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NUESTRAFarmacia 2008-N5424
FarmacotecniaPor Silvina Castro, Daniel Allemandi y Santiago
Palma
Utilizacin de dispersiones slidas como estrategia para aumentar
la velocidad de disolucin de frmacos
Numerosas drogas de gran inters frma-co-teraputico presentan
baja biodispo-nibilidad oral debido principalmente, a su baja
solubilidad acuosa. Esta propiedad junto a sus caractersticas de
permeabilidad definen su comportamiento biofarmacutico en cuanto a
su capacidad de absorcin. Este aspecto puede tener connotaciones
regulatorias ya que, de acuerdo a la clasificacin biofarmacutica de
principios ac-tivos (BCS) para medicamentos similares conte-niendo
drogas con misma permeabilidad pueden ser requeridos estudios de
biodisponibilidad (BD) dependiendo de su solubilidad. De este modo,
mientras que para drogas clase I (alta solubilidad, alta
permeabilidad) no se requiere este tipo de es-tudio, si es
necesario para drogas clase II (baja solubilidad, alta
permeabilidad). La velocidad de disolucin de una droga se ve
directamente influenciada por su solubilidad acuosa, lo cual se ve
reflejado en el anlisis de la siguiente ecuacin:
( )h
CCsADdtdC =
Donde dC/dt es la velocidad de disolucin, A es el rea disponible
para la disolucin, D es el coeficiente de difusin del compuesto, Cs
es la concentracin de la droga en el medio a tiempo t y h es el
espesor de la capa de difusin.De acuerdo a este anlisis, entre las
principales estrategias para aumentar la velocidad de disolu-
cin se encuentran la posibilidad de incrementar la superficie
especfica disponible para la disolu-cin (disminuir el tamao de
partcula), modificar las propiedades hidrodinmicas del medio
(dismi-nuir el espesor de la capa de difusin y asegurar las
condiciones sink) y aumentar la solubilidad aparente del compuesto
en las condiciones fisio-lgicas ms relevantes. Una de estas
alternativas para aumentar la veloci-dad de disolucin de frmacos,
es la utilizacin de dispersiones slidas (DS). Este trmino describe
aquellas formulaciones donde la droga es disper-sada homogneamente
en una matriz biolgica-mente inerte. Estos sistemas han sido
definidos como la dispersin de uno o ms principios activos en
estado slido en una matriz inerte (soporte) preparada por fusin,
disolucin con un solvente orgnico o una combinacin
fu-sin-disolucin.Como soporte para estos sistemas son
corriente-mente utilizados materiales hidrosolubles como
polietelenglicoles (PEG), polivinilpirrolidona (PVP) y azcares. Sin
embargo, la utilizacin de polmeros poco solubles (Gelucire,
Eudragit) tambin ha sido evaluada a los fines de desarro-llar tanto
sistemas de liberacin inmediata como de liberacin prolongada. Ms
recientemente, se ha incorporado el agregado de surfactantes a las
dispersiones slidas a los fines de mejorar las pro-piedades de
disolucin de la droga.En la prctica, estas dispersiones son
sistemas en los cuales la liberacin del frmaco es mayor a
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la liberacin obtenida a partir de una formulacin convencional.
Esto se debe, principalmente, a que las partculas en una DSs tienen
una mayor super-ficie especfica (menor tamao de partcula) y, en
consecuencia, presentan una mayor velocidad de disolucin.
Mtodos de obtencin de Dispersiones SlidasComo se mencion
anteriormente las DSs pueden obtenerse por medio de tres mtodos
diferentes:I. Mtodo de fusin: las cantidades correspon-dientes al
frmaco, carrier y /o agente tensioactivo son pesadas y mezcladas
para obtener una mezcla fsica que luego es fundida a una
temperatura de fusin mayor que la temperatura de fusin del ca-rrier
con agitacin constate hasta obtener una masa homognea que, luego de
ser enfriada, es sometida a un proceso de pulverizacin y
tamizado.Este mtodo de preparacin es muy usado por su simplicidad y
economa aunque presenta una gran desventaja debido al uso de altas
temperatu-ras que podran alterar la estabilidad del frmaco y del
carrier.II. Disolucin con un solvente orgnico: en este caso las DSs
se obtienen por disolucin de cada uno de los componentes (frmaco,
carrier y/o agente tensioactivo) en un mismo solvente, el cual es
evaporado a presin reducida a diferentes temperaturas.Con esta
tcnica se evitan los problemas de esta-bilidad que genera el uso de
altas temperaturas ya que, la evaporacin del solvente puede ser
reali-zada a temperatura ambiente, pero nos encontra-mos con el
inconveniente de que, la presencia de algn residuo afectara la
estabilidad del frmaco o del carrier y, por lo tanto, se deben
utilizar sol-ventes que sean fciles de remover, adems de ser
necesario contar con un mtodo de recuperacin de solventes debido al
gran volumen que se ge-nera especialmente cuando este procedimiento
se realiza a gran escala.III. Fusin y disolucin: se utiliza cuando
el fr-maco no es directamente soluble en el carrier y cuando el
agregado de un lquido al carrier afecta sus propiedades como
slido.La tcnica consiste en disolver el frmaco en un solvente
lquido para obtener una solucin que va a ser incorporada
directamente al carrier fundido. Por ltimo el solvente debe ser
removido.
Dispersiones SlidasClasificacinExisten numerosos estudios
tendientes a evaluar la naturaleza de las interacciones que ocurren
en las dispersiones slidas.
Las dispersiones pueden constituirse en verda-deras mezclas
eutcticas obtenidas por el mto-do de fusin. En este caso, cuando el
sistema se pone en contacto con un medio acuoso, el carrier se
disuelve rpidamente y el frmaco poco so-luble se libera en forma de
partculas muy finas que contribuyen a aumentar la velocidad de
di-solucin.En este sistema, los componentes son miscibles entre s
en estado lquido e inmiscibles en esta-do slido y se caracterizan
por poseer un punto de congelacin de la mezcla lquida menor al de
cada componente por separado. Por otra parte po-seen una
temperatura eutctica por debajo de la cual no existe una fase
lquida. El punto eutctico va a ser aquel en donde el lquido se
encuentre en equilibrio con el slido y va a estar dado por una
composicin definida de frmaco y matriz.En segundo lugar, un sistema
disperso de este tipo puede enmarcarse en la definicin de solucin
s-lida, la cual es un sistema monofsico, homog-neo, compuesto de
cristales mixtos en el cual el frmaco se encuentra disperso
molecularmente en la matriz como si se tratara de una disolucin
lquida existiendo un estado de miscibilidad total en la fase slida.
Este caso ideal no es frecuente y generalmente son solo miscibles
entre si dentro de ciertos lmites. Se ha podido observar que, con
las soluciones s-lidas se logran mejores velocidades de disolucin
que con las mezclas eutcticas debido a que, en el primer caso, el
tamao de partculas es menor, generalmente entre 1 y 10 m; y, por
otro lado, el compuesto disuelto (frmaco) se encuentra en un estado
amorfo dentro del carrier cristalino.
Las dispersiones slidas son sistemas definidos como la dispersin
de uno o ms principios activos en estado slido en una matriz inerte
(soporte) preparada por fusin, disolucin con un solvente orgnico o
una combinacin fusin-disolucin.
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NUESTRAFarmacia 2008-N5426
Las dispersiones slidas tambin pueden ser con-sideradas
dispersiones vtreas en donde el soluto se encuentra disuelto en un
sistema vtreo, origi-nando formaciones homogneas caracterizadas por
su transparencia y fragilidad. Estos sistemas son obtenidos por un
rpido enfriamiento del pro-ducto fundido, que no le permitira
reordenarse y adquirir la estructura caracterstica de los lquidos
sobreenfriados. El frmaco puede hallarse disuel-to o precipitado,
formando una solucin o una suspensin vtrea. En estos sistemas la
energa de la red cristalina es menor que la de una solucin slida
por lo que, la velocidad de disolucin de los frmacos en las
soluciones vtreas es terica-mente mayor que en las soluciones
slidas.Tambin podemos hablar de dispersiones amor-fas en las cuales
el principio activo se encuentra como un precipitado slido en
estado amorfo en la matriz, la que a su vez puede hallarse en
estado amorfo o cristalino.Es comn definir a las dispersiones
slidas pro-piamente dichas como a aquellas que se asemejan a las
soluciones slidas pero difieren de stas en que el tamao de las
partculas dispersadas sue-le ser mayor que en las soluciones slidas
y a su vez el carrier es una macromolcula como PVP o PEG 4.000 o
6.000.Las dispersiones slidas tambin pueden ser en-marcadas dentro
de dos grandes grupos:Dispersiones slidas binarias, formadas por el
frmaco y el carrier o soporte y las dispersiones
slidas ternarias a las cuales se les incorpora un agente
tensioactivo.
Caractersticas del Carrier o soporteAl momento de elegir el
soporte o carrier es im-portante que ste cumpla con ciertas
caractersti-cas como:
a) Ser solubles en agua o tener la capacidad de captarla en
altas proporciones y a velocidades adecuadas. b) No ser txicosc)
Deben ser qumica, fsica y trmicamente esta-bles y con un punto de
fusin bajo para evitar un calentamiento excesivo si el mtodo de
obtencin es por fusin.d) Llegado el caso deben ser solubles en el
sol-vente orgnico a utilizar cuando el mtodo de ob-tencin es por
disolucin. e) El carrier preferentemente debe aumentar la
solubilidad del frmaco.f) Deben ser qumicamente compatibles con el
frmaco en el estado slido y no deben formar complejos de constantes
de asociacin fuertes para no reducir la velocidad de disolucin.g)
Deben ser fisiolgicamente inertes.
Como soportes de una DS se pueden usar materiales hidrosolubles
como polietelenglicoles (PEG), poli-vinilpirrolidona (PVP),
poloxamer, etc. o insolubles pero con alta capacidad de absorcin de
agua como
En el mtodo de fusin, cuando el
sistema se pone en
contacto con un medio
acuoso, el carrier se
disuelve rpidamente y el frmaco poco soluble se libera en
forma de partculas
muy finas que contribuyen a
aumentar la velocidad de
disolucin.
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la carboximetilcelulosa entrecruzada (AcDiSol). El
Polietilengicol (PEG) es un polmero de xido de etileno ampliamente
utilizado como carrier (especialmente los que poseen un Peso
Molecular entre 4000-6000) debido a su alta solubilidad en agua y
en solventes orgnicos. Como presentan, en general, un bajo punto de
fusin, los PEG son principalmente utilizados en la preparacin de
dispersiones slidas por medio de la tcnica de fusin debido a que el
frmaco no es sometido a altas temperaturas evitando as la posible
degradacin o alteracin del frmaco y el carrier.Otro tipo de carrier
ampliamente utilizado es la Polivinilpirrolidona (PVP), la cual se
obtiene por polimerizacin de vinilpirrolidona. sta, al igual que
los PEG, se caracteriza por ser altamente so-luble en agua y en
solventes orgnicos pero, es utilizada preferentemente para obtener
DSs por el Mtodo del Solvente. Al momento de elegir la PVP
apropiada hay que considerar que a mayor largo de cadena menor va a
ser su solubilidad en agua y mayor su viscosidad, lo cual va a ser
reflejado directamente en la velocidad de disolucin del frmaco.
Esto fue observado, por ejemplo, cuando se compar la velocidad de
disolu-cin de una dispersin slida de Indometacina-PVP K12 e
Indometacina- PVP K90. En ste ltimo caso, la velocidad de disolucin
fue menor debido a la alta viscosidad generada por el PVP K90 en la
capa de difusin adyacente a la superficie de disolucin de la
dispersin.En los ltimos aos, tambin se empez a estudiar cmo el uso
de agentes surfactantes como carriers afectaba la velocidad de
disolucin de frmacos poco solubles en agua. Entre ellos podemos
men-cionar a un tipo de surfactante no inico formado por copolmeros
de polioxietileno y polioxipro-pileno, el poloxamer (existen tambin
diferentes
grados), el cual presenta segn el porcentaje de porcin
hidroflica y lipoflica de la molcula diferentes valores de balance
hidroflico lipofli-co (BHL) y comnmente es utilizado en formas
farmacuticas como agente dispersante, emulsifi-cante, solubilizante
y humectante.
Dispersiones Slidas ternarias:el agente tensioactivoEl agente
tensioactivo se incorpora como tercer componente a la dispersin
como una alternativa para aumentar la solubilidad de principios
acti-vos poco solubles en agua.Los agentes tensioactivos son
molculas que po-seen un grupo hidroflico o cabeza polar (cati-nica,
aninica, anfotrica o no inica) enlazado a una cadena
hidrocarbonada. Estas molculas son activas en interfases debido a
que a medida que aumenta su concentracin tienden a organizarse en
la interfase aire-agua hasta alcanzar la CMC (Concentracin Micelar
Crtica), una vez que sta es superada solo una pequea cantidad de
tensioactivo puede existir en forma de monme-ros ya que la mayora
se agrupa en forma de mi-celas u otro tipo de agregados segn la
geometra del tensioactivo.En este caso, el incremento de la
velocidad de di-solucin estara relacionado con un aumento de la
humectacin de las partculas favoreciendo el contacto entre stas y
el medio y tambin con un posible efecto de solubilizacin micelar.
Debido a la disminucin de la tensin superficial y como consecuencia
de estos efectos es de esperarse un aumento de la biodisponibilidad
del principio activo bajo estudio. Tambin, se cree que la
incorporacin de un agente tensioactivo a las DSs podran mejorar la
estabilidad del frmaco en el sistema farma-cutico y aumentar su
permeabilidad debido a un
Relacin frmaco: carrier Esta descripto que el aumento de
velocidad de disolucin es
proporcional a la cantidad de soporte en el sistema por lo
cual
es un problema el diseo de dispersiones slidas con
principios
activos que presentan altas dosis. Estabilidad Para el caso de
algunos frmacos en particular se ha
comprobado que la estabilidad fsica de los sistemas
disminuye
con el tiempo.
Obtencin a gran escala Todos los mtodos utilizados comprenden el
manejo de slidos
fundidos y/o molienda del material. Estos procesos presentan
complicaciones a nivel industrial por lo cual se trabaja
intensamente en desarrollar operaciones alternativas.
Propiedades fisicomecnicas El material slido obtenido no siempre
presenta propiedades
de compactacin y flujo convenientes para el desarrollo de
una
forma farmacutica slida.
El Polietilengicol (PEG) es un polmero de
xido de etileno ampliamente
utilizado como carrier
(especialmente los que poseen
un Peso Molecular entre
4000-6000) debido a su
alta solubilidad en agua y en
solventes orgnicos.
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efecto promotor por parte del surfactante.Se pueden citar como
ejemplos el Tween 80, Lauril Sulfato de Sodio, Mirj, etc. Al
momento de disear y obtener una DS es im-portante tener en cuenta
ciertos puntos crticos que podran modificar las propiedades finales
del sistema, ya que existen varios factores que afec-taran la
reproducibilidad de las propiedades fisi-coqumicas de las
dispersiones durante el proceso de obtencin.Por ejemplo, es
importante tener en cuenta cual va a ser la temperatura mxima
alcanzada cuando se utiliza el mtodo de fusin y el tiem-po en el
cual el sistema va a ser mantenido en ella; tambin hay que
considerar la velocidad de enfriamiento, la tcnica de pulverizacin,
el tamao de partcula final, entre otros factores. En un estudio
realizado, se vio como en una dis-persin slida de Tolbutamida, urea
y PEG 6000 los patrones de difraccin de rayos X de los pol-vos no
presentaban frmaco en estado cristalino cuando la velocidad de
enfriamiento era lenta. En cambio, cuando una dispersin Slida de
Oxacepam-PEG4000 o PEG6000 fue fundida a 100 C se observ presencia
de frmaco en esta-do cristalino en los difractogramas de Rayos X,
pero cuando la temperatura de fusin aument a 150 C el Oxacepam dej
de estar presente en ese estado.Es importante destacar que el diseo
y obtencin de dispersiones slidas se ve limitado por los pun-tos
que se reflejan en la tabla 1.Para la produccin a gran escala hay
que tener en cuenta como deben ser modificados los mtodos de
obtencin durante el escalado ya que, por ejemplo, en el Mtodo de
fusin las temperaturas requeridas deben ser ms elevadas, como as
tambin deben ser modificadas las velocidades de calentamiento y
enfriamiento. Por estos motivos, se corre el riesgo de que tanto el
frmaco como el carrier pierdan es-tabilidad por el nuevo proceso.
Por ejemplo, cuando se obtuvieron DS de Fenitona y PEG4000 a gran
escala la temperatura de fusin fue de 250 C y la mezcla fundida
tuvo que ser distribuida en bandejas de acero inoxidable para ser
enfriadas y almacena-das por tres das para mejorar la solidificacin
de la dispersin. El material resultante debi ser pulveri-zado y
tamizado hasta obtener partculas entre 105-177m de dimetro.Cuando
se utiliza el mtodo del solvente a escala industrial, se debe tener
en cuenta la infraestruc-tura adecuada que incluye equipamiento
para tra-tar y recuperar los solventes utilizados, trayendo como
consecuencia un aumento en los costos de produccin.Es importante
destacar tambin que, las dispersio-nes slidas pueden presentar una
baja estabilidad
fsica que puede generar cambios en el compor-tamiento cristalino
del frmaco durante su alma-cenamiento. Hay que tener en cuenta que
segn el mtodo de manufactura, el frmaco, puede for-mar una solucin
supersaturada separada como una fase amorfa o cristalina que puede
recristali-zar llevando a una disminucin en la velocidad de
disolucin en funcin del tiempo.Otro aspecto a tener en cuenta es
que las caracte-rsticas del carrier pueden influenciar en los
cam-bios que se producen ya que stos pueden existir en un estado
termodinmicamente inestable. Este problema se vio evidenciado en
estudios para DSs de Griseofulvina-PEG6000 en donde el frmaco
precipit en forma amorfa durante su prepara-cin, pero durante el
perodo de almacenamiento se produjo un fenmeno de cristalizacin.
Por ltimo, debido a que el paso final en el pro-ceso de manufactura
de este tipo de sistemas es la conversin de ste en una forma
farmacuti-ca apropiada (comprimidos o capsulas) hay que considerar
los problemas que pueden surgir al momento de validar y optimizar
el mtodo de produccin.
ConclusionesComo se ha descripto el diseo y obtencin de
dispersiones slidas presenta limitaciones en cuanto a la
estabilidad y escalado. Sin embargo, estos sistemas han demostrado
ser altamente efi-cientes para aumentar la velocidad de disolucin
de frmacos con una estrategia muy simple como es la de dispersar el
mismo en un carrier apro-piado. El futuro de las dispersiones
slidas esta ligado al desarrollo de nuevas tcnicas y procedimientos
de obtencin que haga mas atractiva la tcnica para la industria
farmacutica.
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Tambin, se cree que la incorporacin de un agente tensioactivo a
las DSs podran mejorar la estabilidad del frmaco en el sistema
farmacutico y aumentar su permeabilidad debido a un efecto promotor
por parte del surfactante.
