CARRERA DE MEDICO ESPECIALISTA EN ENDOCRINOLOGIA UBA

Monografa DISRUPTORES ENDOCRINOS

Dra. Ana Paula Lisdero

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ndiceExposicin humana a Disruptores Endcrinos................................................4 Tipos de sustancias..........................................................................................5 Clasificacin.............................................................................................................5 1) Plaguicidas........................................................................................................5 3) Plsticos............................................................................................................8 4) Productos Qumicos industriales......................................................................8 La Docena Sucia....................................................................................................9 Contaminantes Orgnicos Persistentes (POPs-Persistent Organic Pollutants)........9 Mecanismo de Accin....................................................................................10 Sustancia........................................................................................................11 Mecanismo.....................................................................................................11 Efecto Biolgico..............................................................................................11 Agonistas:Bifenol A, Ftalatos, polifenoles, parabenos, dioxinas...................11 Activacin de elementos respondedores a estrgenos.................................11 Estrognico.....................................................................................................11 Antagonistas:Pesticidas, fungicidas, herbicidas, dioxinas.............................11 Inhibicin de elementos respondedores a andrgenos.................................11 Antiandrognico..............................................................................................11 Caractersticas especficas de los Disruptores Endcrinos...........................11 Aspectos clnicos............................................................................................14 Sistema reproductor masculino...............................................................................15 Sistema reproductor femenino................................................................................17 Anomalas en el tracto reproductivo...................................................................17 Sndrome de Ovario poliqustico (SOP): En la actualidad se postula que los DE podran contribuir en la patogenia del SOP. Estudios en animales, en los cuales se registr exposicin prenatal a altos niveles de testosterona demostraron rasgos de SOP tanto en monos como en ovejas (52). Es posible, que si se produce exposicin a DE con accin andrgeno smil en la vida embrionaria de fetos femeninos, esto pueda condicionar manifestaciones clnicas del SOP en la vida adulta. Debido a que el SOP es una disfuncin que aparece en el 6,6% de la poblacin en edad reproductiva (53) y es una causa importante de infertilidad, riesgo metablico y cardiovascular, es importante entender la contribucin de los DE en el desarrollo del SOP para extremar la prevencin y minimizar la exposicin. 21 Falla ovrica precoz (POF).................................................................................21 Endometriosis.....................................................................................................22 Cncer de Mama.................................................................................................22 Eje Tiroideo............................................................................................................24 Obesidad.................................................................................................................25 Conclusiones..................................................................................................28 Bibliografa......................................................................................................30

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IntroduccinEn 1962 Rachel Carson, biloga estadounidense trabajando en la U.S Fish and Wildlife Service (Administracin de Pesca y Vida Salvaje) ilustr en su libro Silent Spring un mundo donde no exista vegetacin, los animales se debilitaban, enfermaban y fallecan y un manto de silencio cubra la tierra (1). Este fue el primer llamado de atencin sobre el dao que los productos qumicos liberados por el hombre al medio ambiente (pesticidas, herbicidas e insecticidas) podran producir sobre el ecosistema. Ya en ese momento, Carson enumer algunas caractersticas de lo que hoy conocemos como Disruptores Endcrinos (DE): 1) An en bajas dosis los qumicos pueden producir efectos profundos en las especies expuestas; 2) La combinacin de qumicos pueden llevar a alteraciones no esperables por la simple suma de sus efectos individuales ; 3) El perodo de la vida en que se sufre la exposicin es crtico (2). Luego de la publicacin de Silent Spring muchos investigadores continuaron trabajando para establecer una conexin entre exposicin a qumicos y evolucin de la vida humana y animal. En 1980 Theo Colborn, comenz a estudiar la salud de los vertebrados de los Grandes Lagos (3), concluyendo que tanto aves como peces, se vean afectados en diferentes aspectos de su salud: disminucin en la reproduccin, alteraciones en su funcin tiroidea, cambios en el metabolismo y alteraciones del comportamiento incluyendo largos perodos de ayuno. Su observacin ms importante fue el hecho de que las cras de los animales expuestos resultaban ms afectadas que los animales adultos. En 1991 se public un consenso (the Wingspread work session), realizado por un grupo de cientficos, entre ellos ecologistas, endocrinlogos, toxiclogos, veterinarios y abogados. Se lleg a la conclusin que un nmero elevado de sustancias naturales y otras

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producidas por el hombre son liberadas al medio ambiente y tienen el potencial de alterar el sistema endcrino de animales y humanos (4). A partir de entonces, el trmino Disruptor Endcrino fue acuado por la comunidad cientfica.

DefinicinEn 1996, la Agencia de Proteccin Ambiental de los EEUU (EPA), defini a los DE como agentes exgenos que interfieren con la sntesis, secrecin, transporte, unin, accin o eliminacin de hormonas responsables de mantener la reproduccin, desarrollo, homeostasis y comportamiento de las especies (5). Con el paso de los aos se ampli el concepto, definindolo como una sustancia qumica que produce efectos adversos en un organismo o su progenie a travs de alteraciones en su sistema endcrino (6). En el ao 2001, la Comisin Europea de Medio Ambiente, identific a los DE como un severo problema de Salud Pblica, remarcando la importancia de conocer las diferentes sustancias, mecanismos de accin y probables efectos a corto y largo plazo (7).

Exposicin humana a Disruptores EndcrinosLa exposicin de los seres vivos es universal, ya que muchas de estas sustancias son de uso masivo. Su persistencia en el medio ambiente y en los tejidos se atribuye a su baja biodegradabilidad, y a su transpotre en el agua, la atmsfera y a travs de la cadena alimentaria. Muchas de estas sustancias se acumulan en el tejido graso y las hembras adultas pueden transmitirlas a su descendencia durante la gestacin y la lactancia (6).

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La contaminacin del agua y el aire sumada a la migracin de ciertas especies animales, produce la diseminacin a regiones alejadas de la fuente de origen, transformndolo en un problema global.

Tipos de sustanciasEl nmero de sustancias conocidas hoy como DE es grande y contina en crecimiento. Incluye tanto agentes naturales como sintticos. En la actualidad se reconocen alrededor de 680 sustancias qumicas como posibles DE (8).

ClasificacinNo existe una nica clasificacin aceptada, pero resulta ilustrativo agruparlos de la siguiente manera: plaguicidas, qumicos organohalogenados, plsticos y qumicos industriales (9).

1) PlaguicidasHistricamente fueron algunos plaguicidas organoclorados los primeros compuestos qumicos relacionados con la alteracin del equilibrio hormonal estrognico. Usados en agricultura, cultivos acuticos y pinturas de barcos. Debido a que son bioacumulables, en la actualidad, contina la exposicin humana, a pesar de que muchos de ellos ya no se utilizan. Plaguicidas organoclorados : alaclor, clordane, clordecone,

diclorodifeniltricloroetano (DDT), diclorodifenildicloroetano (DDE), DBCP, dicofol, dieldrin, endosulfan, hexaclorobenceno (HCB), hexaclorociclohexano (beta-HCH), lindano (gamma-HCH) ,metoxicloro, mirex, toxafeno, transnonacloro, etc. Plaguicidas no clorados: amitrole, atrazine, benomil, diazinon, metiram, maneb, meribuzin, oxidemtronmetil, carbaril, paration, carbofuran, fenilfenol

procimidone, tiram, tributiltin (TBT), vinclozolin, zineb, ziram, conazole, etc.

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- El DDT ha tenido por dcadas un rol principal en los esfuerzos para combatir la malaria y otras enfermedades. Existen conexiones entre el DDT y efectos sobre los sistemas reproductivo e inmune en la vida silvestre y en el hombre (10). - El Lindano, se utiliz por 50 aos como insecticida, tiempo suficiente para tener clara evidencia sobre su toxicidad y su peligrosidad ambiental. Esta sustancia ha causado muertes e intoxicaciones en humanos y es reconocida por tener efectos prolongados sobre la salud, entre los que se incluye el cncer. Es un importante contaminante ambiental y se acumula en la cadena alimentaria. Se utiliza en el tratamiento de ectoparasitosis en humanos y animales. Entre los aos 1972 y 1988 hubo 88 nios intoxicados por Lindano. Por esta circunstancia el gobierno de California prohibi su uso para el tratamiento de la pediculosis a partir del ao 2002. (5)

2) Qumicos OrganohalogenadosLuego de estudios exhaustivos hoy se conoce que no slo son potentes cancergenos, sino que tambin tienen la capacidad de perturbar sistemas de seales biolgicas, alterando el desarrollo, la diferenciacin y la regulacin celular. Segn la EPA, su efecto txico incluye: letalidad, atrofia gonadal y linfoidea, disrupcin endcrina, carcinogenicidad, toxicidad reproductiva, toxicidad drmica, inmunotoxicidad, neurotoxicidad, toxicidad heptica (12). El medio predominante de transporte es la atmsfera. La poblacin humana est expuesta de las siguientes formas: accidental, ocupacional y menos frecuentemente, ambiental. En el ltimo caso, es por la ingesta de comida contaminada, siendo la absorcin casi total. Estos txicos se encuentran en la sangre y en el tejido adiposo. Atraviesan la placenta y se transfieren, tambin, a la materia grasa de la leche. Bifenilos policlorados: (PCBs) Introducidos en 1929, fueron creados agregando tomos de cloro a dos anillos benceno unidos. Conforman una familia de 209 compuestos qumicos. En los primeros estudios realizados, se exaltaron sus ventajas, entre ellas, ser estables y no inflamables. Los anlisis toxicolgicos desarrollados en ese entonces no identificaron efectos deletreos sobre la salud. Los principales usos de los PCBs son: dielctricos de transformadores y condensadores elctricos, fluidos hidrulicos de maquinaria, lquidos de corte, plastificante de pinturas, plsticos, selladores y papel autocopiativo. Tambin se forman como subproductos indeseados en varios procesos industriales y la incineracin de residuos es otra fuente importante. Las concentraciones en tejidos humanos han permanecido constantes en los ltimos aos, an cuando la mayora6

de los pases industrializados pusieron fin a la produccin de PCBs hace ms de una dcada. Sin embargo algunos PCBs continan en uso en transformadores u otros equipos elctricos y, por consiguiente, pueden ser objeto de liberacin accidental (11). Dioxinas y Furanos: Constituyen una familia de 219 compuestos, con

caractersticas qumicas similares . Incluye a los policlorados dibenzo-p-dioxinas (PCDD) y a los policlorados dibenzofuranos (PCDF). Al igual que los PCBs poseen dos anillos benceno unidos. En el caso de los PCDDs, los anillos benceno se encuentran unidos mediante dos tomos de oxgeno, mientras que en los PCDFs estos anillos se enlazan por un slo tomo de oxgeno. Son subproductos residuales formados durante la incineracin de residuos y materiales con cloro, en el reciclado de metales, en la fabricacin de papel y pasta de papel y usados como herbicidas clorados. Alcanzaron niveles extremadamente altos en Vietnam por el uso del agente naranja. Bisfenol A (BPA): ampliamente usado como retardante de calor en plsticos (pirorretardante). Adicionado a muchos productos, incluyendo televisores, computadoras y textiles, en orden de reducir el riesgo de incendio. Tambin es aglutinante, estabilizante, plastificante y endurecedor de productos plsticos, lacas, pinturas, colas, y materiales de relleno. Se usa como materia prima para la fabricacin de pinturas y plsticos con resinas epoxy y policarbonatos. Adems es un producto intermedio en la fabricacin de fungicidas, antioxidantes, tintes, resinas fenoxi y de polister. El Bisfenol-A es un contaminante habitual de alimentos y productos farmacuticos, a los que se incorpora a partir de las resinas epoxi y los policarbonatos utilizados en la fabricacin de los envases contenedores. A dems merece una especial atencin la exposicin humana infantil directa a Bisfenol A a partir de los composites y selladores usados en la prctica odontolgica (13). Fenoles halogenados, pentaclorofenol (PCP): usado como preservativo de

madera y en textiles. Eliminado en pases europeos. Percloroetileno (PERC): principal solvente usado en limpieza en seco. 4-Cl-3-metilfenol: usado en productos cosmticos. 4-Cl-2-metilfenol: usado como un aditivo en pesticidas.

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3) PlsticosFtalatos: se usan en la industria del plstico desde 1930, como aditivos para mejorar la calidad del producto final. Son liposolubles y se acumulan en tejido adiposo. Estn presentes en tintas, productos de empaque, adhesivos, frmula de leche para chicos, quesos, margarinas, fluoruro de vinilo, pinturas de emulsin, pesticidas, spray para cabello, repelentes de insectos. Usados en la fabricacin del Policloruro de Vinilo (PVC) y como conservantes alimentarios debido a su capacidad antioxidante. Dos problemas principales resultan de incinerar PVC en el medio ambiente. Uno es la formacin de dioxinas y furanos. El otro problema es que el PVC contiene muchos metales pesados como plomo, arsnico, etc., que se le adicionan ya que el PVC puro es una materia inflexible y dbil. Al quemarse el PVC, estos metales pesados se transforman en polvo y se fugan al medio ambiente donde forman otra amenaza a la salud pblica (14).

4) Productos Qumicos industrialesAlquifenoles: Usados como antioxidantes y estabilizantes de PVC. Materia prima para la fabricacin de detergentes, emulsificantes, humectantes y dispersantes de pinturas y fungicidas. Aditivos de aceites lubricantes y espumas contraceptivas. La descomposicin de sustancias qumicas presentes en detergentes industriales, pesticidas y productos para el cuidado personal pueden dar origen a nonilfenol. En 1991 se public el primer trabajo sobre la estrogenicidad de los alquilfenoles. Tal actividad hormonal fue descubierta casualmente cuando se identific el p-nonilfenol, un componente habitual de los tubos de poliestireno de uso en laboratorio, como contaminante estrognico de medios y soluciones qumicas. En la actualidad se sabe que los alquilfenoles con longitudes de cadena de cinco a doce tomos de carbono presentan efecto estrognico. Los alquilfenoles son sealados como contaminantes habituales, en concentraciones elevadas y persistentes, en ros europeos. Parabenos: Sus efectos estrognicos han sido descriptos recientemente. Se usan como conservantes de medicamentos de uso dermatolgico, anestsicos locales, cosmticos y son agentes antibacterianos en algunas pastas dentales. Tambin en medicamentos de administracin por va vaginal o rectal, a dems se encuentran en aceites industriales, grasas, pomadas para zapatos y textiles. En los alimentos se pueden hallar en pescados marinados, mayonesa, salsas, mostaza, vegetales procesados, productos congelados, dulces y jaleas, jugos y caramelos (15).

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La Docena SuciaSe conoce como la Docena Sucia (dirty dozen), a los contaminantes mejor caracterizados sobre los que se trabaja hoy en da con el fin de eliminarlos del ecosistema(16). Plaguicidas: 1. DDT 2. Aldrin 3. Dieldrin 4. Endrin 5. Clordano 6. Heptacloro 7. Hexaclorobenceno 8. Mirex 9. Toxafeno Qumicos industriales 10. PCBs Derivados generados por combustin 11. Dioxinas 12. Furanos

Contaminantes Orgnicos Persistentes (POPs-Persistent Organic Pollutants)El auge del desarrollo tecnolgico iniciado en el siglo XX ha hecho posible la produccin a gran escala de una amplia variedad de nuevos qumicos. Sin duda ellos han beneficiado importantes actividades humanas, como la agricultura y la industria. Entre estas nuevas sustancias se destacan los compuestos organoclorados, grupo que incluye a los plaguicidas (como el DDT), los PCBs, los HCH y el HCB. Muchos de estos productos se fabrican en procesos de bajo costo. La eficacia y el bajo costo, sumado a que su efecto txico no fuera reconocido sino dcadas luego de su introduccin, hizo que se aplicaran indiscriminadamente. En este sentido, la sntesis del DDT fue distinguida con un Premio Nobel en 1948, debido a su eficiencia como plaguicida.

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Los POPs son compuestos o mezclas de sustancias orgnicas txicas, a base de carbono, que son bioacumulables y por lo tanto persistentes en el ecosistema. En las primeras dcadas del siglo pasado, los contaminantes con propiedades tan nocivas, eran virtualmente inexistentes en el ambiente y en la comida. Los POPs persisten en el ambiente, algunos hasta 100 aos luego de su emisin.. La mayora se encuentran presente en varios productos alimenticios, especialmente en pescados, carnes y lcteos. Debido a su alta liposolubilidad, tienden a acumularse en los tejidos grasos de los organismos vivos y as se diseminan y persisten en el tiempo en la cadena alimentaria (17). Otra forma de diseminacin es a travs del aire. Los compuestos organoclorados, dada su volatilidad, se transportan hacia sitios remotos, lejos de sus fuentes de produccin y de uso originales, acumulndose en regiones fras, como las zonas rticas y alpinas (18). Recin en la dcada del sesenta se constataron los efectos txicos de estos productos a largo plazo. Son difciles de eliminar del medio y debido a la tendencia a acumularse en tejidos corporales y a su lenta excrecin, sus concentraciones en los organismos pueden aumentar hasta niveles txicos. Desde finales de la dcada de los setenta, la produccin y el uso de casi todos los compuestos organoclorados voltiles se encuentra restringida. A pesar de esto, sus concentraciones en el medio ambiente, durante las ltimas dcadas. no han disminuido

Mecanismo de AccinPrimariamente se pensaba que los DE ejercan sus acciones nicamente a travs de la unin a receptores hormonales. Hoy en da se sabe que existen otros mecanismos de accin a dems del conocido agonismo o antagonismo sobre los receptores, a saber: alteracin de la sntesis y el metabolismo hormonal; modulacin de los niveles de receptores; alteracin de la actividad enzimtica y de protenas transportadoras (Ver tablas 1 y 2) (85).

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Tabla 1. Mecanismo de accin de DE: Unin a receptores Sustancia Agonistas:Bifenol A, Ftalatos, polifenoles, parabenos, dioxinas Antagonistas:Pesticidas, fungicidas, herbicidas, dioxinas Mecanismo Activacin de elementos respondedores a estrgenos Inhibicin de elementos respondedores a andrgenos Efecto Biolgico Estrognico

Antiandrognico

Tabla 2. Mecanismo de accin de DE: Efectos sobre enzimas y protenas de transporte Sustancia Fungicidas (azoles) Isoflavonas Polifenoles Mecanismo Inhibicin de enzima de clivaje cadena lateral del colesterol Inhibicin de TPO, alteracin de transtirretina Aumento de sulfatasas y disminucin de sulfotransferasas Efecto Biolgico Inhibicin de esteroideognesis adrenal y gonadal Hipotiroidismo, alteracin de hormonas tiroideas libres Aumento de estrgenos libres

TPO: Tiroperoxidasa

Caractersticas especficas de los Disruptores Endcrinos1) Momento de exposicin: las consecuencias pueden ser diferentes si elsujeto resulta expuesto en la vida adulta, la infancia o durante la etapa fetal. El perodo de exposicin es crtico para determinar el carcter, curso y severidad de los efectos (9). Esto podra estar infludo entre otros factores por el aumento gradual en los niveles de enzimas hepticas capaces de metabolizar los distintos qumicos. Se estima que recin a los 4 aos de edad se alcanzan niveles adultos de glucuronidasas (6).

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2) Latencia de accin: las consecuencias de exposicin a determinadocompuesto puede no ser evidente en el momento del contacto, sino muchos aos despus (19).

3) Efectos en la descendencia: las sustancias pueden afectar no slo alindividuo expuesto, sino tambin a su progenie. Los mecanismos de transmisin pueden ser a travs de la lnea germinal o por efectos no genmicos, ya sea produciendo mutacin en la secuencia del ADN o modificando factores que regulan la expresin gnica . Los puntos 1 y 3 quedan claramente ilustrados con los conocidos efectos del Dietilbestrol. Mientras que las mujeres adultas que recibieron el esteroide durante el embarazo sufrieron pocos efectos adversos, sus hijas afectadas intra tero tuvieron alta incidencia de malformaciones uterinas y de carcinoma de clulas claras de vagina. An ms, las hijas presentaron tambin mayor incidencia de carcinoma de mama luego de los 40 aos (comparadas con mujeres no expuestas de igual edad(20)).

4) Un mismo DE puede provocar efectos diferentes sobre la saluddependiendo de la dosis y el perodo de exposicin, as como sustancias diferentes pueden causar el mismo efecto en forma sinrgica.

5) Exposicin a mezcla de sustancias: En la prctica no existe la exposicin auna nica sustancia y es posible que las mezclas de sustancias tengan efectos interactivos ya sea antagnicos o sinrgico (21). Las evaluaciones de riesgo no tienen en cuenta los de las mezclas, ni la presencia previa de contaminantes en el organismo que pueden potenciar el efecto de la exposicin a una nueva sustancia.

6) Dinmica dosis-respuesta: Por muchos aos los toxiclogos creyeron quelos DE se adaptaban al antiguo aforismo la dosis hace al veneno. Esto implica que a mayor dosis se produce mayor dao y que por debajo de una determinada dosis umbral no se produce dao alguno (ver figura 1-A) (2). Otro modelo ampliamente utilizado para evaluar la seguridad de agentes carcinognicos es el modelo lineal sin umbral (figura 1- B), en el que tambin se observa mayor dao a mayor dosis pero sin un umbral de seguridad. En este modelo se puede predecir el efecto de bajas dosis analizando el efecto de dosis altas Sin embargo, en el campo de las respuestas hormonales y los DE muchos estudios sostienen que ninguno de estos modelos es aplicable. Esto se debe a que las respuestas hormonales imprimen curvas dosis-respuesta bifsicas que pueden ser distintas para

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diferentes end points y distintos niveles de organizacin. Estas curvas llamadas no monotnicas (NM) pueden tener forma de U (con una mayor respuesta a dosis bajas o altas) o de U invertida (con mayor respuesta a dosis intermedias) (figura 1- C). Estas curvas explican que bajas dosis de hormonas ya sea naturales o sintticas afecten la proliferacin celular y el tamao de un rgano. Calabrese y Baldwin (90) describieron la importancia de detectar este tipo de curva dosis respuesta en los estudios experimentales. Para hallarlas se debe usar un amplio rango de dosis, incluyendo dosis por debajo de las dosis clsicamente consideradas umbral. La principal crtica al modelo de respuesta NM es que no hay hasta ahora una explicacin a este comportamiento. Muchos estudios sugieren que la forma de estas curvas puede explicarse por una down regulation de receptores a mayores niveles hormonales. Tambin existe evidencia de que las curvas NM pueden surgir de la integracin de dos o ms curvas monotnicas que por distintos caminos afectan un end point comn con efectos opuestos (22)

Figura 1. Curvas hipotticas para ilustrar los distintos modelos de curvas dosisrespuesta.

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7) Ubicuidad de la contaminacin: la capacidad de los contaminantes de sertransportados por el aire, el agua o los alimentos y de depositarse en zonas fras localizadas a miles de kilmetros de sus lugares de origen ha convertido el problema de contaminacin en problema de exposicin global.

8) Bioacumulacin: el hecho de que muchos de los DE sean acumulados endistintos tejidos dificulta la determinacin del periodo de exposicin.

Aspectos clnicosComo se mencion anteriormente, resulta muy difcil determinar en la prctica clnica si un DE interviene en el desarrollo de una patologa en particular, debido al perodo de latencia que ocurre entre la exposicin al mismo y la manifestacin de la enfermedad. Cada persona sufre una exposicin nica a uno o varios DE conocidos o desconocidos. Las diferencias individuales de metabolizacin, degradacin y la composicin corporal generan una variabilidad importante en la vida media y en la persistencia de un DE en el organismo (20). Los estudios poblacionales en distintas regiones son cruciales para alertar sobre algn DE en la zona. Es as como surgen hiptesis sobre posibles factores ambientales

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naturales o artificiales asociados con diversas patologas como malformaciones de rganos genitales, alteraciones del desarrollo puberal, de la funcin tiroidea, reduccin de la fertilidad e incremento de enfermedades oncolgicas, entre otras (6, 23, 24, 25, 26).

Sistema reproductor masculinoLas manifestaciones clnicas variarn segn la etapa de la vida en que se produce la exposicin. Es bien sabido que en la etapa embrionaria la diferenciacin sexual masculina es andrgeno dependiente, por lo que la accin antiandrognica o agonista estrognica producida por los DE provocara distintos trastornos en los varones como criptorquidia, hipospadias, oligospermia y cncer testicular. La combinacin de factores genticos y ambientales en el perodo prenatal generaran las manifestaciones patolgicas en las distintas etapas de la vida (27, 28, 29). Los estudios poblacionales muestran que prevalencia de estas malformaciones vara de acuerdo con la zona geogrfica, sugiriendo que existe asociacin entre la residencia en reas rurales y la exposicin a pesticidas, sin poder especificar a cul de ellos (31, 32, 33). En estudios realizados en animales se vincul al vinclozolin, dietilbestrol, ftalatos y al DDT entre otros, como posibles causantes de estas patologas (34, 35, 36, 37). Los DE afectan la secrecin de GnRH de modo directo. En el cerebro en desarrollo existen receptores estrognicos y andrognicos que se veran afectados por estas sustancias qumicas. Algunos compuestos como el DDT, interfiere con la aromatasa en el cerebro inmaduro afectando en forma importante masculina (10, 41). Los DE tambin pueden alterar los niveles circulantes de esteroides sexuales, al interferir en su produccin, transporte o a nivel del receptor, produciendo un disbalance entre la actividad andrognica y estrognica a favor de esta ltima. Este incremento suprime la produccin de GnRH a nivel hipotalmico y de gonadotrofinas a nivel hipofisario por retroalimentacin negativa (efecto indirecto) (42). Se concluye entonces que los DE interfieren en la diferenciacin sexual cerebral y afectan al eje gonadal a nivel hipotalmico, hipofisario y gonadal(43). En la vida adulta las manifestaciones pueden ser: oligospermia, cncer testicular o prosttico e hiperplasia prosttica benigna (20). la diferenciacin sexual

Pubertad Masculina: Si bien mucho se ha hipotetizado sobre la influencia de losDE tanto en el momento de inicio como en el desarrollo de la pubertad, esto no

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siempre se pudo demostrar (38). En la actualidad los pocos estudios disponibles (tabla 3) (86) muestran que el DDE, DDT, y dioxinas no afectaran el desarrollo puberal y que los PCBs se asocian con un timing normal o retrasado.

Tabla 3. Variaciones en el timing puberal en relacin con exposicin pre y/o postnatal a DE Desarrollo Puberal Exposicin DDE y DDT PCBs Dioxinal., al, 2002)(39)

Temprano PrenatalG3-5PHV(Gladen, et al.2000) (91) G3-5PHV(Gladen, et al.,2000) (91) G, TV (Mol, et al.,2002 (92)

Normal Postnatal Prenatal Postnatal

Retrasado PrenatalLong Peneana

PostnatalP , G (Den Hond., 2002) (39)

(Guo et al., 2004)(93) P y G (Den Hond et

G: Esrado de Tanner de desarrollo genital, P: Estado de Tanner de vello pubiano, PHV: pico de velocidad de crecimiento, TV: volumen testicular

OligospermiaLas alteraciones en las clulas de Leydig y Srtoli se produciran en el perodo fetal por combinacin de factores genticos y la intervencin de DE, llevando a una disminucin en la produccin de andrgenos y a la alteracin del desarrollo de las clulas germinales (28, 44). Algunos estudios sugieren que en los ltimos 50 aos, se observ una disminucin en la calidad y cantidad del semen; estos datos fueron luego cuestionados. Sin embargo esto no es sencillo de demostrar en el hombre, aunque estudios en animales as lo confirman (6, 45, 46). Entre los compuestos involucrados, se encuentran los ftalatos, PCB, las dioxinas y los pesticidas organofosforados, carbamatos y piretroides (47, 48).

Cncer testicularSe ha observado variabilidad geogrfica en su presentacin. Los estudios que evalan la migracin poblacional evidencian que la primera generacin de inmigrantes tiene una tasa de incidencia similar al pas de origen, en cambio sus descendientes adquieren la misma incidencia de cncer testicular que el lugar donde se establecen marcando as la influencia ambiental en el desarrollo de la enfermedad. La bibliografa que avala la intervencin de los DE en el desarrollo de cncer testicular es muy limitada, sin embargo se sugiere que la exposicin intra tero a alguna de16

estas sustancias tendra relevancia en el desarrollo de esta enfermedad varias dcadas despus de la exposicin (6, 20).

Cncer de prstataEs la segunda causa de muerte en los EEUU. La mortalidad secundaria a esta patologa aument un 17 % en los ltimos aos. Se ha detectado que existe mayor incidencia en el sector agropecuario probablemente por exposicin a algunas sustancias oncognicas (49). No se conoce exactamente la etiologa de esta patologa aunque es bien sabido que tanto los andrgenos como los estrgenos ejercen un rol en su desarrollo. El tejido prosttico posee receptores estrognicos; la exposicin temprana a DE con accin estrognica, predispondra al desarrollo de hiperplasia prosttica benigna y cncer de prstata en la vida adulta (50). Existen dificultades en probar la vinculacin entre cncer de prstata y DE en el ser humano, aunque s fue realizado en clulas prostticas in vitro y en estudios en animales.En estos estudios se hall una asociacin entre cncer de prstata tanto con productos con actividad estrognica (DES, utilizado por algunas madres durante el embarazo, BPA, PCB, cadmio y arsnico) como con actividad antiandrognica (vinclozolin y DDT) (6, 20, 49).

Sistema reproductor femeninoEl desarrollo y el normal funcionamiento del sistema reproductor femenino dependen de la coordinacin de complejos procesos biolgicos. Si son alterados por factores endgenos o exgenos durante periodos crticos del desarrollo, pueden producir efectos adversos significativos sobre la salud y el futuro reproductivo de la mujer. La mayor parte de las patologas del sistema reproductor femenino han sido bien descriptas. Sin embargo la patogenia de muchas de ellas sigue sin ser conocida y es justamente en este aspecto en la que los DE se encuentran involucrados.

Anomalas en el tracto reproductivoHan sido bien descriptas las alteraciones que produce el DES sobre el desarrollo anatmico del tracto reproductivo femenino. La consecuencia ms conocida de la exposicin intrauterina a esta sustancia es el desarrollo de cncer de vagina en hijas de mujeres expuestas. Otras alteraciones son malformaciones uterinas, del oviducto y cervicales (62). Se cree que ocurren a travs de alteraciones en el

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receptor estrognico y en anormalidades en la regulacin de genes HOXA. (63). Tambin se observ un aumento en el riesgo de embarazo ectpico, parto prematuro, abortos e infertilidad (64).

Pubertad FemeninaExisten mucho ms datos a cerca de la pubertad femenina que la masculina y esto puede estar infludo por el hecho de que el inicio de desarrollo puberal es ms evidente en la mujer por el desarrollo mamario y la menarca es un dato ms fcil de precisar (69). Tradicionalmente se crea que las variaciones en el timing puberal dentro de un perodo normal de 5 aos era determinado predominantemente por factores genticos, mientras que los factores ambientales jugaban un rol menor. Sin embargo a fines del siglo 19 y principios del 20 se observ un adelanto en la edad de la menarca en EEUU y Europa. En un primer momento este adelanto se atribuy a un mejor estado nutricional favorecido por la industrializacin y el hecho de que entre los aos 1960 y 2000 la edad de la menarca no present mayores adelantos pareci abonar esta teora. Sin embargo alrededor del ao 2000, dos grandes estudios estadounidenses (Herman-Giddens et al., 1997 y Lee et al., 2001) (95) (96), arrojaron nuevos datos sobre un desarrollo puberal ms temprano en mujeres. Ms recientemente esta tendencia se observ tambin en Dinamarca y Blgica (87). En los trabajos europeos sin embargo mostr algunas diferencias no vistas hasta el momento. Por ejemplo, que el inicio del desarrollo mamario se vio ms afectado que la edad de la menarca. Debido a que los cambios en el timing puberal eran concomitantes con la epidemia de obesidad en EEUU, se hipotetiz un rol de la leptina como principal factor etiolgico. Sin embargo en pases como Dinamarca, la poblacin no mostraba cambios en se masa grasa. Fue entonces cuando se comenz a pensar en otros factores ambientales como causantes, entre ellos los DE (88). Ms evidencia sobre la influencia de factores ambientales en el timing puberal en humanos lleg de estudios realizados de nias que migraban para adopcin internacional. Estas nias parecan tener un desarrollo puberal ms temprano comparadas tanto con las del pas de orgen como el de destino. Tambin se observ que la pubertad precoz (que requiri tratamiento con anlogo de GnRh) era ms frecuente entre estas nias migrantes (87). Basndose en el hallazgo de altos niveles plasmticos de DDE (un derivado del insecticida DDT) en las nias migrantes, se hipotetiz que la exposicin temprana a este DE y su subsecuente cese en la exposicin al migrar, poda explicar el

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desarrollo de pubertad precoz central secundaria en estas nias. Esta hiptesis se encuentra limitada debido a que al ser adoptadas y migrar estas nias experimentan tambin recuperacin de las esferas nutricional y afectiva que podran tambin jugar un rol etiolgico en el timing puberal (87). Resulta muy difcil asociar la exposicin a un DE en particular con desrdenes en el timing puberal debido a mltiples motivos: tanto los humanos como los animales nos encontramos expuestos a una variedad de DE actuando en forma conjunta como mezclas de sustancias; Estas mezclas actan en forma ms que aditiva; el estudio de mezclas resulta muy complejo y laborioso. Por este motivo, los estudios han sido realizados con un nico DE por vez y esto no refleja la situacin real. Los DE parecen actuar tanto como agonistas estrognicos como antagonistas andrognicos, y en ltima instancia lo que provocan es un aumento en la relacin estrgenos/andrgenos. Coinciden con este concepto el hecho que el desarrollo mamario precoz puede ocurrir luego de la exposicin a ftalatos, que son considerados primariamente antagonistas andrognicos. Otro ejemplo es el insecticida con actividad estrognica DDT, que produce como metabolito al DDE, con actividad antiandrognica y su presencia es indicadora de exposicin previa al DDT. Esto complica la elucidacin de los efectos estrognicos versus anti andrognicos (86). Mientras los estudios sobre DE en nias muestran un timing puberal normal o temprano con la mayor parte de las sustancias, entre las ms importantes se encuentran el Metoxyclor, DDT y DDE, PCBs, y Ftalatos. Por el contrario, las dioxinas y los fitoestrgenos se asociaron con un retraso en el desarrollo mamario, sin afectar la edad de la menarca.. De igual forma, esta disociacin entre el desarrollo mamario y la edad de la menarca se encontr tambin expuestas a PBBs. en nias Estos hallazgos enfatizan la importancia de estudiar los

distintos signos de desarrollo puberal que pueden responder a distintos mecanismos fisiopatolgicos. En relacin al DDT y DDE, algunos trabajos encontraron un adelanto en el desarrollo mamario y la edad de la menarca mientras que otros encontraron un timing puberal normal (86). Debido a que los esteroides sexuales pueden actuar sobre los distintos niveles del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal, el desbalance entre estrgenos y andrgenos causado por lo DE, afecta potencialmente a todos estos niveles. A dems, dado que el eje se encuentra regulado por sistemas de feedback, entre las gnadas y los tejidos perifricos por un lado y las aferencias hipotalmicas, el hipotlamo y la hipfisis por el otro, los efectos directos de los DE a nivel perifrico pueden afectar secundariamente a los mecanismos neuroendcrinos por una alteracin en el

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feedback. Por otro lado, la posibilidad de una accin directa de los DE a nivel neuroendcrino, tambin existe, pero por obvias razones los estudios clnicos del nivel neuroendcrino se encuentran muy limitados y la investigacin se basa en modelos experimentales. Usando tejido hipotalmico de ratas hembra inmaduras de 15 das de vida, se ha demostrado que el DDT estimula directamente la pulsatilidad del GnRh in Vitro a travs de su efecto sobre el receptor de estrgenos, el receptor de aril hidrocarbonos (AHR) y el subtipo AMPA del receptor de glutamato. Basndose en este modelo murino, se ha interpretado el posible mecanismo de la pubertad precoz en las nias migrantes (Figura 2) (86), durante la exposicin al DDT, el efecto estrognico de este DE produce estimulacin tanto perifrica como central (neuroendcrina) del eje. Pero al haber feedback negativo a nivel hipofisario, los efectos neuroendcrinos no se traducen en una estimulacin gonadotrfica del ovario. Al producirse la migracin a un lugar libre de DDT, desaparece este feedback negativo y el eje se activa, ocasionando una pubertad precoz central. Esto es similar a lo descripto en las patologas que producen pubertad precoz perifrica como, hiperplasia suprarrenal congnita o tumores adrenales, que se transforman en pubertad precoz central al curar el desorden perifrico con tratamiento farmacolgico o quirrgico (86).

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Figura 2. Representacin esquemtica del mecanismo por el cual el DDT produce pubertad precoz en nias migrantes

Sndrome de Ovario poliqustico (SOP): En la actualidad se postula que losDE podran contribuir en la patogenia del SOP. Estudios en animales, en los cuales se registr exposicin prenatal a altos niveles de testosterona demostraron rasgos de SOP tanto en monos como en ovejas (52). Es posible, que si se produce exposicin a DE con accin andrgeno smil en la vida embrionaria de fetos femeninos, esto pueda condicionar manifestaciones clnicas del SOP en la vida adulta. Debido a que el SOP es una disfuncin que aparece en el 6,6% de la poblacin en edad reproductiva (53) y es una causa importante de infertilidad, riesgo metablico y cardiovascular, es importante entender la contribucin de los DE en el desarrollo del SOP para extremar la prevencin y minimizar la exposicin. En mujeres con SOP se observ niveles elevados de BPA, y aqu se recalca nuevamente la relevancia del perodo de exposicin. Aunque la exposicin en la vida adulta no traera consecuencias clnicas evidentes, se encontr que un mayor nivel de BPA en lquido amnitico podra asociarse luego con SOP. Esto no ha sido demostrado de forma definitiva an, por lo que se requieren ms estudios. (54)

Falla ovrica precoz (POF)Es el cese de la funcin ovrica antes de los 40 aos y aparece en el 1% de las mujeres en edad reproductiva. Su etiologa es an desconocida en la mayora de los casos(55). Nuevamente se observa un estado de gran susceptibilidad durante la organognesis. Debido a que el desarrollo de la poblacin folicular se completa antes del nacimiento, cualquier evento que interfiera en la vida fetal puede resultar en una disminucin en el pool folicular, y como consecuencia en POF (56). Se ha demostrado en estudios en ratones que la exposicin intrauterina al BPA produce dao en los ovocitos (57). Especficamente se vieron alteraciones cromosomales y alteraciones en el desarrollo folicular. Actualmente no hay datos en humanos con respecto a la exposicin de BPA.

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Estudios sobre exposicin intrauterina al DES (Dietilbestrol) en ratones en las semanas 9 a 16 de gestacin demostraron alteraciones anatmicas en el tracto genital, disminucin en el numero de ovocitos y en la capacidad reproductiva. (58) Hatch y colaboradores (59) revelaron que mujeres que haban tenido exposicin intrauterina al DES, presentaron menopausia ms temprana, con un promedio de edad a los 51,5 en las que estuvieron expuestas, y a los 52,5 en las que no.

EndometriosisEs una enfermedad ginecolgica, estrgeno dependiente que se asocia con dolor abdominal e infertilidad. Se da en un 6 a 10% de la poblacin femenina y en un 50% en las mujeres que presentan dolor abdominal e infertilidad. Hay datos en animales, que la exposicin a un DE ocasiona el desarrollo o exacerbacin de una enfermedad previa. Existe evidencia en humanos que la exposicin a DES, incrementa el riesgo relativo de padecer endometriosis(68). Cobellis y colaboradores (70) encontraron mayores concentraciones plasmticas de ftalatos en mujeres con endometriosis comparadas con controles.

Cncer de MamaExisten hiptesis sobre el incremento en la incidencia del cncer de mama en el mundo industrializado durante estos ltimos 50 aos debido a la exposicin a qumicos hormonales, particularmente xenoestrognicos (71). Agentes carcinognicos y factores de riesgo Los factores de riesgos para el desarrollo del cncer de mama incluyen la edad de la menarca, del primer embarazo y la menopausia; la lactancia y la paridad. Estos factores se relacionan con la exposicin a las hormonas ovricas a lo largo de la vida de la mujer. Teoras de carcinognesis Hoy en da se postulan dos teoras principales sobre la carcinognesis. La teora gentica y la epigentica. En ambas participa la desregulacin en la proliferacin celular (72). Durante la vida postnatal, la glndula mamaria presenta cambios en su arquitectura en respuesta a variaciones en los niveles de hormonas endgenas. Esto se hace especialmente evidente durante situaciones fisiolgicas como la pubertad, el embarazo y la lactancia. Muchos estudios han descripto que la exposicin a qumicos exgenos con actividad estrognica (xenoestrgenos) pueden alterar el

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crecimiento normal de los tejidos. Esto puede modificar los mecanismos regulatorios y aumentar el potencial neoplsico (73, 75). Susceptibilidad del tejido mamario durante la pubertad y adultez Varios estudios epidemiolgicos evalan la relacin entre la exposicin a los DE y la incidencia del cncer de mama. Estudios prospectivos revelaron una relacin positiva entre el cncer de mama y la exposicin a toxafene y DDT (74). Sin embargo no se ha esclarecido an el mecanismo ntimo por el cual los xenoestrogenos se relacionan con la carcinognesis mamaria. La teora ms aceptada sostiene que la exposicin a xenoestrgenos prolongara la duracin de la fase de crecimiento de los conductos y los alvolos mamarios. Fisiolgicamente la actividad proliferativa en el tejido glandular mamario y las clulas ductales es mxima durante la fase folicular tarda y la fase ltea, esto se debe a los niveles elevados de estrgenos (76). La presencia de xenoestrgenos en algunos alimentos puede producir niveles constantemente elevados en sangre potenciado por la falta de unin a la globulina transportadora de estrgenos (75). Entonces pueden actuar de forma aditiva con los estrgenos propios y potenciar el crecimiento ductal y alveolar. Susceptibilidad de la glndula mamaria durante el periodo perinatal: DES (Dietilbestrol): Existe relacin entre la exposicin prenatal a estrgenos y el riesgo de cncer de mama, evidenciado en mujeres cuyas madres fueron tratadas con DES durante el embarazo. En estudios donde se comparan mujeres expuestas versus no expuestas, se vio un incremento de 2,5 veces en la incidencia del cncer de mama. Esto sugiere que la exposicin prenatal a estrgenos sintticos juega un rol importante en el desarrollo de la neoplasia en mama. Estos datos han sido confirmados en estudios en animales (74). Dioxinas: Pueden tener tanto efecto estrognico como antiestrognico, a pesar de la conexin entre el qumico y el receptor estrognico (77), el mecanismo por el cual produce efectos contrarios no ha sido aclarado. BPA: El uso masivo del BPA, uno de los xenoestrgenos mejor estudiados hasta el momento ha resultado en una exposicin tambin masiva de la poblacin, ya desde la vida intrauterina, a travs de la placenta y en la primera infancia a travs de formulas de leche maternizada o incluso la leche materna. Se han desarrollado ensayos de laboratorio para determinar las concentraciones en plasma de recin nacidos y en el tejido placentario (78). Un estudio recientemente publicado, el primero que se hace en humanos, muestra que un 92,6% de 2500 americanos han

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sido expuestos a BPA intratero (79). Tambin se encontr en la leche materna durante la lactancia. Estos datos indican que los fetos en desarrollo y los neonatos estn expuestos a estos qumicos. En resumen, la exposicin a estrgenos y xenoestrgenos durante la vida de la mujer, incluyendo el periodo intrauterino, es un riesgo para el desarrollo del cncer de mama. El incremento en la incidencia del cncer de mama durante los ltimos 50 aos, ha sido causado, en parte, por la exposicin a xenoestrgenos. Estudios epidemiolgicos sugieren que la exposicin a DE con actividad estrognica durante el periodo fetal, en la pubertad y la menopausia aumentan el riesgo de cncer de mama. Todos estos datos han sido avalados en estudios realizados en animales. En conjunto, estos datos confirman el concepto que los DE cambian la morfognesis de la glndula mamaria y predisponen al desarrollo de neoplasias (20).

Eje TiroideoAl igual que sobre el eje gonadal, los DE pueden actuar sobre todos los niveles del eje hipotlamo-hipofiso-tiroideo. Pueden alterar la sntesis, la liberacin, el transporte, el metabolismo y la eliminacin de las hormonas tiroideas, causando una disminucin de las hormonas tiroideas circulantes (20, 26). En este sentido, el perclorato interfiere con el sinporter sodio/yodo (NIS) disminuyendo la sntesis de hormonas tiroideas al igual que el tiocianato, los nitratos y el clorato. Las isoflavonas inhiben a la enzima tiroperoxidasa (TPO), responsable de la organificacin del yodo. Algunos pesticidas alteran el transporte de las hormonas en sangre perifrica. El PCB, un qumico industrial que dej de producirse hace 3 dcadas pero an en el sistema nervioso persiste en el medio ambiente, disminuye los niveles circulantes de T4 y acta a nivel del receptor hormonal. A dems tiene efecto neurotxico central. Otras sustancias que actuaran a nivel del receptor de hormonas tiroideas son el BPA y los p-hydroxybromodiphnyl ether (PDBEs) (20, 26, 80). Si bien la mayora de los estudios realizados hasta el momento apuntan al efecto de los distintos DE sobre las hormonas tiroideas, las nuevas investigaciones demuestran efectos igualmente deletreos a otros niveles del eje. La sensibilidad del eje a los DE es mxima en la vida fetal y neonatal, y esto podra justificar algunos casos de hipotiroidismo congnito. Cabe destacar que la exposicin durante el desarrollo fetal puede tener consecuencias al largo plazo en las funciones neurobiolgicas ya que las

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hormonas tiroideas juegan un rol crtico en el desarrollo normal del cerebro. El principal ejemplo de la afectacin central del eje son los PCBs, que reducen la respuesta de la TSH a la TRH, sugiriendo una desregulacin hipotlamo-hipofisaria. A dems la literatura reporta alteracin de la funcin neuronal luego de la exposicin a PCBs, sobre todo anivel cerebeloso, con las debidas consecuencias motoras (89).

ObesidadEl rol de los DE en el desarrollo de la obesidad es objeto de investigacin en la actualidad. Debemos recordar que el hipotlamo representa el rgano donde se integran los distintos aspectos de la homeostasis, incluyendo la reproduccin y el balance energtico. Por lo tanto resulta interesante integrar algunas de las tantas conexiones entre la reproduccin y el balance energtico durante los perodos pre y neonatal y el postnatal. (Figura 3) (86).

Figura 3 Representacin esquemtica de la interaccin entre los mecanismos que regulan el balance energtico y la reproduccin.

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La desnutricin fetal as como la exposicin fetal a DE como el DES y el BPA, se han mostrado como posible etiologa de bajo peso al nacer, pubertad precoz, trastornos ovulatorios, obesidad, y sindrome metablico en adultos (Gluckman and Hanson 2004, Newbold et al 2008, 2009; Sloboda et al 2009, Heindel and vom Saal, 2009) (94) (95) (96) (97). Las consecuencias de la malnutricin fetal en la obesidad adulta puede prevenirse con el tratamiento con leptina en la etapa neonatal indicando el rol crtico que juega este pptido en la programacin fetal y neonatal. La leptina pareciera ser no solo una hormona anorexgena producida por el adipocito maduro, sino tambin un organizador estructural de los circuitos hipotalmicos que regulan el balance energtico durante perodos crticos de la vida como son la etapa fetal y las primeras semanas de vida postnatal (Bouret and Simerly 2007) (98). A dems de la leptina, otro mediador hipotalmico de los efectos de los DE sobre el balance energtico parece ser el pptido Agouti (Agouti Related Peptide, AgRP). Este pptido es un anorexgeno endgeno que acta sobre los receptores de melanocortina. La exposicin fetal y neonatal a BPA en ratones mostr disminucin de los niveles de este pptido que conducen a la obesidad en el animal adulto (86) Los DE afectan a los adipositos directamente mediante la induccin de su deferenciacin y la adipognesis. Los efectos se ven favorecidos debido a la acumulacin de los DE en tejido graso. El BPA estimula la acumulacin de grasa y acelera la diferenciacin de adipocitos inmaduros a maduros (82) La adiponectina, factor protector contra la obesidad y la insulinoresistencia, podra a su vez jugar un rol. Estudios sobre adipositos abdominales maduros in Vitro demuestran que el BPA reduce la secrecin de mltiples adipoquinas incluyendo la adiponectina. Algunos estudios postulan que el incremento de la obesidad en los ltimos aos no solo estara explicado por el aumento de la ingesta calrica y la falta de ejercicio, sino tambin por la exposicin a numerosas sustancias qumicas como pesticidas, organofosforados, bifenoles policlorados, ftalatos, BPA, metales pesados y solventes que alteraran la homeostasis metablica, la actividad del sistema nervioso autnomo y la respuesta a distintas hormonas produciendo aumento de peso (82). Algunos estudios en animales demuestran que la exposicin temprana a DES, un estrgeno mimtico, se relaciona con mayor peso en la edad adulta y un exceso de grasa abdominal (83). Algunos DE utilizados en la industria y la agricultura como el tributyltin y trifenyltin funcionan como agonistas de los receptores nucleares PPAR gamma, aumentando la adipognesis y alterando la homeostasis lipdica y el balance energtico (82) Los fitoestrgenos contenidos en suplementos y comidas, en particular los derivados de la soja, tienen actividad estrognica. La genisteina y daidzeina son los ms

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abundantes y se les atribuye un papel importante en la homeostasis de lpidos e hidratos de carbono(84). Todo esto indicara que la exposicin temprana a ciertos productos qumicos condicionara una ganancia importante en el peso en la vida adulta (86).

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ConclusionesEl estudio de los efectos de los DE sobre la salud humana enfrenta grandes dificultades. Es importante destacar que la mayor parte de la evidencia consta de estudios realizados en animales, sobro todo en ratones. Es sumamente controvertida la validez de la extrapolacin de los resultados obtenidos en animales a los humanos. Entre las mltiples diferencias entre estas especies se destacan las diferencias en cuanto al metabolismo de los DE, lo cual determina farmacocinticas muy distintas. Sin embargo la falta de estudios en humanos se debe a mltiples obstculos, a saber: 1) Los humanos nos encontramos expuestos a mltiples DE al mismo tiempo, con lo que el estudio del efecto de un DE aislado se torna imposible. En el mismo orden de ideas, la ubicuidad de los DE en el medio ambiente hace muy difcil hallar sujetos no expuestos para conformar grupos control. 2) Los estudios realizados en adultos no son extrapolables a los nios ni menos an a fetos, debido a las diferencias farmacocinticas comentadas previamente. As tampoco son homologables los resultados en mujeres no embarazadas a embarazadas. 3) La realizacin de estudios en las poblaciones ms susceptibles, o sea en embarazadas, mujeres durante el perodo de lactancia, neonatos y fetos, no sera tico debido a las fuertes sospechas sobre los efectos nocivos de los DE. 4) La mayora de los estudios (inclusive en animales) evalan la respuesta a la administracin aguda de los DE, hallando una rpida eliminacin de los qumicos. Pero esta situacin dista en gran medida de lo que ocurre realmente, nos encontramos expuestos a dosis muy bajas de mltiples DE en forma crnica (2). Por todo lo antedicho, es de vital importancia el estudio exhaustivo de los nuevos qumicos antes de ser lanzados al mercado. De hecho es necesario recordar que cada nuevo hallazgo clnico o epidemiolgico representa un fracaso de las polticas de prevencin. Si bien se han producido grandes avances en el terreno de los DE en los ltimos veinte aos, las investigaciones futuras debern resolver puntos clave como: las28

curvas no monotnicas que conllevan efectos biolgicos an a dosis muy bajas de los qumicos y sin umbral de seguridad. Adems el estudio del efecto de mezclas de sustancias abre un nuevo campo de investigacin para los toxiclogos. Con todos estos elementos me atrevo a concluir que si bien muchos de los nuevos qumicos hoy considerados DE representan grandes avances en cuanto al desarrollo industrial y tecnolgico. Sin embargo, no podemos negar los efectos deletreos que salen ahora a la luz. Tal vez es demasiado tarde para corregir el dao producido por los DE ya incorporados a la vida cotidiana. Sin embargo cabe esperarse como aprendizaje la puesta en marcha de mecanismos regulatorios que alerten sobre efectos nocivos de nuevos qumicos antes de ser introducidos en el mercado. Cabe destacar la importancia de que el endocrinlogo conozca a fondo las consecuencias de la exposicin a DE ya que ,como queda expuesto, muchas patologas de gran relevancia en nuestra prctica revelan una etiologa relacionada con los DE.

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