomotivo il viagra è controindicato inqueste forme cliniche.

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L’impiego del sildenafil è infinecontroindicato nei seguenti gruppi dipazienti portatori di particolaripatologie, in quanto in tali condizionila sua sicurezza non è stata finoraindagata: insufficienza epatica grave,soggetti con pressione arteriosainferiore a 90/50 mmHg, storiarecente di ictus o di infarto delmiocardio.Il sildenafil è infine controindicato incaso di ipersensibilità al principioattivo o agli eccipienti presenti nellacompressa (cellulosa, calcio idrogenofosfato, sodio croscaramelloso,magnesio stearato, ipromellosa,titanio biossido o E171, lattosio,triacetina, lacca di alluminiocontenente indaco carminio o E132).

Precauzioni, avvertenzeDiagnosi della disfunzione erettileE’ opportuno effettuare un’attentaanamnesi ed un esame obiettivo alfine di diagnosticare la disfunzioneerettile, determinare le cause allabase della patologia e decidere iltrattamento più appropriato.Condizioni cardiovascolariPoiché esiste un certo grado di rischioassociato all’attività sessuale,dovranno essere valutate le condizionicardiovascolari del paziente prima diiniziare il trattamento delladisfunzione erettile.Deformazione del pene/priapismoIl sildenafil va utilizzato con moltacautela in pazienti condeformazione anatomica del pene(per es., angolazione, fibrosicavernosa, malattia di Peyronie) ein pazienti con patologiepredisponenti al priapismo

(anemia falciforme, mielomamultiplo, leucemia).Trattamenti concomitanti

Sicurezza ed efficacia del sildenafil incombinazione con altri trattamentidella disfunzione erettile non sonostate testate, per cui associazioni diquesto tipo sono da escludersi.Disturbi emorragiciNon esistono informazioni relativealla sicurezza del sildenafil inpazienti con disordini emorragici ocon ulcera peptica attiva, epertanto il farmaco va utilizzato intali pazienti con grande cautela.Pressione del sangue

Il sildenafil causa riduzioni lievi etransitorie della pressione del sangueche, nella maggior parte dei casi, nonsi traducono in effetti clinici (vedi:controindicazioni). L’assunzione delsildenafil da parte di pazienti intrattamento con farmaci antipertensivi(diuretici, ACE-inibitori, calcio-antagonisti, alfa-bloccanti, beta-bloccanti: in monoterapia o tra loroassociati) non sembra provocareparticolare rischi di crisi ipotensive.Impiego in soggetti la cui attivitàrichiede particolare attenzioneColoro che assumonoSidenafildevono essere informatiche tra gli effetti indesideratisono segnalati anche episodi dicapogiro e disturbi della vista,condizioni che possono influirenegativamente sulle capacità diguida o di svolgimento di attivitàche richiedono particolareattenzione.

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NotaNegli USA, l’informazione pubblicasulla sicurezza del farmaco è statagiudicata complessivamente adegutada parte medici e di associazioni diconsumatori, con l’eccezionedell’Health Research Groupdell’associazione Public Citizen.Quest’ultima ha inviato una petizionealla FDA sottolineando, fra l'altro, chenel foglio illustrativo del Viagraamericano non sono riportate, comecontroindicazioni, le condizioni clinicheconsiderate come criteri di esclusionenelle esistenti sperimentazioni clinichecon sildenafil. In particolare, fra glistati clinici esclusi figurano: soggetticon pressione arteriosa inferiore a90/50 o superiore a 170/100; ulcerapeptica attiva; qualunque alterazionedi rilevanza clinica nei dati dilaboratorio; utilizzazione di farmacianticoagulanti, androgeni,antidepressivi; necessità di aspirina oFANS; storia di retinite pigmentosa;diabete mellito se mal controllato oretinopatia diabetica; un episodio diictus, di aritmia cardiaca grave o diinfarto del miocardio negli ultimi seimesi; scompenso cardiacocongestizio, angina instabile, ischemiacoronarica documentata con ECG.E' utile sottolineare, quantomeno, chesull'uso del Viagra in queste condizionicliniche non esiste esperienza nè intermini di efficacia nè di sicurezza peril paziente. Va invece ricordato chealcune di queste condizionicostituiscono controindicazioni ospeciali avvertenze o precauzionid’impiego presenti nel fogliettoillustrativo del Viagra europeo.

Dosaggio, frequenzaL’efficacia del sildenafilsull'erezione è dose-dipendente eandrebbe valutata per ciascunindividuo. Per la maggior partedei pazienti la dose raccomandataè di 50 mg, da assumerepossibilmente un’ora primadell’attività sessuale (comunque,da mezz’ora a 4 ore prima). Inbase all’efficacia ed allatollerabilità, la dose può essereridotta a 25 mg oppure aumentataa 100 mg. La dose massimaraccomandata è di 100 mg.Negli anziani, in seguito ariduzione della clearance delsildenafil, si può avere aumentodei livelli plasmatici del farmaco,per cui conviene ricorrere alladose da 25 mg (eventualmente daaumentare con cautela in baseall’efficacia e alla tollerabilità).Il sildenafil va utilizzato non più di unavolta al giorno.

Forma farmaceutica, modalità diprescrizione e di distribuzione, costo,classificazione.

Viagra (sildenafil citrato ) è posto incommercio nelle seguenti confezioni ea questi prezzi:

4 compresse da 25 mg 71.600 lire8 compresse da 25 mg 143.100 lire4 compresse da 50 mg 83.500 lire8 compresse da 50 mg 167.000 lire4 compresse da 100 mg 100.400 lire8 compresse da 100 mg 200.800 lire

Per la distribuzione, il farmaconecessita di prescrizione medica e laricetta è da rinnovare volta per volta.

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La prescrizione medica non devecontenere più di due confezioni perricetta e comunque non superarecomplessivamente 16 unità

posologiche.La ditta produttrice ha richiesto laclassificazione di Viagra in fascia C.

Letteratura consultata:1. Burnett AL, Lowenstein J, Bredt DS, Chang TSK, Snyder SH (1992) Nitric oxide: aphysiologic mediator of penile erection. Science 257: 401-4032. Lams S, Marsden PA, Li GK, Tempst P, Michel T (1992) Endothelial nitric oxide synthase:molecular cloning and characterization of a distinct constitutive enzyme isoform. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 89: 6348-63523. Garthwaite J, Boulton CL (1995) Nitric oxide signaling in the central nervous system. Annu.Rev. Physiol. 57: 683-7064. Wagner G, Uhrenoldt A (1980) Blood flow measurement by the clearance method in humancorpus cavernosum in the flaccid and erect states. In: Zorgniotti AW, Rossi G (eds)Vasculogenic impotence. Proceedings of the 1st international conference on corpuscavernosum revascularization. Thomas Springfield, pp 41-465. Janig W, McLachlan EM (1987) Organization of lumbar spinal outflow to the distal colon ofpelvic organs. Physiol. Rev. 67: 1332-14046. Arnold WP, Mittal CK, Katsuki S, Murad F (1977) Nitric oxide activates guanylate cyclase andincreases guanosine 3':5'-ciclic monophosphate levels in various tissues preparations. Proc.Acad. Natl. Sci. USA 74: 3203-32077. Chuang AT, Strauss JD, Murphy RA, Steers WD (1998) sildenafil, a type-5 cGMPphosphodiesterase inhibitor, specifically amplifies endogenous cGMP-dependent relaxation inrabbit corpus cavernosum smooth muscle in vitro. J. Urol. 160: 257-2618. Moreland RB, Goldstein I, Traish A (1998) sildenafil, a novel inhibitor of phosphodiesterasetype 5 in human corpus cavernosum smooth muscle cells. Life Sci. 62: PL9. Taher A, Meyer M, Stief CG, Jonas U, Forssman WG (1997) Cyclic nucleotidephosphodiesterase in human cavernous smooth muscle. World. J. Urol. 15: 32-3510. Stief CG, Uckert S, Becker AJ, Truss MC, Jonas U (1998) The effect of the specificphosphodiesterase (PDE) inhibitors on human and rabbit cavernous tissue in vitro and in vivo.J. Urol. 159: 1390-139311. Morales A, Gingell C, Collins M, Wicker PA, Osterloh IH (1998) Clincal safety of oralsildenafil citrate (VIAGRA TM) in the treatment of erectile dysfunction. Int. J. Impot. Res. 10:69-7412. Licht MR (1998) sildenafil (Viagra) for treating male erectile dysfunction. Cleve. Clin. J.Med. 65: 301-30413. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicher PA (1998) Oralsildenafil in the treatment of erectile dysfunction. sildenafil Study Group. N. Engl. J. Med.338: 1397-1404

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Da ricordare

• Sildenafil (Viagra) è un farmaco orale dotato di efficacia sintomatica neltrattamento della disfunzione erettile, psicogena od organica che sia; non ha sensoutilizzarlo in presenza di una funzionalità d’organo normale.

• Perché il farmaco possa esercitare il suo effetto è necessaria la presenza di unsistema vascolare penieno sensibile al nitrossido e senza alterazioni organiche talida impedire l’erezione.

• Il farmaco non può sostituirsi ad uno stimolo erogeno, né trasformare in erogenouno stimolo che non lo è: il suo impiego è inutile in soggetti che presentanoriduzione o mancanza di libido (ma non turbe dell’erezione), in assenza cioè distimolo sessuale.

• Prima di decidere il trattamento più appropriato, devono essere effettuateun’attenta anamnesi ed un esame obiettivo al fine di diagnosticare la disfunzioneerettile e determinarne le cause.

• Per la maggior parte dei pazienti la dose consigliata è 50 mg, da assumereal bisogno (ma comunque non più di una volta al giorno), in genere un’oraprima dell’attività sessuale; in base all’efficacia ed alla tollerabilità del farmaco, ladose può essere ridotta a 25 mg oppure aumentata a 100 mg (dose massimaraccomandata).

• Dosi superiori ai 100 mg non dimostrano di apportare ulteriori benefici, mentrel’incidenza e l’intensità delle reazioni avverse tende ad aumentare con l’aumentaredelle dose del farmaco.

• Il metabolismo del sildenafil rallenta nell’anziano ed è ridotto nell'insufficienzaepatica e nella insufficienza renale grave (Ccr=80-80 ml/min) in tali condizioniconviene utilizzare una dose da 25 mg, eventualmente da aumentare conparticolare cautela in base all’efficacia e alla tollerabilità del farmaco.

• Farmaci inibitori dell’enzima P450 – ketoconazolo, cimetidina, eritromicina,itraconazolo, ecc. - inibisce il metabolismo del sildenafil aumentandone leconcentrazioni plasmatiche (utilizzare la dose da 25 mg).

• L’assunzione di sildenafil da parte di pazienti in trattamento con farmaciantipertensivi (diuretici, ACE-inibitori, calcio-antagonisti, alfa-bloccanti, beta-bloccanti: in monoterapia o tra loro associati) non sembra provocare particolarerischi di crisi ipotensive.

• Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono cefalea, vampate dicalore al volto e dispepsia; meno frequenti: priapismo, congestione nasale,diarrea, capogiri, artralgie, rash cutanei, transitori disturbi della vista.

• Il sildenafil causa riduzioni lievi e transitorie della pressione del sangue.• L'uso del sildenafil è assolutamente controindicato (pericolo di morte) in

associazione con nitrati, a breve o a lunga durata d’azione, sotto qualsiasiforma siano somministrati (transdermica, sublinguale, orale, inalazione,iniettabile) vedi elenco tabella X.

• L’uso del sildenafil è inoltre controindicato in caso di pazienti cardiopatici con gravidisturbi cardiovascoari, in presenza di degenerazione retinica (es., retinitepigmentosa) di insufficienza epatica grave, di pressione arteriosa inferiore a 90/50mmHg, di storia recente di ictus o di infarto del miocardio.

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• Il sildenafil va utilizzato con molta cautela in presenza di deformazione anatomicadel pene, di patologie predisponenti al priapismo, di disordini emorragici o di ulcerapeptica attiva.

• Sicurezza ed efficacia del sildenafil in combinazione con altri trattamenti delladisfunzione erettile non sono state testate, per cui associazioni di questo tipo sonoda escludersi.

• Il sildenafil può provocare capogiri e disturbi della vista, effetti indesiderati chepossono influire negativamente sulla capacità di guida e sull’uso di macchine ingenerale

Food and Drug AmministrationSicurezza Postmarketing del Sildenafil citrato (Viagra)

Sintesi dei rapporti sui decessi di soggetti utilizzatori di Viagra ricevuti dallafine marzo a luglio 1998

Dal momento della sua introduzione sul mercato degli Stati Uniti, avvenuta il 27 marzo1998, fino a fine luglio, sono state prescritte più di 3.600.000 ricette di sildenafil citrato(Viagra). Durante tale periodo, l’FDA ha ricevuto 123 segnalazioni di decessi di pazienti a cuiera stato prescritto il farmaco.

Dodici pazienti deceduti sono risultati stranieri, mentre di altri 30 non è stato possibileavere informazioni controllabili. Oltre a ciò, da parte di alcuni segnalatori non si è potutosapere con certezza se 12 pazienti deceduti avessero assunto il farmaco. In definitiva, lacertezza di decesso dopo assunzione di Viagra si riferisce a 69 pazienti. Di questi, la causa dimorte non è citata o sconosciuta per 21, due pazienti sono deceduti per ictus, 46 per unevento cardiovascolare (21 per infarto miocardico certo o sospetto, 17 per arresto cardiaco, 4con sintomi cardiaci, 3 per cardiopatia ischemica, uno per grave ipotensione che ha portato adarresto cardiaco).

Di 55 soggetti è stata comunicata l'età, che oscillava tra 29 e 87 anni (media 64 anni).Il dosaggio di Viagra è stato segnalato per 31 pazienti: 26 avevano utilizzato dosi di 50 mg,

3 dosi di 100 mg, a 2 erano state prescitte dosi di 50-100 mg. Dodici individui avevanoassunto, per decisione autonoma o perché prescritti, nitroglicerina o un altro nitrato,controindicati se si utilizza Viagra.

E’ stato possibile valutare il tempo intercorso tra assunzione di Viagra e decesso, o l’iniziodei sintomi che si sarebbero conclusi con il deceso: 25 (36%) dei 69 pazienti sono morti, ohanno presentato l’inizio dei sintomi che si sarebbero conclusi con la morte, entro 4 – 5 oredall’uso del Viagra (sono qui compresi 18 decessi avvenuti durante il rapporto sessuale oimmediatamente dopo). Tre sono deceduti, o hanno sviluppato i sintomi, più tardi ma nellostesso giorno dell’assunzione del Viagra; 7 pazienti il giorno seguente; 4 due giorni dopo, edue 3-4 giorni dopo il ricorso al farmaco. Di 28 pazienti (41%) non si è potuto stabilire oconoscere il tempo intercorso tra l’ingestione del Viagra e il decesso, o l’inizio dei sintomi che sisarebbero conclusi con il decesso.

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51 dei 69 pazienti (74%) presentavano uno o più fattori di rischio riconosciuti permalattie cardiovascolari o cerebrovascolari (ipertensione, ipercolesterolemia, fumo, diabete,obesità, storia precedente di cardiopatia). Altre tre persone, di cui non era nota l’esistenza diuna malattia cardiaca o di altri fattori di rischio, rivelarono gravi alterazioni coronaricheall’esame autoptico. Di 5 pazienti è stato segnalato che non presentavano storia precedente dimalattia cardiaca o di fattori di rischio.

Ripreso da: http://www.fda.gov/cder/consumerinfo/viagra/default.htm

______________________________________________________Documento dell’American College of Cardiology (ACC) e

dell’American Heart Association (AHA) sull’Uso di Sildenafil(Viagra) in Pazienti a Rischio Cardiovascolare

10 agosto 1998

L'American College of Cardiology (ACC), congiuntamente all’American HeartAssociation (AHA), sta attualmente elaborando un documento, preparato da esperti,denominato “Impiego di sildenafil (Viagra) in pazienti a rischio clinico per effetticardiovascolari". Si ritiene che il documento possa essere licenziato nel mese di dicembre. Finoa che non sarà disponibile, possono essere utilizzate delle raccomandazioni provvisorie,predisposte da ACC e AHA al fine di aiutare i medici che si troveranno in presenza di pazienticon problemi cardiaci e che vorranno assumere il Viagra.

Queste istruzioni riflettono lo stato attuale delle conoscenze; esse potranno esseremodificate nel prossimo futuro, nel momento in cui si renderanno disponibili nuovedocumentazioni.

Raccomandazioni per la prescrizione di Viagra a pazienti a rischioclinico per problemi cardiovascolari

Viagra è assolutamente controindicato nei pazienti in terapia cronica con un nitrato, oche utilizzano farmaci a base di nitrato a breve durata d’azione, per il pericolo di sviluppareuno stato ipotensivo potenzialmente letale. Di conseguenza, nitrati e Viagra non devono maiessere assunti contemporaneamente. Oltre a ciò, l'utilizzo di una combinazione di Viagra e dinitrati inalati, come il nitrato di amile o “poppers” (farmaci inalati illlecitamente a scoporicreazionale) potrebbe rivelarsi letale e pertanto deve essere evitato.

Gli effetti cardiovascolari del Viagra possono essere potenzialmente pericolosi perpazienti con determinati profili clinici. I medici devono invitare alla cautela i pazienti che sitrovano nelle condizioni di seguito riportate e che stanno prendendo in considerazione lapossibilità di assumere Viagra.• Pazienti con ischemia coronarica non in trattamento con nitrati.• Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, pressione del sangue con valore limite

basso, volemia con valore limite basso.• Pazienti sottoposti a complicato trattamento antipertensivo con più farmaci..• Pazienti trattati con farmaci (per es. eritromicina, cimetidina) o che presentano patologie

(per es. insufficienza epatica o renale) che possono prolungare l’emivita del Viagra.

Trattamento delle sindromi ischemiche cardiache acute dopo assunzione di Viagra• Nel caso in cui un paziente che ha assunto Viagra avverta una condizione riconducibile ad

ischemia cardiaca acuta, il medico dovrebbe in primo luogo cercare di stabilire il tempo

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intercorso dall’ultima assunzione del farmaco. Manca al momento la prova definitiva, ma èpossibile che una riduzione brusca della pressione del sangue possa manifestarsi nelle 24ore successive all’assunzione di una dose di Viagra. In questo lasso di tempo va evitata lasomministrazione di nitrati. Nel caso in cui dopo l’assunzione di Viagra siano statisomministrati dei nitrati, se si rendesse necessario, è essenziale essere in grado disostenere il paziente mediante rianimazione con fluidi ed agonisti alfa-adrenergici.

• Nei pazienti in cui vi può essere un allungamento dell’emivita del Viagra, come in caso dicompromissione della funzionalità renale ed epatica, può rendersi necessario un intervallo ditempo maggiore tra tempo assunzione di Viagra e tempo in cui è possibile somministrare unnitrato.

• Nel caso di pazienti con angina ricorrente lieve dopo utilizzo di Viagra, va preso inconsiderazione il ricorso ad altri farmaci antianginosi diversi dai nitrati, quali i beta-bloccanti.

• I pazienti utilizzatori di Viagra che dovessero presentare un infarto acuto del miocardiodopo assunzione del farmaco vanno curati nel modo usuale, secondo le linee guida dipratica clinica della ACC/AHA, comprese, se ritenute opportune, l’angioplastica primaria o latrombolisi. L'unica differenza è che, per questi pazienti, i nitrati sono controindicati.

• In pazienti con angina instabile, la terapia dovrebbe includere soltanto farmaci antianginosiche non siano nitrati, aderendo per tutto il resto ai principi stabiliti dalle linee guida dipratica clinica dell’Agency for Health Care Policy and Research. Fino ad ora, non esistedimostrazione di interazioni significative tra Viagra ed eparina, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, narcotici ed aspirina. Questi prodotti possono essere utilizzati se ritenutiappropriati.

Trattamento del paziente ipoteso in conseguenza dell’effetto della combinazione diViagra e nitrato inavvertitamente assunto

In pazienti che hanno assunto involontariamente Viagra e nitrati, e che presentanoquale risposta un grave stato ipotensivo, dovrebbe essere immediatamente interrotti i nitrati ela terapia con nitroprussiato. A seconda delle circostanze cliniche, dovrebbero essere prese inconsiderazione i seguenti interventi terapeutici, da attuarsi singolarmente o in combinazione:• Porre il paziente nella posizione di Trendelenburg.• Attuare rianimazione aggressiva con fluidi.• Ricorrere con prudenza ad un agonista alfa-adrenergico per via endovenosa, quale

fenilefrina (Neosynephrine);• Utilizzare un agonista alfa- e beta-adrenergico (norepinefrina) per sostenere la pressione

del sangue, tenendo ben presente che ciò potrebbe esacerbare o portare ad una sindromeischemica acuta;

• Eseguire contropulsazione intraaortica.

(Ripreso da: http://www.acc.org/media/highlights/viagra1.html)

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Quando il Viagra è inutile o non agisce

Ø Non può sostituirsi ad uno stimolo erogeno, nè trasformare inerogeno uno stimolo che non lo è.

Ø Non agisce se non in presenza di un sistema vascolare sensibileallo NO.

Ø Non è elettivo nell'impotenza da ipogonadismo.

Ø E' inutile nei soggetti che presentano riduzione o mancanza dilibido, ma non turbe dell'erezione

Ø Va valutata con attenzione e cautela la possibilità disomministrarlo se si sospetta un'impotenza da farmaci.

Controindicazioni

1. L'uso del sildenafil è assolutamente controindicato inassociazione con nitrati, a breve o a lunga durata d’azione,sotto qualsiasi forma siano somministrati (transdermica,sublinguale, inalazione, iniettabile).

2. La prescrizione del sildenafil è controindicata in pazienticardiopatici o con altri fattori di rischio, per i qualil’attività sessuale sia sconsigliata.

3. Il sildenafil è controindicato in certe forme di degenerazioneretinica, come la retinite pigmentosa.

4. L’impiego del sildenafil è controindicato nei seguenti gruppi dipazienti portatori di particolari patologie: insufficienzaepatica grave, soggetti con pressione arteriosa inferiore a90/50 mmHg, storia recente di ictus o di infarto del miocardio.

5. Il sildenafil è controindicato in caso di ipersensibilità alprincipio attivo o agli eccipienti presenti nella compressa(cellulosa, calcio idrogeno fosfato, sodio croscaramelloso,magnesio stearato, ipromellosa, titanio biossido o E171,lattosio, triacetina, lacca di alluminio contenente indacocarminio o E132).

Effetti collaterali

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati sono:

Ø cefalea

Ø vampate di calore al volto

Ø dispepsia

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Con meno frequenza sono comparsi:

Ø priapismo

Ø congestione nasale

Ø diarrea

Ø capogiri

Ø artralgie

Ø rash cutanei

Si sono inoltre manifestati, specie alle dosi più elevate:

Ø transitori disturbi della vista, generalmente una maggioreintensità dei colori o un’aumentata brillantezza della luce ouna visione offuscata e azzurrognola.

Nota: l’incidenza e l’intensità delle reazioni avverse tende adaumentare con l’aumentare delle dosi.

Precauzioni, avvertenze

Diagnosi della disfunzione erettile

E’ opportuno effettuare un’attenta anamnesi ed un esame obiettivoal fine di diagnosticare la disfunzione erettile, determinare lecause alla base della patologia e decidere il trattamento piùappropriato.

Condizioni cardiovascolari

Poiché esiste un certo grado di rischio associato all’attivitàsessuale, dovranno essere valutate le condizioni cardiovascolaridel paziente prima di iniziare il trattamento della disfunzioneerettile.

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Deformazione del pene/priapismo

Il sildenafil va utilizzato con molta cautela in pazienti condeformazione anatomica del pene (per es., angolazione, fibrosicavernosa, malattia di Peyronie) e in pazienti con patologiepredisponenti al priapismo (anemia falciforme, mieloma multiplo,leucemia).

Trattamenti concomitanti

Sicurezza ed efficacia del sildenafil in combinazione con altritrattamenti della disfunzione erettile non sono state testate, percui associazioni di questo tipo sono da escludersi.

Disturbi emorragici

Non esistono informazioni relative alla sicurezza del sildenafilin pazienti con disordini emorragici o con ulcera peptica attiva,e pertanto il farmaco va utilizzato in tali pazienti con grandecautela.

Impiego in soggetti la cui attività richiede particolareattenzione

Coloro che assumono devono essere informati che tra gli effettiindesiderati sono segnalati anche episodi di capogiro e disturbidella vista, condizioni che possono influire negativamente sullecapacità di guida o di svolgimento di attività che richiedonoparticolare attenzione.

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