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Disordini Correlati al Glutine
Luca Elli M.D., Ph.D.
Centro per la Prevenzione e Diagnosi della Malattia Celiaca
Gastroenterologia 2
Fondazione IRCCS Cà Granda - Policlinico
Feltre, 27 maggio 2016
I DISORDINI GLUTINE CORRELATI
un problema di internet o una realtà
scientifica?
Ratio citazioni Google/Pubmed 5000/1
Il numero di citazioni internet è 10 volte
maggiore di quello della malattia di
Alzheimer, del tumore gastrico e della
mammella
Lady Gaga, Gwyneth Paltrow e Oprah
Winfrey seguono una g-free diet
≈ 15-18 milioni di americani seguono
una GFD senza essere celiaci ed altri
20 milioni stanno pensando se
iniziare una dsg
Elli, BMJ 2012
879.924.770 - 1.466.541.296 $/mese.
DilemmaFrumento a basso
contenuto genico
Alto valore nutrizionale
Bassa resa produttiva
Scarsa resistenza ai
parassiti
Frumento ad alto
contenuto genico
Basso valore
nutrizionale
Alta resa produttiva
Alta resistenza ai
parassiti (ATI)
Formazione di molecole
potenzialmente immunologicamente
attive
Sapone, BMC Med 2012
CLASSIFICAZIONE
I DISORDINI GLUTINE
CORRELATI
Autoimmune
DH
Celiachia
Atassia
Allergica
Allergia Alimentare
Non AI/non Allergica
Sensibilità al glutine
Allergia al
grano non IgE
mediata
Autismoschizofrenia
BMS MenetrierSM
Enteropatia cronica indotta dalla ingestione di
glutine in soggetti geneticamente predisposti
E’ la più frequente enteropatia cronica in Europa
e USA (≈ 1/150)
Danno “ principalmente ” a livello del piccolo
intestino caratterizzato da:
ATROFIA DEI VILLI INTESTINALI
LINFOCITOSI INTRAEPITELIALE
IPERPLASIA DELLE CRIPTE
Malattia Celiaca
The first description of
celiac disease (CD) is
attributed to Aretaeus, who
described a chronic
diarrhoea with weight loss.
Araeteus the Cappadocean
2nd century AD
In his lecture “On the Coeliac
affection” (London, 1887) he
reported a chronic
malabsorption occurring in
1-5 yrs old children.
Samuel Gee
1839-1911
Willem K. Dicke
1905-1962
In 1950 he identified gluten
as the main aetiological
factor of CD. After a few
years the introduction of
jejunal biopsy allowed to
confirm the first CD
diagnosis
Cenni Storici
- Comune (1:100)
- Esordio a qualsiasi età
- Spesso asintomatica o
paucisintomatica
- Patogenesi immunomediata
Malattia CeliacaIl Presente
Fattori sconosciuti
(virus?)
Glutine Gliadina
Fattori genetici
Patomeccanismo
Alterata risposta immunitaria
Risposta Immunitaria
Transglutaminasi tissutale
(tipo 2)
Glutine (gliadine)
Aplotipi HLA II
DQ2-DQ8
Fattori Patogenetici
Gluten specific T cells get stimulated and proliferate
Gluten peptides react with tTG in the subepithelial lamina propria
Gluten peptides get crosslinked and deamidated and are presented to T cells by APC with HLA-DQ2 or -DQ8
These antibodies are bound in the tissue or released into the blood
These T cells stimulate B cells to produce antibodies to gluten and tTG
These (Th1) T cells cause mucosal destruction and villous atrophy
(Myo-) Fibroblast
MMP-1,-3,-12
Modified from D. Schuppan
Gluten peptide
Deamidated gluten peptide tTG
Duodenal intestinal Barrier
Presentazione HLA DQ2 mediata
Peptidi gliadinici
complessi TG2-gliadina
TG2
Anticorpi
Schuppan D, Gastroenterology 2000
Presentazione da parte delle APC
1982 1987 1992 1997 2002 20070
100
200
300
Calendar year
Ce
lia
c p
ati
en
ts
(n)
Incidenza ASL Brescia
• Cecoslovacchia 1:218• Estonia 1:88• Finlandia 1:99• Ungheria 1:85• Irlanda 1:122• Italia 1:106• Norvegia 1:262• Portogallo 1:134• Spagna 1:118• Svezia 1:190• Svizzera 1:132• Paesi Bassi 1:198• Regno Unito 1:100 • USA 1:133• Australia 1:251
Prevalenza
sintomi
classici
nessun sintomo
(celiachia silente)
30-40%
45-50%
15-20%
sintomi
extraintestinali
Quadri sintomatologici
QUADRO CLASSICO
• Diarrea cronica o ricorrente
• Dimagramento o arresto della crescita
• Deficit vitaminici e di oligoelementi
- Almeno 1/3 dei casi
- Frequente nella prima infanzia e nell’anziano
- Ritardo diagnostico anche di anni
- In genere risposta rapida alla dieta priva di glutine
QUADRO ATIPICO
INTESTINALI
• Alterazioni dell’alvo
• Dolori addominali
• Meteorismo
• Dispepsia
NON INTESTINALI
• Anemia sideropenica o
macrocitica
• Crampi, parestesie
• Aborti o infertilità
• Osteoporosi o fratture
• Ipertransaminasemia
CELIACHIA SILENTE
Soggetti senza sintomi ma con lesioni
intestinali compatibili
- Familiari di celiaci
- Soggetti con malattie associate alla
celiachia
- Screening di popolazione
• Presente nel 30-40 % dei celiaci
• Spesso unico sintomo
• Nei dispeptici prevalenza di celiachia doppia rispetto alla popolazione generale
Se <45 anni e senza segni di allarme
screening sierologico per celiachia
Se >45 anni e/o con segni di allarme
in caso di EGDS negativa, biopsiare duodeno
Dispepsia
CARENZA DI FERRO
• Letteratura
sintomo extraintestinale più frequente
• Casistica personale
50% dei celiaci adulti ha anemia
>70% ha carenza di ferro
20% anemia unico sintomo
• Negli anemici
6-14% ha celiachia
60% non ha sintomi intestinali
• Presente nel 40% dei celiaci alla diagnosi
• Spesso unico segno di malattia
• Biopsia epatica normale o aspecifica
• Si risolve con la dieta priva di glutine
• Rappresenta circa il 10% delle forme idiopatiche
IPERTRANSAMINASEMIA
QUADRI CLINICI MOLTO DIVERSI
MALATTIA FREQUENTE
PUO’ ESORDIRE A QUALSIASI ETA’
TALORA ESORDISCE CON
COMPLICANZA/MALATTIA ASSOCIATA
MALATTIE ASSOCIATE
• Alopecia areata
• Fibrosi cistica
• Malattie infiammatorie
croniche intestinali
• Malattie del connettivo
• Sarcoidosi
• Addison’s disease
• Nefropatia a depositi
mesangiali di IgA
• Atopia
• Dermatite erpetiforme
• Diabete mellito tipo I
• Malattie della tiroide
• Deficit di IgA
• Sindrome di Down
• Sindrome di Sjögren
• Malattie epatiche
• Psoriasi
- crampi, tetania, dolori articolari
- ipertransaminasemia
- anemia
- afte, glossite, cheilite
- aborti ricorrenti, infertilità
- osteopenia, osteoporosi, osteomalacia
- insufficienza cardiaca
- atassia, polineuropatia, epilessia
NON SEMPRE
DOVUTI SOLO A
MALASSORBIMENTO
SINTOMI EXTRAINTESTINALI O
SEGNI DI CELIACHIA
CELIACHIA COME MALATTIA SISTEMICA
IMMUNOMEDIATA
-1963-66 prime segnalazioni di una manifestazione
extraintestinale glutine-dipendente (dermatite erpetiforme)
Marks J et al, Lancet, 1966
- 1996 coinvolgimento glutine-dipendente del sistema
nervoso
Hajivassiliou M et al, Lancet 1996
- 2004 dimostrazione che nei celiaci alcune citochine
circolanti influenzano direttamente l’osteoclastogenesi e
correlano con la perdita di densità ossea
Taranta A et al, J Bone Miner Res 2004
-
• Digiuno-ileite ulcerativa
• Linfoma non-Hodgkin a cellule T (EATL)
• Neoplasie epiteliali (?)
• Sprue refrattaria
RISCHIO RELATIVO AUMENTATO
INCIDENZA RARA
Complicanze
CD
P
RE
VA
LE
NC
E (
%)
JAMA, 2002
NHL(653)
IgA EMA IN PAZIENTI CON LINFOMA NON-HODGKIN
E NELLA POPOLAZIONE GENERALE ITALIANA
0
0.2
0.6
1.0
0.4
0.8
CONTROLS(5720)
0
4.0
12.0
20.0
8.0
16.0
ANYLYMPHOMA
GUTLYMPHOMA
T-CELLLYMPHOMA O
DDS
RA
TIO
FO
R T
HE
RIS
K O
F N
HL
If we consider a hypothetical Varese population composed by 99,000 healthy
subjects (risk for GI NHL 4.8 per 100.000 person/year) and 1,000 undiagnosed
and untreated CD patients (prevalence 1%) (risk for GI NHL 6.2 per 100,000
person/year) the non-CD subjects generates 4.7 GI NHL per year and the
undiagnosed CD subjects generates 0.062 GI NHL; thus, all the CD population
will take 16 years to develop only one GI NHL.
Test Sierologici
Esami ematici di laboratorio, ricerca Ab (IgA, IgG)
- Anti gliadina/gliadina deamidata
- Anti endomisio
- Anti transglutaminasi (TG)/Open TG
Tipizzazione HLA classe 2
Test rapidi (xeliac/simtomax)
IgA
• Elevata predittività
per identificazione
pazienti con
sospetta malattia
celiaca
• Confermano che il
danno intestinale è
glutine dipendente
IgG
• Predittività elevata
solo in pazienti con
deficit di IgA
• Il loro impiego è
spesso fuorviante
(per l ’ elevato
numero di falsi
positivi) in soggetti
con normali valori
di IgA
Ig
Schuppan D, Am J Gastroenterol 2010
Ab anti Endomisio
Pro Cons
Test con sens/spec
migliori
Costoso (substrato
esofago scimmia/cordone
ombelicale)
IF: operatore dipendente
Bassa riproducibilità
Schuppan D, Am J Gastroenterol 2010
Ab anti Transglutaminasi 2
(human recombinant)
Pro Cons
Test con alta sens/spec Meno spec degli EmA
ELISA (basso costo)
Alta riproducibilità
Courtesy of Martin Hils, Zedira Gmbh
Ab anti Open Transglutaminase
Novel epitopes accessible
by stabilization of open
conformation TG2 ?
Inhibitor Binding
Patients subgroup Closed tTG Open tTG
Overt celiac disease (villous atrophy) 13/30 28/30
Mild enteropathy celiac disease (early stage) 1/14 13/14
Unresponsive treated celiac disease 0/16 9/16
Patients without celiac disease 0/25 4/25
Lindfors et al. J Clin Immunol 2011
Ab anti Open Transglutaminase
Schuppan D, Am J Gastroenterol 2010
IgA
Sens (%) Spec (%) VPP (%)(pretest 5%)
VPN (%)(pretest 5%)
AGA 85 (57-100) 90 (47-94) 19 99
Anti DPG 88 (74-100) 95 (90-99) 44 99
EmA 96 (86-100) 99 (97-100) 83 99
Anti tTG* 98 (78-100) 96 (90-100) 65 99
* NB Titolo
• HLA DQ2/DQ8 positivo non identifica automaticamente un
soggetto come celiaco
• Nei casi dubbi l’assenza di un genotipo compatibile (DQ2
o DQ8) può far escludere la diagnosi (anche in pazienti a
DSG)
• La genotipizzazione HLA potrebbe essere utile all’interno
delle famiglie per identificare i possibili soggetti a rischio
ed instaurare un follow up adeguato o per escludere il
rischio
Tipizzazione HLA
nella pratica clinica
L’ incremento dei linfociti intraepiteliali in una
biopsia del piccolo intestino per altri versi
normale è un reperto aspecifico, ma in circa il
10% dei casi può essere la presentazione iniziale
della malattia celiaca.
Perciò tutti i pazienti con queste caratteristiche
dovrebbero essere investigati per malattia
celiaca.
Non Celiac Gluten
Sensitivity NCGS
Non Celiac Gluten sensitivity (NCGS) is a
“recently” described syndrome characterized
by intestinal and extra-intestinal symptoms
related to the ingestion of gluten-containing
food, in subjects that are not affected with
either celiac disease (CD) or wheat allergy
(WA).
Munich consensus 2012
DEFINIZIONENon Celiac Gluten Sensitivity, NCGS
Non Celiac Gluten Sensitivity (NCGS) is a
“recently” described syndrome characterized
by intestinal and extra-intestinal symptoms
related to the ingestion of gluten-containing
food, in subjects that are not affected with
either celiac disease (CD) or wheat allergy
(WA).
Munich consensus 2012, Nutrients 2013
……I do not agree with this nomenclature because
it sounds as based exclusively on patient´sperception. I feel more inclined for accepting wheat
sensitivity as a potential nomenclature as it is
suggested in the last sentence of the
manuscript…..Julio C. Bai
….. maybe NCGS should be called PWAW
syndrome (People Who Avoid Wheat), for there are
probably many causes of the syndrome, that is
primarily a self diagnosis at this stage…Peter H.
Green
But
Sapone, BMC Med 2012
CLASSIFICAZIONE
I DISORDINI GLUTINE
CORRELATI
Autoimmune
DH
Celiachia
Atassia
Allergica
Allergia Alimentare
Non AI/non Allergica
Sensibilità al glutine
Allergia al
grano non IgE
mediata
Autismoschizofrenia
BMS
MenetrierSM
Gluten specific T cells get stimulated and proliferate
Gluten peptides react with tTG in the subepithelial lamina propria
Gluten peptides get crosslinked and deamidated and are presented to T cells by APC with HLA-DQ2 or -DQ8
These antibodies are bound in the tissue or released into the blood
These T cells stimulate B cells to produce antibodies to gluten and tTG
These (Th1) T cells cause mucosal destruction and villous atrophy
(Myo-) Fibroblast
MMP-1,-3,-12
Modified from D. Schuppan
Gluten peptide
Deamidated gluten peptide tTG
Duodenal intestinal Barrier
Cosa sappiamo sulla NCGS
- Non altera l’architettura dei
villi duodenali
- Non comporta un significativo
incremento delle citochine
proinfiammatorie della
mucosa duodenale
Cosa sappiamo sulla NCGS
- Non presenta autoanticorpi
circolanti (AGA IgG?)
- Non comprende una
predisposizione genetica definita
- Sembra caratterizzata da una
stimolazione della immunità
innata
NCGSSiamo sicuri della “G”
Frumento a basso
contenuto genico
Alto valore nutrizionale
Bassa resa produttiva
Scarsa resistenza ai
parassiti
Frumento ad alto
contenuto genico
Basso valore
nutrizionale
Alta resa produttiva
Alta resistenza ai
parassiti (ATI)
Formazione di molecole immunologicamente
attive
Quanti sono i pazienti con NCGS
6% (Sapone, BMC med 2012)
5% (Tanpowpong, P Arch Dis Child 2012)
1% (Studio, NAHNES)
7% (Carroccio, Am J Gastroenterol 2012)
Prevalentemente donne con età 25-
40 aa
77%
72%
40%
18%
Sintomi Intestinali
Dolore addominale
gonfiore
diarrea
stipsi
Volta U, J Clin Gastroenterol 2011
Quali sintomi hanno
42%
36%
33%32%
28%
14%
15%
15%
0
Sintomi extraintestinali
Difficoltà a concentrarsi
Ipostenia
Rush cutanei
Cefalea
Dolori muscolari
Intorpidimento
Depressione
Anemia
Diagnosi
Fasano A, NEJM 2012
Disordine correlato al glutine
Allergia Celiachia o NCGS
RAST o PRICK
Alto valore predittivo
negativo
Screening sierologico per
celiachia
Allergia
Alimentare
+
-
Biopsia duodenale
+
Test di stimolazione in cieco
-
NCGS
InclusionCriteria
Type ofChallenge,
Dose, Vehicle
Outcomes Results
Biesiekierski et al. AMJG 2011
IBS (Rome III)
DBPCGluten 16 grMuffins
Symptoms VAS
Carroccio et al.AMJG 2012
IBS (Rome II)
DBPC with CrWheat 13 grCapsules 12
VAS (30mm cut off)
276 WS out of902 pts
Vazquez-Roque et al. Gastroenterology2013
IBS-D (Rome III)
RandomisedChallengeGCD vs GFD
BowelmovementsSB and CLpermeabilityTJ
↑ movements↑ SB PermeabilityTJ alterations
Di Sabatino et al. Clin GastroenterolHepatol 2015
UnspecificGI symptoms
DBPC With CrGluten 4.3 grCapsules 10
Symptoms VAS
21 days GFD7 days
Gluten or Placebo
7 daysWashOut
7 daysPlacebo or
Gluten
GluTox Trial
• *Evaluation of VAS symptoms• Gluten 800 mg/capsule: 7 capsules per day (5.6 g/day)
* * * *
RANDOMISATION IF response to 21 days GFD
(D VAS ≥ 3 cm)
NCGS IF DVAS ≥ 3 cm
Gluten vs Placebo
GFD
Elli, DDW 2015
- Alvo alterno
prevalentemente
diarroico
- Riferisce difficoltà alla
concentrazione ed
ipostenia
- Lieve anemia
Allergica
RAST/Prick +Celiaca
tTGA +
Atrofia
duodenale
NCGS
Test in cieco +
(AGA+, DQ2+,
IEL)
IBS
Predittori di risposta alla GFD in pazienti
con d-IBS (60% di risposta dopo 6 mesi)
Wahnschaffe, Clin Gastroenterol hepatol 2007
Lo spettro dei disordini glutine correlati
MC NCGS AA
Insorgenza Mesi/anni ore minuti
Patogenesi autoimmune Immunità innata IgE
Genetica HLA DQ2-DQ8 DQ2-DQ8 50% Non spec
Autoanticorpi presenti Assenti assenti
Enteropatia Presente IEL (incremento eos)
Sintomi Gastrointestinali ed extraintestinali
Gastrointestinali ed extraintestinali
Gastrointestinali ed extraintestinali
Complicazioni Autoimmuni/neoplastiche
Assenti assenti
• Attualmente esistono numerosi punti dachiarire riguardo la NCGS
• Disturbo della immunità innata e dellabarriera intestinale con alterazioni minime
• I trial presenti evidenziano l’esistenza di ungruppo di pazienti responsivi al glutine (> neiDQ2-DQ8)
• Uso dei kit commerciali DBPCC (test33)
• Cosa fare di questi pazienti?
Conclusioni
The vast majority of celiac experts initially reacted with a great deal of skepticism to the concept of NCGS existence and the fact that it was a separate entity from CD. For those that witnessed the initial struggle of convincing health care professionals that CD was not confined within European boundaries was a déjà vu…
A. Fasano