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Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre Programa de Pós-Graduação em Medicina: Hepatologia Ângelo Zambam de Mattos ANÁLISE DA SOBREVIDA DE PACIENTES CIRRÓTICOS LISTADOS PARA TRANSPLANTE ORTOTÓPICO DE FÍGADO NAS ERAS PRÉ-MELD E PÓS-MELD NO SUL DO BRASIL. Porto Alegre 2012

dissertacao mestrado final em word 2003

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Page 1: dissertacao mestrado final em word 2003

Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre

Programa de Pós-Graduação em Medicina: Hepatologia

Ângelo Zambam de Mattos

ANÁLISE DA SOBREVIDA DE PACIENTES CIRRÓTICOS LISTADOS PARA

TRANSPLANTE ORTOTÓPICO DE FÍGADO NAS ERAS PRÉ-MELD E PÓS-MELD

NO SUL DO BRASIL.

Porto Alegre

2012

Page 2: dissertacao mestrado final em word 2003

Ângelo Zambam de Mattos

ANÁLISE DA SOBREVIDA DE PACIENTES CIRRÓTICOS LISTADOS PARA

TRANSPLANTE ORTOTÓPICO DE FÍGADO NAS ERAS PRÉ-MELD E PÓS-MELD

NO SUL DO BRASIL.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina: Hepatologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, como requisito parcial para a obtenção de título de Mestre em Medicina: Hepatologia.

Orientador: Prof. Dr. Angelo Alves de Mattos

PortoAlegre

2012

Page 3: dissertacao mestrado final em word 2003

Catalogação na Publicação

Bibliotecária Ruth Borges Fortes de Oliveira- CRB 10/501

M444a Mattos, Ângelo Zambam de

Análise da sobrevida de pacientes cirróticos listados para transplante ortotópico de fígado nas eras pré-meld e pós-meld no sul do Brasil / Ângelo Zambam de Mattos. – 2012. 59f. : il.; tab.; 30 cm.

(Dissertação (Mestrado) -- Universidade Federal de Ciências da

Saúde de Porto Alegre. Programa de Pós-Graduação em Medicina: Hepatologia, 2012. “Orientador: Prof. Dr. Ângelo Alves de Mattos”.

1. Cirrose hepática. 2. Transplante de fígado. 3. Análise de sobrevida. I. Título.

CDD 617.55620592 CDU 6l6.36-089.843

Page 4: dissertacao mestrado final em word 2003

À minha mãe, Alice Julieta Zambam de Mattos, ao

meu pai, Angelo Alves de Mattos, ao meu irmão,

André Zambam de Mattos, e à minha avó, Ayda

Alves de Mattos, por uma vida repleta de amor. À

Larissa Faraco Daros, minha noiva e amor da minha

vida, pela certeza do amor eterno. A Deus pela graça

imerecida de tê-los.

Page 5: dissertacao mestrado final em word 2003

AGRADECIMENTOS

Esta dissertação é fruto de muito trabalho e da colaboração de muitos, cada um à

sua maneira. Portanto, gostaria de manifestar minha gratidão:

A Deus, o princípio e o fim de tudo, o amor infinito, apaixonado e incondicional,

por tantas graças que eu jamais poderia merecer.

À Larissa, minha Pequeninha, amor da minha vida e minha futura esposa (em

breve), pela compreensão, companheirismo, paciência e carinho, inclusive quando não os

tive para com ela, e por assumir sozinha muitos compromissos que seriam nossos.

À minha mãe, Alice Julieta Zambam de Mattos, pelo exemplo de ser humano

abnegado, pela dedicação total e irrestrita aos filhos e por ter me ensinado a tratar

pessoas, além de pacientes.

Ao meu pai, Angelo Alves de Mattos, orientador de muito mais do que esta

dissertação, por todo o carinho e apoio, pelo estímulo constante e por ter mostrado que é

possível aliar ciência e assistência dos mais elevados padrões.

Meus pais, cada um a seu modo, sempre colocaram os filhos acima de si mesmos.

Muito obrigado por tudo o que sou.

À minha avó, Ayda Alves de Mattos, pelo carinho e pelo entusiasmo com cada

uma das nossas menores conquistas.

Ao meu irmão, André Zambam de Mattos, meu melhor e mais definitivo amigo, a

melhor herança de meus pais (já recebida em criança). Obrigado também pela assistência

para assuntos tecnológicos.

Ao Dr. Valmor Daros, às senhoras Iraydes Faraco Daros e Nely Firmino Faraco e

à Dra. Leatrice Faraco Daros, por terem me acolhido com tamanho carinho e por

confiarem a mim o que tinham de mais precioso.

Aos amigos e colegas pelo apoio. Ao Dr. Eduardo Antpack Filho, pela amizade e

revisão do trabalho.

Aos mestres, em especial aos do Serviço de Gastroenterologia e Hepatologia da

Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre e Irmandade Santa Casa de

Misericórdia de Porto Alegre, por todos os ensinamentos. A essas duas entidades por

terem me dado os elementos necessários ao meu crescimento pessoal e profissional.

Page 6: dissertacao mestrado final em word 2003

Aos doutores Denise Sarti, Lísia Hoppe, Paulo Reichert e Mário Reis Álvares-da-

Silva pela atenção despendida quando da coleta de dados.

Às acadêmicas de Medicina, Fernanda Fernandes, Camila Pilati Drago e Maiara

Garib Guzzo, pelo auxílio na coleta de dados.

À senhora Heloísa Morel Baladão, pela dedicação de sempre.

À Dra. Gisele Nader, pela disponibilidade e pelas sugestões.

Ao Dr. Miquel Navasa, pelas sugestões inestimáveis, pelos ensinamentos, pelo

estímulo e por estar sempre disposto a discussões à distância.

Ao paciente, objeto e objetivo deste e de todo o nosso trabalho.

Page 7: dissertacao mestrado final em word 2003

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ..........................................................................................................................9

2 OBJETIVOS..............................................................................................................................24

2.1 Objetivo Geral..........................................................................................................................24

2.2 Objetivos Específicos...............................................................................................................24

3 REFERÊNCIAS........................................................................................................................25

4 ARTIGO ....................................................................................................................................32

5 CONCLUSÃO ...........................................................................................................................61

Page 8: dissertacao mestrado final em word 2003

LISTA DE TABELAS E FIGURAS

Tabela 1 - Characteristics of patients at enlistment in pre- and post-MELD eras

……………………………………………………………………………………........... 40

Tabela 2 - Characteristics of patients at transplantation in pre- and post-MELD eras

……………………………………………………………………………....................... 40

Tabela 3 - Characteristics of patients without hepatocellular carcinoma at enlistment in

pre- and post-MELD eras ………………………………………………………………. 42

Figura 1 - Kaplan-Meier’s curves for survival of enlisted patients in the pre- and post-

MELD eras ...…………………………………………………………………………… 44

Figura 2 - Comparison between the Kaplan-Meier’s survival curve for the pre-MELD

population and the curve generated by the Gompertz’s model ………………………… 45

Figura 3 - Comparison between the Kaplan-Meier’s survival curve for the post-MELD

population and the curve generated by the normal-log model …………………………. 46

Page 9: dissertacao mestrado final em word 2003

RESUMO

Introdução e Objetivos: A cirrose é o estágio final da hepatopatia crônica e é uma

importante causa de morte. O transplante hepático é a única terapêutica curativa para a

cirrose descompensada. Na última década, o escore MELD tem sido usado na alocação de

órgãos. Este estudo objetiva comparar a sobrevida da população listada para transplante

hepático nas eras pré e pós-MELD e estimar sua sobrevida em longo prazo. Pacientes e

Métodos: Este é um estudo retrospectivo, de cirróticos listados para transplante hepático

no Sul do Brasil nas eras pré e pós-MELD. Os pacientes foram seguidos até o óbito ou até

dezembro de 2009. Curvas de sobrevida foram criadas através do modelo de Kaplan-

Meier. A regressão de Cox foi utilizada para determinar fatores de risco para mortalidade.

Os modelos exponencial, Weibull, log-normal e Gompertz foram usados para produzir

curvas de sobrevida de longo prazo. Resultados: Incluíram-se 162 pacientes listados na era

pré-MELD e 184 listados na pós-MELD. No momento da inscrição, os pacientes da era

pós-MELD tinham bilirrubinas mais elevadas (4,09 vs. 3,04 mg/dL, p=0,008) e sódio mais

baixo (136,05 vs. 138,06 mEq/L, p=0,000). No momento do transplante, os receptores da

era pós-MELD tinham albumina mais baixa (2,92 vs. 3,36 g/dL, p=0,001) e bilirrubinas

(5,69 vs. 2,18 mg/dL, p=0,002) e escore MELD (18,20 vs. 14,74, p=0,002) mais elevados.

Na era pós-MELD, pacientes etilistas foram menos listados (21,40% vs. 33,80%, p=0,021)

e transplantados (16,40% vs. 31,90%, p=0,047). Excluídos os casos de carcinoma

hepatocelular, o MELD de inscrição foi mais alto na era pós-MELD (17.12 vs. 15,24,

p=0,001). A curva de Kaplan-Meier para os pacientes listados na era pós-MELD

demonstrou melhor sobrevida do que a da era pré-MELD (p=0,009). Esta diferença

permaneceu nas estimativas de longo prazo, com sobrevida de 53,54% em 5 anos e de

44,64% em 10 anos para pacientes listados na era pós-MELD e de 43,17% e 41,75%,

respectivamente, para os listados no período pré-MELD. A era (p=0,010) e o MELD de

inscrição (p=0,000) estiveram associados de maneira independente à sobrevida, com razão

de riscos de 0,664 (IC 95%=0,487-0,906) e de 1,069 (IC 95%=1,043-1,095)

respectivamente. Conclusão: A política de transplantes baseada no escore MELD é

superior à baseada no tempo de espera em lista e promove melhor sobrevida, uma

superioridade que persiste após análises de longo prazo.

Palavras-chave: Cirrose hepática. Transplante de fígado. Análise de sobrevida.

Page 10: dissertacao mestrado final em word 2003

ABSTRACT

Background and Aims: Cirrhosis is the end-stage of chronic liver disease and is an

important cause of death. Liver transplantation is the only curable treatment for

decompensated cirrhosis. In the last decade, MELD score has been used in liver

allocation. This study aimed at comparing the survival of enlisted populations in the pre-

and post-MELD eras and at estimating their long-term survival. Patients and Methods:

This is a retrospective study of cirrhotics enlisted for liver transplantation in Southern

Brazil during pre- and post-MELD eras. Survival curves were generated using Kaplan-

Meier’s model. Cox’s regression model was used to determine risk factors for mortality.

Exponential, Weibull’s, normal-log and Gompertz’s models were used to generate

parametric curves to estimate long-term survival. Results: The study included 162

patients enlisted in the pre-MELD era and 184 enlisted in the post-MELD period. At the

time of enlistment, patients of the post-MELD era had higher bilirubin (4.09 vs. 3.04

mg/dL, p=0.008) and lower sodium (136.05 vs. 138.06 mEq/L, p<0.001). At the time of

transplantation, recipients of the post-MELD era had lower albumin (2.92 vs. 3.36 g/dL,

p=0.001) and higher bilirubin (5.69 vs. 2.18 mg/dL, p=0.002) and MELD score (18.20 vs.

14.74, p=0.002). In the post-MELD era, alcoholic patients were less frequently enlisted

(21.40% vs. 33.80%, p=0.021) and transplanted (16.40% vs. 31.90%, p=0.047). When

patients with hepatocellular carcinoma were excluded, MELD score at enlistment was

higher in the post-MELD era (17.12 vs. 15.24, p=0.001). Kaplan-Meier’s survival curves

of patients enlisted in the post-MELD era was better than that of patients enlisted in the

pre-MELD period (p=0.009). This difference remained for long-term estimates, with a

survival of 53.54% in 5 years and 44.64% in 10 years for patients enlisted in the post-

MELD era and of 43.17% and 41.75%, respectively, for those enlisted in the pre-MELD

period. The era in which patients had been enlisted (p=0.010) and their MELD score at

enlistment (p<0.001) were independently associated to survival with hazard ratios of

0.664 (95% CI=0.487-0.906) and 1.069 (95% CI=1.043-1.095) respectively. Conclusion:

MELD-based transplantation policy is superior to the chronology-based one, promoting

better survival for enlisted patients, even in long-term analysis.

Key-words: Liver cirrhosis. Liver transplantation. Survival analysis.

Page 11: dissertacao mestrado final em word 2003

1 INTRODUÇÃO

A cirrose é o estágio final da doença hepática crônica. Ela traz consigo uma série

de consequências, de modo a produzir um importante impacto na qualidade e na

expectativa de vida das pessoas acometidas. A cirrose tem distribuição global,

demonstrando-se em cerca de 4,5% a 9,5% das necropsias. Em 2001, estimou-se que 771

mil óbitos deveram-se à cirrose, e existe previsão de que, em 2020, esta, que hoje é

considerada a 14ª principal causa de morte em todo o mundo, ocupará a 12ª posição entre

os motivos de falecimento da população. Assim, é possível perceber facilmente a

importância do tema e sua repercussão em termos de saúde pública.1

A cirrose pode ser classificada e ter sua gravidade avaliada de diversas maneiras.

Ela pode ser dividida em compensada e descompensada, quando ocorrem ascite,

sangramento digestivo por ruptura de varizes, encefalopatia hepática e/ou icterícia; a

transição entre os dois estágios da cirrose ocorreria a uma taxa de cerca de 5-7% ao ano,

e, enquanto a sobrevida de cirróticos compensados costuma ser de mais de 12 anos,

aquela dos descompensados gira em torno de 2 anos.2

Pode ser classificada de acordo com o escore de Child-Turcotte, modificado por

Pugh3, que tem a vantagem de ter sido submetido à prova do tempo e de ter mostrado-se

bastante acurado em uma série de estudos, além de poder ser calculado facilmente à beira

do leito do paciente.2 Por outro lado, as variáveis que utiliza foram escolhidas de maneira

empírica, seus pontos de corte são arbitrários, os pesos a elas atribuídos são iguais,

algumas das variáveis (ascite e encefalopatia hepática) têm avaliação subjetiva, e algumas

podem ser modificadas por tratamentos.4; 5; 6 O escore de Child também sofre de um

“efeito de teto”, uma vez que gradua os pacientes somente em uma estreita faixa de 5 a 15

pontos e classifica-os somente em 3 grupos (A, B ou C), o que não permite esmiuçar as

diferentes gravidades dos casos. Um estudo propôs, inclusive, uma modificação deste

escore, atribuindo 1 ponto a mais aos pacientes que tivessem valores mais alterados em

cada uma das 3 variáveis laboratoriais que o compõem e criando, assim, a classe D de

Child. A acurácia do Child modificado em predizer mortalidade de cirróticos em 3 e em 6

meses foi semelhante à do Model for End-Stage Liver Disease (MELD) e superior à do

Child calculado tradicionalmente.7

Page 12: dissertacao mestrado final em word 2003

A cirrose também pode também ser graduada segundo o escore MELD,6; 8 que

seria mais reprodutível, por não contar com variáveis de avaliação subjetiva, que poderia

diferenciar os pacientes segundo a gravidade em mais classes (conforme as modificações

da United Network of Organ Sharing - UNOS, o escore varia de 6 a 40) e que teria

importante associação com a mortalidade de 3 meses dos cirróticos. Por outro lado, exige

que um cálculo complexo seja realizado, de maneira a torná-lo menos prático que o

escore de Child, embora a disponibilidade cada vez maior de equipamentos eletrônicos

que permitam o cálculo possa minorar tal problema atualmente. De modo semelhante a

este, os parâmetros do MELD também podem sofrer influência de determinados

tratamentos. No que tange ao escore MELD, também importa ressaltar que é mais útil no

contexto da cirrose descompensada que no da compensada. 2; 4; 6; 9; 10

Além disso, o MELD superestimaria a gravidade da doença de pacientes com

colestase e poderia subestimá-la em pacientes com redução massa muscular, fato comum

em cirróticos, em função da utilização da creatinina na fórmula. Igualmente, em casos de

cirrose com ascite persistente e hiponatremia, o escore poderia não ser representativo da

gravidade de tais situações.11 Neste contexto, há autores que voltaram a ponderar se a

causa da cirrose poderia ter impacto sobre a capacidade preditiva do MELD: questionam

se, em mais longo prazo (1 ano), cirróticos por álcool não teriam sobrevida melhor que a

dos por hepatites virais, a despeito de terem um mesmo valor de MELD. 12 Além disso,

até o momento, não é possível definir se o escore MELD teria acurácia comprovadamente

superior a do Child, havendo trabalhos que demonstram resultados superiores para o

Child 4, estudos que privilegiam o MELD 9, aqueles que valorizam de maneira

semelhante ambos os escores 2 ou ainda os que sugerem que o MELD deva ser utilizado

em avaliações populacionais, enquanto o Child possa ser preferido para ponderações

concernentes ao estado de saúde de um determinado cirrótico individualmente.5 O escore

MELD também seria inferior ao de Child no que diz respeito à avaliação de qualidade de

vida dos cirróticos.7; 13

Em uma revisão sistemática de 118 estudos,2 com um total de 23797 pacientes, o

escore de Child foi a variável associada de maneira mais consistente ao prognóstico de

pacientes cirróticos. A despeito disso, muitas outras maneiras de classificar a cirrose de

modo a melhor estimar seu prognóstico têm sido avaliadas, entre elas a medida do

Page 13: dissertacao mestrado final em word 2003

gradiente de pressão venosa hepática,14 que parece merecer maior atenção, e as variações

do escore MELD que incluem o valor do sódio sérico à fórmula, quais sejam, o MELD-

Na,15 o Model of End-Stage Liver Disease to Serum Sodium Ratio Index (MESO)16 e o

integrated MELD (iMELD), que ainda inclui a idade do enfermo ao cálculo.17 Outro

exemplo de uma adaptação do conceito do MELD em estudo na tentativa de chegar à

melhor capacidade de predição de morte em cirróticos é o delta-MELD, variação dos

valores do MELD de um indivíduo em um período de tempo, que já se mostrou superior

ao MELD em determinadas coortes.18 Tantas alternativas denotam a insatisfação da

comunidade médica com quaisquer dos instrumentos de classificação existentes.

Na revisão sistemática referida anteriormente, D’Amico et al.,2 levando em

consideração a história natural da cirrose de 1649 pacientes de duas coortes, propuseram

uma classificação da mesma em 4 estágios, aprovados pelo grupo do Consenso de

Baveno.19; 20 No estágio 1, o paciente cirrótico não possui varizes esofágicas ou ascite,

contemplando uma mortalidade da ordem de 1% ao ano. Quando o paciente desenvolve

varizes, sem que elas sangrem e não havendo concomitância com ascite, o paciente

estaria no estágio 2, com uma mortalidade anual de 3,4%. O cirrótico com ascite,

independente da presença de varizes, seria classificado no estágio 3, em que teria

mortalidade de 20% ao ano. Finalmente, todo o cirrótico com hemorragia variceal seria

classificado no estágio 4, havendo uma mortalidade anual de 57%. Os 2 primeiros

estágios seriam os de cirrose compensada, enquanto os 2 últimos caracterizariam cirrose

descompensada. O carcinoma hepatocelular poderia ocorrer em quaisquer dos estágios, a

uma taxa de 3% ao ano, comprometendo de maneira mais acentuada o prognóstico do

paciente, independente do estágio em que estivesse. 2; 19; 20

Mais recentemente, resultados mais otimistas têm sido apresentados para as

mortalidades anuais dos grupos 3 (15%) e 4 (35-40%). Além disso, alguns autores têm

sugerido que a classificacão dos estágios da cirrose descompensada fosse modificada em

função de uma melhor sobrevida anual de cirróticos que apresentam sangramento

digestivo, sem terem ascite, quando comparados aos com ascite sem sangramento ou

àqueles com ambas as complicações. Assim, o estágio 3 consistiria dos pacientes com

hemorragia variceal e sem ascite, o estágio 4, daqueles com ascite e sem sangramento, e o

estágio 5, dos com as duas complicações. Finalmente, consideram ainda a possível

Page 14: dissertacao mestrado final em word 2003

inclusão de mais um estágio, quando o prognóstico do cirrótico seria afetado por sepse

e/ou insuficiência renal.20; 21; 22

A cirrose, per se, não possui, no momento atual do conhecimento médico, um

tratamento específico. A melhor intervenção a ser proposta para o paciente cirrótico é o

tratamento da doença de base, objetivando a redução do risco de descompensações da

doença. Entretanto, diferentemente do reconhecimento consensual de que estágios

precoces da fibrose hepática possam ser revertidos através do tratamento da causa base e

embora comprovada em modelo animal, a reversibilidade da cirrose em seres humanos

não é ponto pacífico, uma vez que não se sabe ao certo a frequência com que ocorreria e

até que momento na história natural da doença ela seria possível. Existem evidências que

sugerem que a reversão seria mais provável em casos de estabelecimento recente da

cirrose, em que a fibrose relaciona-se à presença de finas fibras de reticulina,

frequentemente em associação a um infiltrado inflamatório, e não à presença de extensas

pontes de colágeno com transglutaminase tecidual, elastina, matriz extracelular densa

acelular ou paucicelular e pouca atividade de metaloproteinases, características da fibrose

de longa data. Apesar das incertezas que permeiam o tema, várias drogas antifibrogênicas

já foram testadas, especialmente em modelos animais, mas nenhuma delas obteve, até o

momento, resultados suficientes para que sejam utilizadas em seres humanos na prática

clínica.23 No contexto descrito, para os pacientes com cirrose descompensada, além de

tratar especificamente as complicações da hepatopatia, faz-se necessário, na maioria das

vezes, lançar mão do transplante de fígado, única terapêutica capaz de restabelecer a

função hepática. 2

O transplante hepático é a melhor opção terapêutica existente na atualidade para

pacientes com hepatopatia em fase terminal, sendo capaz de aumentar sua expectativa e

sua qualidade de vida.18 Atualmente, a sobrevida pós-transplante atinge 81,1% em 1 ano e

61% em 14,6 anos em nosso meio 24 e foi reportada como sendo de 88,4% em 1 ano e de

60% em 10 anos nos Estados Unidos.25 Ocorre que as listas de pacientes aguardando por

transplante hepático crescem de maneira muito superior à oferta de órgãos em todo o

mundo. 18; 24; 26 Assim, embora o transplante hepático seja capaz de aumentar a sobrevida

e a qualidade de vida dos hepatopatas em fase terminal, possui um limitante inerente a

seu conceito: o número de órgãos oferecidos é inferior ao número de pacientes listados

Page 15: dissertacao mestrado final em word 2003

para transplante, muitos deles falecendo sem que recebam o enxerto.2 O transplante,

apesar de ser o melhor tratamento disponível e de ser responsável por resultados

entusiasmantes, não é, por definição, um tratamento ideal, uma vez que, na maioria dos

casos, o substrato do transplante, o enxerto, depende do falecimento de outra pessoa.

O transplante hepático encontra indicação, via de regra, nos casos de hepatopatia

crônica avançada, de insuficiência hepática aguda e de doença hepática metabólica

congênita, sendo que somente os cirróticos descompensados são o foco do presente

trabalho. Tendo em vista as atuais taxas de sobrevida pós-transplante hepático, pacientes

cuja sobrevida estimada em 1 ano seja inferior ou igual a 90%, geralmente aqueles com

escore de Child igual ou superior a 7 e com escore MELD igual ou superior a 15,

beneficiar-se-iam do procedimento. Além desses, pacientes que manifestem alguma das

complicações maiores da cirrose, quais sejam, ascite, encefalopatia hepática, hemorragia

digestiva por varizes ou carcinoma hepatocelular, devem ser considerados para

transplante hepático.27; 28 O racional para a maioria dos sistemas de transplante hepático é

listar pacientes cuja sobrevida seria maior com o enxerto do que sem ele e cuja

perspectiva de vida com qualidade aceitável após o transplante seja superior seja 50% em

5 anos.29

Para tentar melhorar a relação desproporcional entre candidatos ao transplante e

órgãos ofertados, algumas medidas têm sido implementadas, quais sejam: tentativa de

eliminar, no receptor, os fatores de risco para baixa sobrevida do enxerto e do paciente

(como má escolha da imunossupressão e índice de massa corpórea acima de 30 Kg/m2); o

aumento do número de órgãos disponibilizados através da utilização dos órgãos de

doadores com critérios expandidos (inicialmente referidos com fígados “marginais”), do

transplante de doador vivo, dos transplantes tipo split-liver (cada paciente recebe a

metade do órgão do doador), dos transplantes tipo “dominó” e dos transplantes de órgãos

de doadores pós-parada cardíaca; e a melhor alocação dos órgãos disponíveis – a

introdução do sistema MELD para ordenar a lista de candidatos ao transplante teve esse

objetivo. 6; 9; 24; 26; 30; 31; 32 Assim, a alocação de fígados, em nosso meio, passou a utilizar o

escore MELD em junho de 2006, em substituição a um critério meramente cronológico.33

Apesar disso, não está claro ainda se esta estratégia é superior àquela que se baseava no

tempo do paciente em lista de transplantes para a alocação do órgão.4

Page 16: dissertacao mestrado final em word 2003

Nos Estados Unidos, as modificações da política de alocação de órgãos com a

inclusão do MELD, ocorrida em 2002, levaram a uma redução do número de adultos em

lista para transplante hepático e a uma alteração nas características dos transplantados. 25

No primeiro ano após a inclusão do MELD, houve uma redução de 12% no número de

inscrições em lista, principalmente às custas dos pacientes com menor MELD; houve um

aumento de 10,2% no número de transplantes de doadores-cadáveres; houve uma

redução, embora sem significância estatística, da taxa de morte em lista; e não houve

piora da sobrevida dos receptores ou dos enxertos. Também se constatou um maior

número de transplantes para pacientes com carcinoma hepatocelular, com colangite

esclerosante primária e com indicação de transplante-duplo (rim e fígado). Finalmente, se

evidenciou que os pacientes transplantados com MELD superior a 25 e, especialmente,

aqueles transplantados com o escore maior que 35 obtiveram menor sobrevida em 1 mês

do que os demais.31

No período de 1998 a 2008, que engloba a transição de políticas de alocação de

órgãos nos Estados Unidos, verificou-se também um aumento da média de idade dos

doadores, do Índice de Risco do Doador (que reflete a qualidade do enxerto), do número

de receptores beneficiados por um MELD de exceção (“MELD atribuído”), da proporção

de pacientes obesos mórbidos, diabéticos e com insuficiência renal, enquanto houve

redução das taxas de retransplante e dos casos de transplante intervivos e de doador pós-

parada cardíaca. Apesar do aumento dos riscos relacionados aos doadores e aos

receptores, percebeu-se uma tendência ao aumento da sobrevida dos pacientes e do

enxerto em 1 ano. Além disso, o tempo de espera em lista de transplante foi reduzido ao

longo da década. Por outro lado, não parece ter havido uma redução do número de

pacientes excluídos de lista por piora clínica, o que talvez pudesse ter sido esperado com

a introdução do MELD. Igualmente, é interessante ressaltar que, enquanto pacientes com

MELD entre 11 e 20, no momento do transplante, obtiveram as melhores taxas de

sobrevida pessoal e do enxerto em 3 meses, 1 ano e 5 anos, aqueles que tinham o escore

acima de 30 obtiveram os piores resultados.25

Naquele país, a introdução do MELD na alocação de órgãos também perece ter

amenizado as disparidades raciais existentes em seu sistema de transplantes: negros

deixaram de ter mais risco de morrerem em lista ou de serem excluídos dela por piora

Page 17: dissertacao mestrado final em word 2003

clínica do que brancos e deixaram de ter menor chance serem transplantados. Tal

observação poderia refletir o fato de a alocação através do MELD estar fundamentada em

um critério objetivo, a gravidade do paciente segundo o escore, e, portanto, estar menos

sujeita a opções pessoais de integrantes da equipe de transplante. Apesar disso, as

mulheres seguem tendo piores chances que os homens de receberem um órgão e

passaram a ter maiores taxas de mortalidade em lista e de exclusão dela. Isto talvez possa

ser explicado pelo fato de terem costumeiramente menor massa muscular e, por

conseguinte, menor creatinina que os homens, o que seria outra distorção do sistema

MELD. 34

Ainda no que tange à experiência norte-americana com a alocação de órgãos

através do sistema MELD, um estudo interessante demonstrou que, após a instituição da

referida política de transplantes, houve uma redução na qualidade dos enxertos utilizados,

com aumento de risco de disfunção do enxerto, o que refletiria a aceitação, por parte da

equipe transplantadora, de órgãos de doadores com critérios expandidos. 13 Na referida

publicação, observou-se que tais órgãos foram dirigidos predominantemente à população

com MELD mais baixo (inferior a 20), diferentemente do que ocorria na era pré-MELD,

determinando uma diminuição estatisticamente significativa da sobrevida deste grupo de

receptores. Sabe-se, no entanto, que a utilização de enxertos de pior qualidade não se

justifica em candidatos a transplante com menor risco de óbito em lista (menor

MELD).29; 32; 35; 36 Tais órgãos talvez possam ser utilizados em pacientes de maior risco,

aqueles que têm alta probabilidade de falecerem caso permaneçam mais tempo

aguardando um fígado de melhor qualidade, o que foi demonstrado de maneira elegante

em um modelo de análise de decisão estudado por Amin et al. em 2004.26 O fato de a

equipe de transplantes e os próprios candidatos aceitarem o transplante de um enxerto de

maior risco em casos de menores valores de MELD talvez reflita a sensação de que

determinados grupos de pacientes não tenham sua gravidade e mortalidade fielmente

refletida pelo escore MELD.13

Em outra comparação entre os períodos pré e pós-MELD, um grupo de autores,

avaliando pacientes transplantados hepáticos que desenvolveram insuficiência renal pós-

transplante, concluiu que os fatores de risco relacionados de maneira independente à

piora de sua sobrevida eram a idade mais avançada no momento do transplante, creatinina

Page 18: dissertacao mestrado final em word 2003

mais elevada no momento do transplante, diabete pré-transplante e o fato de terem sido

transplantados na era pré-MELD. Os resultados poderiam ser considerados

surpreendentes, pois talvez fosse possível esperar que, na era MELD, a priorização de

pacientes com maior creatinina, determinasse pior desfecho pós-transplante, o que não

ocorreu. Os autores julgam que a sobrevida dos pacientes estudados teria melhorado na

era MELD em função da evolução dos cuidados médicos como um todo e especialmente

no que tange ao manejo de imunossupressores nefrotóxicos.37

Também em relação ao observado após a utilização do MELD na alocação de

órgãos, convém analisar seu impacto no que se refere a custos em saúde. Em Londres, foi

identificado um aumento do custo nas unidades de terapia intensiva (UTIs) após os

transplantes realizados na era MELD. O aumento estaria relacionado principalmente à

maior permanência em tais unidades e à necessidade de diálise. Em análise multivariada,

escores MELD superiores a 24, além de ascite refratária, retransplante e o fator etiológico

da hepatopatia (notadamente álcool e síndrome de Budd-Chiari), associaram-se de

maneira independente à internação mais prolongada em UTIs. Uma questão a ser

lembrada em relação a este estudo é que ele não abordou os custos pré-transplante, que

são importante parte do valor total do processo e que talvez diminuam com a priorização

dos pacientes mais graves. Apesar disso, nos Estados Unidos, também parece ter havido

aumento nos gastos relacionados ao transplante hepático após a introdução do MELD.38

No que se refere à gestão de recursos de saúde, existem alguns indícios de que os escores

de Child ou MELD pré-transplante não ajudariam a estimar os gastos pós-transplante.28

O MELD como modelo de alocação de órgão visa ao atendimento prioritário dos

doentes mais graves, com maior risco de óbito em 3 meses, almejando a redução da

mortalidade em lista de transplante. No Brasil e em alguns outros países, definiu-se que

alguns grupos de pacientes receberiam pontuação extraordinária, uma vez que teriam

muito pouca chance de receberem um enxerto caso fosse considerado apenas o MELD

calculado; o MELD dito “atribuído” é utilizado em casos de carcinoma hepatocelular, de

síndrome hepatopulmonar, de polineuropatia amiloidótica familiar, de hiperoxalúria

primária, entre outros. 31; 33

No entanto, é preciso ter em mente que o MELD também não é o sistema ideal

para alocar os pacientes, uma vez que privilegia alguns grupos de pacientes com cirrose

Page 19: dissertacao mestrado final em word 2003

descompensada, em prejuízo de outros, como aqueles com ascite refratária, com

hiponatremia ou com encefalopatia hepática, mas sem um reflexo importante sobre os

parâmetros avaliados pelo escore em pauta (creatinina, bilirrubina total e razão

normalizada internacional - RNI). Tais grupos de pacientes tampouco são privilegiados

pelo “MELD atribuído”. A possibilidade de agregar o sódio ao cálculo do MELD, com o

intuito de melhorar sua acurácia em predizer a sobrevida dos cirróticos, poderia corrigir

em parte esta falha do escore, embora os resultados dos trabalhos publicados ainda não

permitam conclusões definitivas.13; 29; 39 Por outro lado, alguns autores, avaliando o

impacto da hiponatremia pré-transplante no prognóstico pós-procedimento, identificaram

que cirróticos com sódio sérico inferior ou igual a 130 mEq/L apresentaram pior

sobrevida que os demais,40 o que poderia levar a um menor aproveitamento dos órgãos

caso tal parâmetro fosse levado em conta na alocação.41 A redistribuição dos pesos dados

a cada variável do MELD também foi estudada com o intuito de corrigir algumas

discrepâncias, de melhor predizer a mortalidade dos cirróticos e de melhor alocar os

órgãos disponíveis.42

Ainda é mister lembrar que não é claro se o transplante de pacientes mais graves,

o que ocorre com o sistema MELD, determina ou não uma menor sobrevida pós-

tansplante.28; 38 No que tange a esta questão, alguns autores apontam uma pior sobrevida

pós-transplante para pacientes considerados muito graves no pré-transplante,24; 30; 31; 43; 44;

45; 46 embora outros autores não tenham identificado tal piora.47; 48 De maneira

semelhante, mas avaliando o grupo de pacientes transplantados como um todo e não

somente aqueles que tivessem valores de MELD mais elevados ao receberem o enxerto,

há autores que afirmam que os resultados de sobrevida pós-transplante não pioraram após

a introdução do MELD,31; 35; 49 enquanto há outros que demonstraram piora da taxa de

sobrevida após o início da utilização do escore na alocação dos órgãos.50

O estudo alemão que demonstrou piora da sobrevida de 88,6% para 79,6% em 3

meses nos pacientes transplantados na era MELD relacionou tal resultado de maneira

independente à creatinina e à uréia pré-transplante e ao tempo cirúrgico. Os autores

alegam que as indicações de transplante seriam semelhantes e que o tempo de isquemia

fria seria menor na era MELD, mas que os receptores seriam mais velhos e mais graves,

levando a um maior tempo cirúrgico e ao aumento da mortalidade, o que deslocaria os

Page 20: dissertacao mestrado final em word 2003

óbitos do período de espera em lista para o período pós-transplante, de certa forma

desperdiçando enxertos.50 Em relação a tais achados, levantou-se a possibilidade de que

os resultados do MELD não pudessem ser transportados para realidades nas quais o

escore não tivesse sido validado; em relação a tal observação, vale lembrar que validá-lo

em todos os contextos sociais e geográficos provavelmente não fosse possível. Além

disso, importa lembrar que resultados em curto prazo podem não refletir a realidade em

um período mais longo, embora seja justo referir que também os resultados que

favorecem o MELD tenham sido medidos, em sua maioria, em curto prazo, o que

demonstra a importância de estudos que permitam um seguimento maior.29

Alega-se que as taxas de sobrevida pós-transplante nos Estados Unidos e em

alguns outros países, como o Brasil, não teriam sido afetadas pela introdução do MELD,

mas se sabe que pacientes com MELD pré-transplante mais elevado têm pior sobrevida

pós-transplante, o que, em nosso meio, foi demonstrado para um ponto de corte de

MELD igual ou superior a 21 em um estudo24 e para um ponto de corte igual ou superior

a 25 para outro.35 Vale chamar a atenção ao fato de que, no estado brasileiro com a maior

casuística de transplantes hepáticos, o MELD médio dos receptores na era pós-MELD foi

de 22.35 Este dado é importante, pois, segundo um dos pontos de corte apresentados,

poderia significar que são pacientes de risco para menor sobrevida no pós-transplante.

Em um trabalho norte-americano, identificou-se um ponto de corte de 24, acima do qual

os pacientes transplantados obtiveram pior sobrevida pós-transplante,30 enquanto, em

outro, o ponto de corte foi de 25.46 Em estudo alemão, MELD superior a 30 foi o fator de

risco mais robusto para mortalidade em 1 ano após o transplante, e os autores ressaltaram

que, em seu país, pacientes com escore inferior a este e sem pontuação excepcional

(MELD “atribuído”) não costumam ter chances de receber um enxerto.41 Já em um estudo

polonês, em que a maior parte dos casos transplantados tinha MELD superior a 20, tal

ponto de corto esteve relacionado a uma pior sobrevida.51

Outro dado que corrobora o fato de pacientes com maior MELD pré-transplante

poderem obter menor sobrevida pós-transplante é o de que pacientes com o escore mais

elevado têm maior risco de disfunção precoce do enxerto. Em um estudo, somente o

MELD do receptor e a idade do doador foram fatores de risco para tal desfecho na análise

multivariada.36

Page 21: dissertacao mestrado final em word 2003

Os resultados do transplante hepático dependem de uma miríade de fatores,

relacionados ao receptor, à causa e à gravidade da hepatopatia, ao doador e ao enxerto, à

experiência dos profissionais da equipe de transplantes, a intercorrências intraoperatórias,

entre outros. Em um estudo de fatores prognósticos pós-transplante hepático, por

exemplo, os fatores de pior risco pós-transplante relacionados ao doador foram a idade, o

fato de ter tido contato com algum vírus causador de hepatite e o grau de esteatose do

enxerto. No que diz respeito ao procedimento em si, os tempos de isquemia elevados, a

não preservação da veia cava retro-hepática, a drenagem de rotina da via biliar, a

necessidade de grandes volumes de transfusão de concentrado de hemácias e de plasma, o

sangramento excessivo pós-operatório, baixo volume de diurese durante a cirurgia,

hipoxemia e necessidade de intubação ou de permanência em unidade de terapia intensiva

prolongadas também determinaram piores resultados. Em relação ao receptor, pacientes

com hepatopatia alcoólica tiveram maiores complicações pós-transplante, pacientes com

cirrose por hepatite autoimune tiveram maior índice de rejeição crônica, pacientes com

ascite, edema, encefalopatia hepática, coagulopatia grave com diátese hemorrágica pré-

transplante tiveram pior desfecho pós-transplante, e os parâmetros mais úteis para a

predição de sobrevida em 1 ano pós-transplante foram uréia, creatinina,

aminotransferases, gama-glutamil transpeptidase e o tempo de protrombina, medido tanto

através do RNI, quanto através de seu índice de atividade. O importante para os autores,

no entanto, foi concluir que a análise do prognóstico do transplante baseada em

parâmetros clínicos supera aquela fundamentada exclusivamente em exames

laboratoriais.51

Outro estudo, avaliando somente fatores pré-operatórios, identificou que o tempo

de isquemia quente seria fator de risco independente para o desfecho pós-transplante

precoce (3 meses); em relação ao Child e ao MELD, cada escore só foi capaz de prever

mortalidade precoce pós-transplante em um dos dois modelos de análise multivariada

utilizados e, ainda assim, com baixa acurácia. No que diz respeito ao prognóstico de

longo prazo (10 anos), o gênero (mulheres teriam melhor sobrevida) e a idade do

receptor, bem como a presença de carcinoma hepatocelular seriam fatores de risco

independentes.52 O fato de receptores com carcinoma hepatocelular terem pior sobrevida

em longo prazo poderia gerar preocupação em um cenário em que a política de

Page 22: dissertacao mestrado final em word 2003

transplantes atribui pontos adicionais aos pacientes com neoplasia, aumentando

sobremaneira o percentual de transplantes nessa população, como ocorreu após a

introdução do MELD.

Por tudo isso, existe dificuldade em elaborar um modelo adequado de predição de

sobrevida pós-transplante para ser aplicado no pré-transplante. O MELD, por exemplo,

não parece ter acurácia suficiente nesse contexto.5; 24; 47 Nem mesmo modelos criados

com esse objetivo, como o Survival Outcome Following Liver Transplant (SOFT), que

utiliza variáveis do receptor e do doador, ou o p-SOFT, que utiliza somente variáveis pré-

transplante do candidato, parecem ter acurácia satisfatória.53 O Survival After Liver

Transplantation (SALT), modelo alemão criado com semelhante intuito, tampouco

apresentou resultados satisfatórios e teve acurácia inferior à do MELD em um estudo. Os

mesmos autores também concluíram que um modelo adequado para a avaliação

prognóstica pós-transplante deveria analisar de modo distinto determinados subgrupos de

pacientes: em seu trabalho, por exemplo, cirróticos por álcool e pacientes com carcinoma

hepatocelular apresentaram fatores de risco para mortalidade depois do transplante

distintos dos demais.41

Modificações do escore de Child também foram avaliadas na predição de

sobrevida pós-transplante: o escore clássico, aquele modificado por Huo et al.7, a adição

da creatinina ao escore e a adição de sódio a ele demonstraram melhor correlação com

mortalidade em 1 mês pós-transplante do que o MELD e o MESO; dos escores, o que

incluiu Child e creatinina pareceu o melhor.54 Em outro estudo, o escore de Child foi

superior ao MELD em predizer mortalidade no pós-operatório do transplante hepático,

mas nenhum dos cálculos foi estatisticamente capaz de prever a mortalidade dos

pacientes em mais longo prazo.55 Outros autores demonstraram que ambos os escores

falharam em prever mortalidade pós-transplante mesmo em curto prazo.28 Por outro lado,

autores chineses demonstraram superioridade do MELD em relação ao Child na avaliação

do prognóstico pós-transplante em 1 mês56 e em 3 meses,57 mas em um contexto bastante

particular: pacientes transplantados principalmente por hepatopatia crônica grave por

hepatite B e com doadores pós-parada cardíaca.

Existem, pelo menos, 3 distintos racionais para uma política de transplantes: a

urgência médica, a utilidade do enxerto e seu benefício. Sob a tutela de uma política que

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prioriza a urgência, recebem os órgãos os pacientes mais graves; este é o caso do sistema

que fundamenta sua alocação de órgãos no escore MELD. A proposta de tal sistema é

reduzir a mortalidade de pacientes em lista, transplantando os mais “urgentes”, aqueles

que, sem receberem um órgão, terão o maior risco de óbito.10

Uma política de alocação baseada na utilidade do transplante oferece os enxertos

aos pacientes de acordo com sua estimativa de vida pós-transplante tão-somente,

independentemente do risco de o paciente falecer caso não fosse transplantado. Ela visa a

garantir que o enxerto sobreviva pelo maior tempo possível. Nos casos em que prevalece

o critério da urgência, a utilidade do órgão transplantado poderia ser reduzida caso o

desfecho dos pacientes transplantados fosse muito prejudicado por suas condições

excessivamente graves no pré-transplante. Enquanto isso, nos casos em que a utilidade

prepondera, poderia acontecer de os pacientes transplantados serem aqueles que já teriam

melhor sobrevida caso não recebessem o enxerto. De ambas as formas, poderia não

ocorrer um impacto importante do transplante na sobrevida da população geral de

cirróticos listados: no primeiro caso porque o enxerto poderia não ter boa sobrevida e, no

segundo, porque as sobrevidas com e sem o transplante talvez pouco diferissem.10

Por outro lado, a alocação regida por um critério de benefício analisa os

resultados dos pacientes em lista de transplante e daqueles transplantados e, almejando

minimizar a mortalidade da população de pacientes como um todo, prioriza os candidatos

com as maiores diferenças entre as expectativas de vida com e sem transplante. Este

sistema leva em conta os anos-de-vida ganhos com o transplante em relação à população

necessitada do procedimento. Este tipo de alocação também teria menor dependência dos

escores de exceção (escores “atribuídos”), uma vez que cada paciente seria pontuado de

acordo com a relação entre seu risco de morte sem transplante e sua sobrevida estimada

com ele.10

Neste contexto, também é importante a reflexão a respeito do melhor momento

para o transplante. Tal intervenção não deveria ser realizada de maneira excessivamente

precoce que pudesse piorar a sobrevida dos pacientes, o que poderia ocorrer mais

frequentemente quando utilizada a alocação pelo critério da utilidade, e nem de maneira

demasiadamente tardia que o transplante pudesse ser considerado uma medida fútil, o que

poderia ser um risco associado à alocação pelo critério da urgência. Naquele caso, os

Page 24: dissertacao mestrado final em word 2003

pacientes talvez tivessem maior sobrevida caso não fossem transplantados, e, neste, o

enxerto não se reverteria em melhora significativa da sobrevida em função da extrema

gravidade dos receptores. Em um interessante trabalho realizado em nosso meio, os

autores demonstraram que pacientes com MELD inferior a 15 só alcançavam benefício de

sobrevida com o transplante após um longo prazo de acompanhamento (acima de 5 anos),

de modo que não recomendavam o procedimento em candidatos com escores abaixo

deste ponto de corte. Por outro lado, eles não conseguiram identificar um valor de MELD

acima do qual o transplante seria uma medida fútil.45

Outro trabalho na linha do benefício de sobrevida atribuído ao transplante

demonstrou que pacientes com creatinina pré-transplante superior, para um mesmo valor

de MELD, teriam menor benefício que aqueles com melhor função renal e o mesmo

escore de gravidade. Isso pode despertar inquietação uma vez que houve um aumento do

número de pacientes transplantados com insuficiência renal na era MELD, podendo-se

temer que a alocação de órgãos através do MELD simplesmente transportasse a

mortalidade da fase pré-transplante para a fase pós-transplante.58

Um centro italiano de transplante avaliou o benefício atribuído ao procedimento

em 575 candidatos a um enxerto, tendo 218 deles (37,9%) recebido um órgão. A

observação do grupo listado como um todo demonstrou que houve benefício no geral

com o transplante. Entretanto, em uma análise mais pormenorizada, os autores

verificaram que a relação entre a expectativa de vida com e sem o transplante fora

positiva (benefício) somente nos pacientes com MELD a partir de 20 e sem carcinoma

hepatocelular e que apenas os pacientes com neoplasia beneficiaram-se quando

transplantados com escores inferiores.59

Uma vez que o enxerto pode e talvez deva ser considerado um bem público e

finito e que não há, nem mesmo em um modelo de política de transplantes utópico,

órgãos suficientes para todos os doentes, parece razoável pensar que o objetivo de uma

boa política de transplantes seja otimizar ao máximo o tempo de vida ganho pela

população de pacientes candidata ao transplante e não somente aumentar a sobrevida de

cada indivíduo transplantado, analisando o benefício coletivo e não apenas o individual.

Os resultados de uma política de transplantes devem ser medidos na população

necessitada de um órgão (os pacientes listados) e não somente naquela que, de fato, o

Page 25: dissertacao mestrado final em word 2003

recebeu. Assim, mesmo que um grande grupo de candidatos ao transplante tivesse

benefício com o procedimento, seria transplantado mais precocemente o paciente que

tivesse o maior benefício potencial de sobrevida com o enxerto. Por isso, parece que o

sistema ideal de alocação de órgãos seria aquele que avaliasse o benefício do

transplante.59 Com o intuito de contribuir à identificação de candidatos ao transplante que

simultaneamente necessitem urgentemente do enxerto e tenham boa evolução ao recebê-

lo, alguns modelos prognósticos têm sido estudados.41

Em função da escassez de doadores adequados e da consequente necessidade de

maximizar a capacidade dos órgãos disponíveis de salvar vidas através de uma melhor

política de transplantes, é fundamental que seja mais estudada a alocação de órgãos sob o

critério do benefício de sobrevida. Em um estudo, por exemplo, foi desenvolvido um

escore baseado na diferença entre a média de sobrevida em 5 anos de pacientes caso

recebessem um enxerto e na hipótese de não serem transplantados (benefício) e foi

realizada uma simulação de como ocorreriam os transplantes caso a alocação ocorresse

pelo critério do benefício. Os resultados desta simulação indicaram um acréscimo de mais

de 2000 anos-de-vida salvos por ano caso o modelo proposto, baseado no benefício, fosse

adotado ao invés da alocação através do MELD.10

Assim, é fundamental, sob o prisma das políticas de saúde pública, que se defina a

melhor alternativa para a alocação de órgãos em nosso país, de modo a promover o

aumento da sobrevida da população de pacientes com cirrose.

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2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral

O presente estudo objetiva comparar a política de alocação de órgãos baseada no

escore MELD àquela baseada no tempo de espera em lista.

2.2 Objetivos Específicos

Avaliar, por intenção-de-tratar, a sobrevida de pacientes listados para transplante

ortotópico de fígado nas eras pré e pós-MELD no Rio Grande do Sul, Brasil.

Determinar, por meio de regressão logística, quais os fatores associados de

maneira independente à sobrevida dos pacientes listados para transplante hepático.

Estimar, através de modelos matemáticos, a probabilidade de sobrevida de longo

prazo dos pacientes listados para transplante hepático nas eras pré e pós-MELD e

compará-las entre os grupos.

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Page 34: dissertacao mestrado final em word 2003

4 ARTIGO

Analysis of the survival of cirrhotic patients enlisted for orthotopic liver

transplantation in the pre- and post-MELD era in Southern Brazil.

Ângelo Zambam de Mattos1, Angelo Alves de Mattos2, Fernanda Karlinski Fernandes

Sacco3, Lísia Hoppe4, Denise Maria Sarti de Oliveira5.

1 Médico Gastroenterologista, Mestrando do Curso de Pós-Graduação em Medicina:

Hepatologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA).

2 Médico Gastroenterologista, Professor Titular da Disciplina de Gastroenterologia e do

Curso de Pós-Graduação em Medicina: Hepatologia da UFCSPA.

3 Médica formada pela UFCSPA.

4 Médica Gastroenterologista, Mestre e Doutora pelo Curso de Pós-Graduação em

Medicina: Hepatologia da UFCSPA.

5 Médica, Mestre em Ciências da Saúde pela Universidade do Vale do Rio dos Sinos, Ex-

Coordenadora da Central de Transplantes da Secretaria Estadual de Saúde do Rio Grande

do Sul.

Page 35: dissertacao mestrado final em word 2003

Abstract

Background and Aims: Cirrhosis is the end-stage of chronic liver disease and is an

important cause of death. Liver transplantation is the only curable treatment for

decompensated cirrhosis. In the last decade, MELD score has been used in liver

allocation. This study aimed at comparing the survival of enlisted populations in the pre-

and post-MELD eras and at estimating their long-term survival. Patients and Methods:

This is a retrospective study of consecutive cirrhotics enlisted for liver transplantation in

Southern Brazil during pre- and post-MELD eras. Survival curves were generated using

Kaplan-Meier’s model. Cox’s regression model was used to determine risk factors for

mortality. Exponential, Weibull’s, normal-log and Gompertz’s models were used to

generate parametric curves to estimate long-term survival. Results: The study included

162 patients enlisted in the pre-MELD era and 184 enlisted in the post-MELD period. At

the time of enlistment, patients of the post-MELD era had higher bilirubin (4.09 vs. 3.04

mg/dL, p=0.008) and lower sodium (136.05 vs. 138.06 mEq/L, p<0.001). At the time of

transplantation, recipients of the post-MELD era had lower albumin (2.92 vs. 3.36 g/dL,

p=0.001) and higher bilirubin (5.69 vs. 2.18 mg/dL, p=0.002) and MELD score (18.20 vs.

14.74, p=0.002). In the post-MELD era, alcoholic patients were less frequently enlisted

(21.40% vs. 33.80%, p=0.021) and transplanted (16.40% vs. 31.90%, p=0.047). When

patients with hepatocellular carcinoma were excluded, MELD score at enlistment was

higher in the post-MELD era (17.12 vs. 15.24, p=0.001). Kaplan-Meier’s survival curves

of patients enlisted in the post-MELD era was better than that of patients enlisted in the

pre-MELD period (p=0.009). This difference remained for long-term estimates, with a

survival of 53.54% in 5 years and 44.64% in 10 years for patients enlisted in the post-

MELD era and of 43.17% and 41.75%, respectively, for those enlisted in the pre-MELD

period. The era in which patients had been enlisted (p=0.010) and their MELD score at

enlistment (p<0.001) were independently associated to survival with hazard ratios of

0.664 (95% CI=0.487-0.906) and 1.069 (95% CI=1.043-1.095) respectively. Conclusion:

MELD-based transplantation policy is superior to the chronology-based one, promoting

better survival for enlisted patients, even in long-term analysis.

Key-words: Liver cirrhosis. Liver transplantation. Survival analysis.

Page 36: dissertacao mestrado final em word 2003

Introduction

Cirrhosis is the end-stage of chronic liver disease, and estimates are that it will

continue to grow in importance among causes of deaths worldwide, reaching the 12th

place in their ranking system in 2020.(1)

Considering liver function impairment, cirrhosis can be classified in many ways.

The simplest of them probably is classifying cirrhosis as compensated and

decompensated. This classification allows an estimation of survival rates, which would

be of more than 12 years for compensated patients and of approximately 2 years for

decompensated ones.(2)

Other proposal is classifying cirrhosis into 4 categories, according to the presence

of esophageal varices and/or their rupture and the presence of ascites.(2-4) More recently,

some authors have suggested to further classify cirrhosis into 5 or 6 categories, depending

on the presence of sepsis or renal impairment.(5, 6) Measuring hepatic venous pressure

gradient could give even more information about patients in each class of cirrhosis.(7)

Cirrhosis can also be graded by Child-Turcotte-Pugh classification,(8) which has

been submitted to the proof of time and is easy to calculate,(2) but counts on empirically

selected variables, with arbitrarily chosen weights and cut-off points, with some of the

components being subjective and modifiable by treatments.(9-11) Child’s score also

suffers from a ceiling effect (since the range of the classification is from 5 to only 15

points, making it harder to further differentiate patients) that has motivated authors to

propose modifications of the score in order to improve its capacity to distinguish the

severity of cases.(12)

Cirrhosis can still be classified by the Model for End-Stage Liver Disease

(MELD) score,(11, 13) which counts on objective parameters, can grade patients in a

broader range of categories and has a well established capacity of predicting 3 month

mortality in cirrhotics; on the other hand, it demands that an electronic device be used to

perform the mathematical calculation needed, does not solve the issue of variables being

modifiable by treatments, seems to be more useful in the context of a decompensated

liver disease and seems to be inferior to Child in evaluating quality-of-life in

cirrhotics.(2, 9, 11, 12, 14, 15) Besides it is possible that it does not accurately represent

the severity of the disease in some populations of cirrhotics, such as those with

Page 37: dissertacao mestrado final em word 2003

cholestasis (which could be overgraded) or those with poor muscle mass, ascites and

hyponatremia (which could be undergraded), among others.(16) MELD variations, such

as MELD-sodium,(17) Model of End-Stage Liver Disease to Serum Sodium Ratio Index

(MESO),(18) integrated MELD (iMELD),(19) and delta-MELD (20) have also been

proposed in order to decrease its limitations.

However, it is still not consensual if the accuracy of MELD is superior to that of

Child. While some authors state that the latter is better,(9) others consider the former to

be superior,(14) and still others value both scores similarly.(2) Finally, there are authors

who believe that MELD should be used to evaluate a population, while Child should be

preferred in individual evaluations.(10)

Liver transplantation is, in the present moment of medical knowledge, the best

treatment available for decompensated cirrhotic patients,(2) providing patients with a

survival of 88.4% and 60% in 1 and 10 years in the United States of America (USA)(21)

and of 81.1% and 61% in 1 and 14.6 years in Southern Brazil.(22) Considering the

scarcity of organ donors,(20, 22, 23) the abovementioned concept that MELD is a good

instrument to classify cirrhotic populations regarding the disease severity and risk of

death(10) and the objective of optimizing organ allocation, the MELD system has been

implemented for liver allocation since February 2002 in the USA and since June 2006 in

Brazil.(11, 14, 22-26) Nevertheless, it is not completely clear if the allocation based on

the MELD score is better than the one based on time spent in list (chronological

system).(9)

Many studies have been published on the results of survival in the MELD era, but

their results are contradictory. In the first year of the MELD-based allocation system in

the USA, there seemed to be a reduction of mortality in the wait-list (which was not

statistically significant), without decreasing receptors’ survival; on the other hand, it was

shown that candidates with higher MELD scores had worse survival when

transplanted.(25) This later result was reproduced by numerous authors, in several

different centers, diverging only in the cut-off point above which the outcome would be

worse.(21, 22, 24, 27-30) There is also evidence of increasing use of higher risk organs in

patients with lesser MELD scores, decreasing also this population’s survival after

transplantation.(31) On the other hand, in the period of 1998 to 2008, in the USA, there

Page 38: dissertacao mestrado final em word 2003

was a tendency of increase in post-transplant survival,(21) and there are authors that

could not find a worse outcome after transplanting patients with greater MELD

scores.(32, 33) Actually, it is not clear if transplanting more severely ill patients, which

occurs in a MELD-based allocation system, impacts negatively in post-transplant

survival,(34, 35) there being authors who claim that there was a decrease in post-

transplant survival after implementation of the MELD system,(36) and those who could

not find such a decline.(22, 25, 27, 37)

There are at least three different rationales in which a transplantation policy could

be based on: medical urgency, in which the sickest patient is transplanted first (as occurs

with MELD-based systems); graft utility, in which the patient with the best estimate of

survival after transplantation is transplanted first (independently of the severity of the

disease during wait-list time); and survival benefit, a criterion which evaluates not only

the chance of survival of patients in list, nor that of the transplanted ones, but analyzes

the best way of increasing at most the survival of the whole population by offering the

organ first to the candidate with the greatest difference between expected survival with a

new liver and expected survival without it.(15) Since the latter seems the most sensible

basis for an allocation policy,(15, 38) considering the preoccupation that the MELD-

based allocation could be only transferring mortality from the wait-list to the post-

transplant period (39) and taking into account that organs are a limited public resource,

the present study aimed at comparing the MELD-based transplantation policy to the

previously used chronology-based one, by comparing the survival of the population in

need of an organ, the enlisted population as a whole, regardless of the fact of being

transplanted (an “intention-to-treat” approach). This study also intended to

mathematically estimate long-term survival of enlisted population in both periods in

order to verify if a possible advantage of one policy over the other would persist over

time.

Patients and Methods

This is a retrospective cohort study, in which cirrhotic patients enlisted to liver

transplantation in the Transplant Central of the Health Department of the State of Rio

Grande do Sul, Brazil, were evaluated. This Central is responsible for controlling all

transplant proceedings in the State.

Page 39: dissertacao mestrado final em word 2003

Patients studied were listed by all 4 major liver transplantation teams of the State,

2 of them located at Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre (teams

designated as numbers 1, for the first to become active, and 2, for the last to become

active), 1 located at Hospital de Clínicas de Porto Alegre (team designated as number 3),

and the other located at Hospital São Vicente de Paulo in Passo Fundo, the only city in

the countryside to harbor an active liver transplantation team (team designated as number

4).

Patients were consecutively enrolled and divided into two groups, one including

the cases enlisted from January 2004 to December 2004, representing the pre-MELD era,

in which time in list was the criterion for receiving an organ, and the other including

those enlisted from June 2006 to December 2007, representing the post-MELD era, when

the severity of the cases, determined by the MELD score,(11, 13) became the condition

used to allocate the livers.(26)

All cirrhotic patients enlisted during de abovementioned periods were eligible for

the study. Cirrhosis was defined by means of liver biopsy or by an association of clinical,

laboratorial, imaging and endoscopic features. Exclusion criteria were: indication of

transplantation not being related to cirrhosis; having been transplanted previously;

receiving an organ from a living donor; being under age 18 years.

Data gathered concerned age of enlistment and at the time of transplantation for

the ones who were transplanted, gender, skin color, cause of cirrhosis, presence of

hepatocellular carcinoma (HCC), transplantation team by which patients were enlisted,

blood type, total bilirubin, creatinine, prothrombin index, international normalized ratio,

serum sodium, serum albumin and MELD score. All laboratory variables, as well as

MELD scores, were obtained at the time of enlistment and, for patients who were

transplanted, also before transplantation. MELD scores were calculated through the

formula currently in use by the United Network for Organ Sharing:(40) MELD = 9.57 x

log (creatinine in mg/dL) + 3.78 x log (total bilirubin in mg/dL) + 11.2 x log

(international normalized ratio) + 6.43; values of variables were rounded to 1 whenever

inferior to the unit; values of creatinine were considered to be of 4 mg/dL at most;

maximum MELD score was 40.

Page 40: dissertacao mestrado final em word 2003

Survival of every patient was counted from the time of enlistment to the time of

death or to December 31st of 2009, when patients were censored, irrespective of the fact

of patients being transplanted or not, since this study aims at measuring the survival of

the enlisted population as a whole. This is in order to make an intention-to-treat-like

approach.

Data were collected from the Transplant Central database. In the event of the

absence of laboratory results, researchers would contact the respective transplantation

teams. The mortality information, whenever absent in the Transplant Central database,

was collected from the Health Information Nucleus (Núcleo de Informacão em Saúde –

NIT/DAT/CEVS/SES/RS) dataset, which consists in government official data.

The present study was approved by the Ethics Committee of Irmandade Santa

Casa de Misericórdia de Porto Alegre and by the Transplant Central of the Health

Department of the State of Rio Grande do Sul, Brazil.

Continuous variables were expressed as means and standard-deviation (SD) and

were submitted to Kolmogorov-Smirnov’s and to Shapiro-Wilk’s tests of normality.

Comparisons using variables not considered to have a normal distribution by these tests,

namely total bilirubin at time of enlistment and before transplantation, creatinine before

transplantation, INR before transplantation, serum sodium at time of enlistment and

before transplantation, MELD score at time of enlistment and before transplantation and

ages, were submitted to a non-parametric test (Mann-Whitney’s test). Comparisons using

variables considered to have normal distribution were submitted to a parametric test

(Student’s T test). Categorical variables were expressed as percentage and were

submitted to Chi-square test (Pearson’s test). Statistical significance was considered for

p<0.05.

Survival data were submitted to Kaplan-Meier’s non-parametric model, and

curves generated for the pre and post-MELD groups were compared. Following this

analysis, in order to estimate survival in longer periods of time, the curves were

compared to the ones generated by the 4 most used parametric models in the context of

survival analysis: exponential, Weibull’s, normal-log and Gompertz’s models; the first 3

models are especial cases of a generalized gamma model. The best fitted curves in

relation to those generated by Kaplan-Meier’s model were chosen after comparison by

Page 41: dissertacao mestrado final em word 2003

graphic methods, by fit model equations and by the Akaike and Bayesian information

criteria. The chosen curves were then used to project survival for the populations.

It was also performed a Cox regression model, in order to estimate the hazard

ratio for death between the post- and pre-MELD groups. We conducted both uni- and

multivariate analysis, in which variables with a statistical significant difference in the

univariate analysis or deemed to be of clinical significance were included in the model.

Statistical analyses were performed using Stata version 10.0 (StataCorp LP,

College Station, Texas) and PASW (Predictive Analytics Software) Statistics version

17.0.

Results

After analyzing for inclusion and exclusion factors, 346 patients were studied,

162 of them enlisted in 2004, representing the pre-MELD era, and 184 enlisted from June

2006 to December 2007, representing the post-MELD era. In the pre-MELD era, 74

patients were transplanted (45.68%), while, in the post-MELD period, they were 90 to

receive an organ (48.91%).

In the pre-MELD era, patients had a mean age of 53.74 years (SD=9.99) at the

time of enlistment. Candidates were male in 71.00% of cases. Cause of cirrhosis was

hepatitis C virus in 46.50% of cases, hepatitis B virus in 7.00%, alcoholism in 17.20%, an

association of viral hepatitis and alcoholism in 16.60% and other causes in 12.70% (non-

alcoholic steato-hepatitis was diagnosed in only one of the cases). Candidates had a

diagnosis of HCC in 1.20% of cases. At the time of enlistment, they had mean MELD

score of 15.24 (SD=5.99). Patients’ characteristics at the time of enlistment are detailed

in Table 1. At the time of transplantation, patients who received an organ had a mean age

of 54.67 years (SD=8.87); recipients were male in 68.90% of cases; the cause of liver

disease was hepatitis C virus in 51.40%, hepatitis B virus in 5.60%, alcoholism in

18.10%, viral hepatitis and alcoholism in 13.90% and other in 11.10%; they had HCC in

2.70%. At the time of transplantation, the group submitted to the procedure had mean

MELD score of 14.74 (SD=4.97). Patients’ characteristics at the time of transplantation

can be fully appreciated in Table 2.

Page 42: dissertacao mestrado final em word 2003

Table 1 – Characteristics of patients at enlistment in pre- and post-MELD eras.*

Variables Pre-MELD Era Post-MELD Era p-value Included Patients 162 184 - Age (years) 53.74 (9.99) 52.13 (10.07) 0.173 Male Gender 71.00% 73.80% 0.648 Skin Color White Non-White Ignored

96.30% 3.80% -

22.20% 11.10% 66.70%

<0.001

Cause of Cirrhosis Hepatitis C Hepatitis B Alcoholism Viral Hepatitis + Alcoholism Other

46.50% 7.00% 17.20% 16.60% 12.70%

35.70% 6.50% 13.00% 8.40% 36.30%

<0.001

Hepatocellular carcinoma 1.20% 19.60% <0.001 Transplantation Team Team 1 Team 2 Team 3 Team 4

67.90% 4.30% 13.00% 14.80%

61.40% 15.20% 8.70% 14.70%

0.007

Blood Type A B AB O

37.90% 12.40% 3.10% 46.60%

42.20% 11.70% 2.20% 43.90%

0.843

Total Bilirubin – mg/dL (SD) 3.04 (4.19) 4.09 (7.70) 0.008 Creatinine – mg/dL (SD) 1.23 (1.18) 1.11 (0.62) 0.268 Prothrombin Index - % (SD) 60.26 (15.62) 59.35 (16.76) 0.643 International Normalized Ratio (SD) 1.55 (0.54) 1.52 (0.39) 0.566 Sodium – mEq/L (SD) 138.06 (5.65) 136.05 (5.32) <0.001 Albumin – g/dL (SD) 3.08 (0.64) 3.07 (0.66) 0.897 MELD score (SD) 15.24 (5.99) 16.21 (5.79) 0.052

*Results expressed in means and standard deviations or in percentage.

Table 2 – Characteristics of patients at transplantation in pre- and post-MELD

eras.*

Variables Pre-MELD Era Post-MELD Era p-value Patients Included 74 90 - Age (years) 54.67 (8.87) 52.20 (10.88) 0.304 Male Gender 68.90% 77.80% 0.269 Skin Color White Non-White Ignored

98.60% 1.40% -

22.20% 16.70% 61.10%

<0.001

Cause of Cirrhosis Hepatitis C Hepatitis B Alcoholism Viral Hepatitis + Alcoholism Other

51.40% 5.60% 18.10% 13.90% 11.10%

32.90% 11.00% 11.00% 5.50% 39.70%

0.001

Hepatocellular carcinoma 2.70% 28.90% <0.001 Transplantation Team Team 1 Team 2 Team 3 Team 4

73.00% 2.70% 8.10% 16.30%

58.90% 6.70% 12.20% 22.30%

0.266

Blood Type A B AB O

32.40% 16.20% 6.80% 44.60%

39.10% 11.50% 4.60% 44.80%

0.688

Total Bilirubin – mg/dL (SD) 2.18 (1.67) 5.69 (9.25) 0.002 Creatinine – mg/dL (SD) 1.36 (1.45) 1.41 (1.24) 0.628 Prothrombin Index - % (SD) 60.61 (15.99) 55.73 (16.65) 0.070 International Normalized Ratio (SD) 1.53 (0.46) 1.63 (0.50) 0.169 Sodium – mEq/L (SD) 149.60 (103.86) 136.12 (5.93) 0.238 Albumin – g/dL (SD) 3.36 (0.66) 2.92 (0.68) 0.001 MELD score (SD) 14.74 (4.97) 18.20 (7.22) 0.002

* Results expressed in means and standard deviations or in percentage.

Page 43: dissertacao mestrado final em word 2003

In the post-MELD era, mean age was 52.13 years (SD=10.07) at the time of

enlistment. Enlisted patients were male in 73.80% of cases. Cause of cirrhosis was

hepatitis C virus in 35.70% of cases, hepatitis B virus in 6.50%, alcoholism in 13.00%, an

association of viral hepatitis and alcoholism in 8.40% and other causes in 36.30%

(diagnosis of non-alcoholic steato-hepatitis was firmed in only one of the patients).

Candidates had a diagnosis of HCC in 19.60% of cases. At the time of enlistment,

candidates had mean MELD score of 16.21 (SD=5.79). Candidates’ characteristics are

shown in Table 1. At the time of transplantation, patients submitted to this procedure had

a mean age of 52.20 years (SD=10.88); they were male in 77.80% of cases; the cause of

liver disease was hepatitis C virus in 32.90%, hepatitis B virus in 11.00%, alcoholism in

11.00%, viral hepatitis and alcoholism in 5.50% and other in 39.70%; they had HCC in

28.90%. At the time of transplantation, recipients had mean MELD score of 18.20

(SD=7.22). Recipients’ characteristics are detailed in Table 2.

When patients’ characteristics for pre- and post-MELD era were analyzed, in

relation to skin color, there was a statistically significant difference between eras both at

the time of enlistment and at the time of transplantation (p<0.001).

Considering the cause of liver disease, there was a difference between the pre-

and post-MELD era groups both at time of enlistment and at time of transplantation

(p<0.001 for the time of enlistment and p=0.001 for the time of transplantation). Even

after patients with an alcoholic component causing cirrhosis (33.80% in the pre-MELD

era and 21.40% in the post-MELD era at the time of enlistment and 31.90% and 16.40%

respectively at the time of transplantation) were compared to the others, the difference

remained (p=0.021 for the time of enlistment and p=0.047 for the time of

transplantation). Regarding the presence of HCC, patients in the post-MELD era carried

more frequently this diagnosis both at the time of enlistment and at the time of

transplantation (p<0.001).

There was statistically significant difference between both studied eras when

analyzing for the teams candidates were enlisted by (p=0.007). Then, this variable was

dichotomized in team 1, which was the most active of them, versus the others, and no

statistically significant difference was found (p=0.252). When transplants were analyzed

Page 44: dissertacao mestrado final em word 2003

taking into consideration the team which had performed them, there was no difference

between eras (p=0.266).

Comparing both groups, pre- and post-MELD, there were also statistically

significant differences between values for: albumin at the time of transplantation, which

was greater in the pre-MELD era (p=0.001); total bilirubin at the time of enlistment and

at the time of the procedure, which were greater in the post-MELD era (p=0.008 and

p=0.002 respectively); serum sodium at the time of enlistment, which was greater in the

pre-MELD era (p<0.001); and MELD score at the time of transplantation, which was

greater in the post-MELD era (p=0.002).

Considering that patients with HCC might have different characteristics and

outcomes when compared to those without cancer, it was performed a subgroup analysis

of the moment of enlistment, excluding patients with liver tumor (Table 3). There were

160 enlisted patients without HCC in the pre-MELD era and 148 in the post-MELD

period. From these patients, 72 and 64 were transplanted respectively.

Table 3 – Characteristics of patients without hepatocellular carcinoma at

enlistment in pre- and post-MELD eras.*

Variables Pre-MELD Era Post-MELD Era p-value Patients Included 160 148 - Age (years) 53.74 (10.06) 51.97 (10.34) 0.154 Male Gender 71.30% 74.80% 0.564 Skin Color White Non-White Ignored

96.20% 3.80% -

25.30% 11.60% 63.00%

<0.001

Cause of Cirrhosis Hepatitis C Hepatitis B Alcoholism Viral Hepatitis + Alcoholism Other

46.50% 6.50% 17.40% 16.80% 12.90%

33.80% 6.80% 12.80% 9.00% 37.60%

<0.001

Transplantation Team Team 1 Team 2 Team 3 Team 4

68.10% 4.40% 13.10% 14.40%

61.50% 16.90% 7.40% 14.20%

0.002

Blood Type A B AB O

37.70% 12.60% 3.10% 46.50%

41.40% 12.40% 2.10% 44.10%

0.876

Total Bilirubin – mg/dL (SD) 3.04 (4.19) 5.60 (8.40) <0.001 Creatinine – mg/dL (SD) 1.23 (1.18) 1.13 (0.64) 0.372 Prothrombin Index - % (SD) 60.23 (15.68) 56.39 (15.67) 0.058 International Normalized Ratio (SD) 1.55 (0.54) 1.56 (0.40) 0.843 Sodium – mEq/L (SD) 138.06 (5.65) 135.81 (5.44) <0.001 Albumin – g/dL (SD) 3.08 (0.64) 3.01 (0.68) 0.451 MELD score (SD) 15.24 (5.99) 17.12 (5.67) 0.001

*Results expressed in means and standard deviations or in percentage.

Page 45: dissertacao mestrado final em word 2003

In this subgroup analysis, findings considering the differences between eras were

similar to those presented for the entire studied population, except for MELD score at the

time of enlistment, which was greater in the post-MELD era cases (p=0.001).

Regarding survival, it was built a Kaplan-Meier’s curve, representing the survival

of all enlisted patients in the pre- and post-MELD era, independently of having been

transplanted or not, until December 31st 2009, when patients still alive would be censored

(Figure 1). For the pre-MELD population, mean survival was of 3.16 years (95%

confidence interval-CI of 2.77-3.55). For the post-MELD patients, mean survival was of

2.52 years (95% IC=2.30-2.73); although, it should be noticed that cases of the post-

MELD era had a shorter follow-up, since they were enlisted later. Analyzing the present

casuistic as a whole, regardless of the moment patients were enlisted for transplantation,

mean survival was of 3.54 years (95% IC=3.26-3.81). After submitting the

abovementioned results to a Chi-Square Mantel-Cox log rank test, it was demonstrated

that patients enlisted in the post-MELD era had a better survival curve than those enlisted

in the pre-MELD period for a p=0.009. The post-MELD curve could be more favorable

than the pre-MELD one, even the pre-MELD group having a longer mean survival,

because the post-MELD population was followed-up for a shorter time, impacting in its

mean survival, but not in the shape of its survival curve.

Results were submitted to a Cox regression model in order to identify which were

the independent variables related to survival of enlisted patients. First, the variable pre- or

post-MELD era was analyzed individually, being found to be significantly related to

survival, with a p=0.010; the hazard ratio of being enlisted in the post-MELD era in

relation to being enlisted in the pre-MELD period was of 0.664 (95% CI=0.487-0.906),

reflecting an almost 34% of chance of a better outcome for the patients enlisted under the

MELD allocation, regardless of being transplanted. After that, MELD at the time of

enlistment was included into the model; its presence in the model did not change the fact

that the era in which patients had been enlisted was significantly related to survival

(p=0.005). The inclusion of MELD also proved to be significantly related to survival,

with a p<0.001 and a hazard ratio of 1.069 (95% CI=1.043-1.095), meaning that each

point raised in MELD reflected in a 6.9% greater risk of mortality for enlisted patients,

independently of receiving an organ. Finally, the inclusion into the model of the variables

Page 46: dissertacao mestrado final em word 2003

presence of HCC (p=0.055), bilirubin at the time of enlistment (p=0.325) and creatinine

at the time of enlistment (p=0.828), along with the variables previously identified as

significantly related to survival, namely era in which patients had been enlisted and

MELD at the time of enlistment, did not confirm to be useful, once those variables did

not prove to be significantly associated to the outcome. Serum sodium and cause of

cirrhosis were not included into the model, because their inclusion would have imposed

to the analysis a loss of 108 (31.2%) or 80 (23.1%) patients, respectively, due to missing

data, which was considered to be an unacceptable risk of bias. Skin color also was not

included in the analysis because of the excessive amount of ignored skin color in the

post-MELD group.

Figure 1- Kaplan-Meier’s curves for survival of enlisted patients in the pre- and

post-MELD eras.

Kaplan-Meier’s curves represent the survival function of the studied population in

the period of time actually observed. In order to make possible estimating the survival of

patients in longer periods of time and analyzing if the advantage of one model of

allocation over the other would prevail, mathematical models were used, generating

Page 47: dissertacao mestrado final em word 2003

survival functions and, therefore, survival curves able to estimate the survival of a group

of people beyond the observed period. For the pre-MELD era population, all 4 parametric

models were analyzed, and Gompertz’s model was found to be the best fitted to the

Kaplan-Meier’s survival curve of the studied population (Figure 2). The survival function

generated by the Gompertz’s model produced a curve, which could estimate the survival

for enlisted patients in the pre-MELD era regardless of being transplanted to be of

43.17% in 5 years and of 41.75% in 10 years, when the curve stabilized.

Figure 2- Comparison between the Kaplan-Meier’s survival curve for the pre-

MELD population and the curve generated by the Gompertz’s model.

The analysis was performed for the post-MELD population. The normal-log

model was evaluated as the best fitted to the Kaplan-Meier’s curve of the studied

population (Figure 3). The normal-log model generated a curve, which could estimate the

survival for enlisted patients in the post-MELD era independently of being transplanted

to be of 53.54% in 5 years and of 44.64% in 10 years.

Page 48: dissertacao mestrado final em word 2003

Figure 3- Comparison between the Kaplan-Meier’s survival curve for the post-

MELD population and the curve generated by the normal-log model.

Discussion

The present study is the first, in our knowledge, to analyze the survival in pre- and

post-MELD eras from the perspective of the enlisted population, regardless of the fact of

being transplanted, in an “intention-to-treat” manner. This is of the utmost importance,

since donated organs must be thought as a scarce and public resource, which should be

used in a way to provide the community with the greatest amount of life-years saved

possible. This is why it is essential to evaluate survival of the pool of patients in need of

the organ and not only of those who received it.

Besides, this study tries to address the issue of short term follow-ups, by creating

parametric curves capable of accurately estimating the survival of the groups in any given

period of time. As previously remarked by some authors, short term analysis regarding

survival may not reflect the longer term reality, and this is especially true in the case of

cirrhotic patients waiting for a transplant or receiving it.(32, 41) In some studies, for

Page 49: dissertacao mestrado final em word 2003

instance, the worsening of post-transplant survival in patients with higher MELD scores

could not be noticed in the short-term and was seen particularly in the first year after

transplantation.(28, 42) The use of parametric models is also an original contribution of

the present study, regarding cirrhotic patients in need of transplantation. This statistical

strategy had only been used before in a somewhat similar context in a population

composed exclusively of patients belonging to the pre-MELD era, comparing enlisted to

transplanted patients (and not the entire population in need of an organ), with less options

of parametric models and with a different purpose.(43)

Furthermore, it is important to state that, despite being a retrospective study, most

of the analyzed data was extracted from a prospectively collected databank, the one of the

Transplant Central of the Health Department of the State of Rio Grande do Sul, Brazil.

This also permitted us to obtain data from different transplantation teams in the State,

making our results easier to generalize than if they were based on a sample of a single

center. A similar approach was used in another Brazilian State.(27) With these measures,

evaluating various transplantation centers and estimating the long-term results through

mathematical models, we found a way to respond to the suggestions of Nagler et al., who

recommended multicentric studies with more than 8 years of follow-up.(32)

Regarding demographic characteristics of evaluated patients, the mean age of

included cases in the present study is similar to what was described by other authors in

Brazil(14, 22, 43) and abroad,(29) but is slightly higher than that presented by others.(36,

37) The present study counted with a slightly greater proportion of male subjects than

previously published ones,(14, 22, 25, 36, 43). In spite of showing an increase in gender

disparity after the inclusion of MELD in the allocation system, similarly to what was

registered by other authors,(37) the present study did not register a statistically significant

difference in this matter; this has also been previously described.(36) The fact that

women are probably neglected by liver allocation regimens has already been pointed out,

and, in the MELD system, this is most likely related to their lower muscle mass, which

implies lower creatinine levels.(16, 44) Skin color designation in the pre-MELD era in

our study was comparable to that described for similar populations.(22, 43) The analysis

of our results concerning skin color in the post-MELD era is highly impaired by the great

number of patients whose skin color was ignored; nevertheless, it is possible that there

Page 50: dissertacao mestrado final em word 2003

has been an increase of enlistment and transplantation of non-white patients, which has

already been verified elsewhere and probably relates to the objectivity of MELD

parameters.(44)

Other authors have shown similar percentages of hepatitis C as the cause of

cirrhosis in the enlisted population when compared to ours.(14) On the other hand, some

authors have demonstrated higher figures for hepatitis C in the enlisted and in the

transplanted populations,(22, 43) and others have produced lower rates of hepatitis C in

liver recipients.(36, 37) When analyzing both enlisted and transplanted patients, we

realized that there were a decrease in the percentage of patients with an alcoholic

component to their cirrhosis from the pre- to the post-MELD era and an increase in the

proportion of HCC cases. Concerning the alcoholic etiology of liver disease, it is worth

noticing that some authors have raised the question of cirrhotic patients due to alcoholism

having a better outcome without transplantation than cirrhotics due to viral hepatitis,(45)

and others have found that alcoholic patients had more post-transplant complications.(30)

Both these remarks could reinforce that the reported trend in listing and transplanting less

alcoholic patients might be positive to the system as a whole. However, when considering

the increase in listing and transplanting cases of HCC, which has already been shown by

some studies,(21, 25, 37) there could be a concern that survival would be impaired. In

fact, some authors have demonstrated that HCC was an independent risk factor for post-

transplant mortality in a long term analysis,(46) and others have shown that the liver

cancer transplanted patients had twice the risk of death than their pairs.(22) Whereas the

present study could not correlate the diagnosis of HCC with worse survival after the

logistic regression, it is important to remind that the analysis was for all enlisted patients,

transplanted or not, differently from the just referred study. Besides, it is important to

state that there could have been a sub-notification of HCC cases in the pre-MELD era,

when, differently from now, this diagnosis would not help the candidate to receive a liver

earlier. This could be suspected after comparing our HCC rate at the time of enlistment in

the pre-MELD era (1.20%) to that of a quite similar population, studied by Gleisner et

al., who had found a rate of 9% after reviewing patients’ individual records.(43)

When analyzing the transplant teams which enlisted patients in both periods, there

seemed to be a change in pattern from the pre-MELD to the post-MELD era. Further

Page 51: dissertacao mestrado final em word 2003

analyzing this issue, though, we dichotomized the variable in team 1, which was the

oldest, most experienced and most active of them, performing in any of the eras more

than 50% of all enlistments and transplantations, against the others, and the statistical

difference ceased to exist. This probably means that, even if there was a difference

between eras, it would have no clinical relevance, since there was only one team which

clearly distinguished itself from the others in terms of experience and this team did not

seem to have changed its activity level significantly.

A greater mean value of total bilirubin at the time of transplantation in post-

MELD era reflects the greater severity of patients transplanted nowadays, which

crystallizes itself in the significant increase in transplantation MELD in this era. This is

much obvious, since the current allocation system prioritizes patients for transplantation

according to their MELD values, offering organs to the ones with greater MELD scores.

The increase in MELD score and bilirubin at the time of transplantation had already been

presented by other authors.(25, 36) A Brazilian study, on the other hand, could not find a

difference in mean MELD scores of liver recipients in both eras, unless patients with

HCC were excluded from the analysis.(37) It is also interesting that, in our study, patients

transplanted in the post-MELD era had a lower mean MELD score than those of another

Brazilian study, carried out in a different State, in which the mean value was 22;(27) this

denotes a probably lower severity of illness of the recipients in our State. On the other

hand, our mean MELD score at the time of transplantation in the post-MELD era was

almost the same as described in a single-center German experience,(36), only slightly

lower than the one of a multicentric German study(29) and slightly higher than that of a

study performed in yet another different Brazilian State.(37) This probably accounts for

minor geographical variations in transplantation systems characteristics (wait-list size,

donation rates, among other issues). The lower levels of albumin at transplantation found

in the post-MELD era also indicate an increase in severity of transplanted patients in this

period.

When analyzing results for the time of enlistment, we have shown a lower mean

value of sodium in the post-MELD era, as well as a higher mean value of bilirubin, which

could denote a greater severity of patients already at the moment of enlistment. This

would be important, because it could diminish the impact of a hypothetical finding of

Page 52: dissertacao mestrado final em word 2003

better survival for the population enlisted during the pre-MELD era. Mean MELD score

at the time of enlistment, though, did not significantly differ between eras, making it

possible to think that the severity of enlisted patients was the same in both periods,

differently from what was presented in an American study.(25) However, when analyzing

only patients without HCC, those for whom MELD probably reflects better the severity

of the illness, we could show that MELD at the time of enlistment had increased from the

pre- to the post-MELD era, and this reinforces our findings of the superiority of the

MELD policy, once it prevailed even dealing with possibly sicker patients.

Interestingly, the increase of renal impairment in patients transplanted in the post-

MELD era, represented by a raise in creatinine, was not detected in our study. This

contradicts findings of the transition between allocation systems in the USA.(21)

The results of the Kaplan-Meier’s curves for survival of the groups of all enlisted

patients allowed the conclusion that mortality was greater in the pre-MELD era.

Moreover, the parametric curves confirmed this finding even in the long-term (at least for

10 years). Despite being possible to extend further the period of time evaluated in the

probabilistic models, this did not seem clinically interesting, because the pre-MELD

parametric curve reached a point of stability, after which the mathematical function of

survival would not reflect biological reality.

Even though most studies concerning the impact of MELD-based allocation on

outcomes have revealed effectiveness of the system in reducing wait-list mortality,

probably without importantly affecting post-transplant survival and enhancing resource

utilization,(41) the results of the present study are remarkable, because they are the first

to prove, in an “intention-to-treat” manner, with an instrument that permits long-term

analysis, in a population of consecutive patients enlisted by 4 different transplantation

teams, that the MELD-based allocation policy brought a significant survival gain for the

cirrhotic population in need of transplantation as a whole and, therefore, for all the

society. This confirms that the transplantation policy has advanced, and that the benefit in

life-years saved by the same policy was improved. This finally answers the question

proposed by Gotthardt et al.(9) about the superiority of MELD-based allocation strategy

over the chronological system.

Page 53: dissertacao mestrado final em word 2003

There are some possible explanations to the superiority of post-MELD era in

terms of total population survival. One of them could be that the MELD-based policy

might reduce wait-list deaths,(25) without importantly reducing post-transplant

survival.(25, 27, 32, 33, 37) In an interesting analysis, for instance, there was no cut-off

point for MELD score above which transplantation would cease to be worthy.(43) If it

seems to be counterintuitive that the severity of the receptor would not influence on the

outcomes, some authors credit satisfying results in this group of patients to the medical

skills of matching candidates and offered organs, as well as to the graft quality.(41) It is

important to remark, though, that this first hypothesis for the superiority of post-MELD

era is not consensual,(34, 35) and there are authors who have found worse outcomes for

transplanted patients in the post-MELD era.(36) Another possibility would be attributing

good results in the post-MELD era to a hypothetical balance between transplanting sicker

patients and transplanting more cases with HCC, who might have a better outcome after

the procedure, compensating for the recipients with more advanced liver dysfunction.(25)

This analysis was not the scope of the present study, because we aimed at evaluating the

allocation policy as a whole, and it actually prioritizes both higher calculated and

“exceptional” MELD candidates, thus including cases with more advanced liver

dysfunction and with liver cancer.

In the logistic regression analysis, the variables independently related to survival

of the enlisted population were the era in which patients had been enlisted and their

MELD score at the moment of enlistment. Patel et al.(47) had already found pre-MELD

era to be an independent risk factor for mortality, but their study referred only to

transplanted patients with renal insufficiency, while ours evaluated enlisted patients,

regardless of being transplanted or having renal damage.

There are many authors who have indicated MELD score at registration as a risk

factor for mortality in wait-list (11, 14, 43) or MELD score before transplantation as a

risk-factor for death after the procedure.(22, 24, 25, 28, 42, 43, 48) Nevertheless, this is

the first time MELD score at the time of registration is reported to be an independent risk

factor for mortality regardless of transplantation. This fact did not make survival in the

post-MELD era worse than that of the pre-MELD period, even knowing that, excluded

the cases of HCC, mean MELD value at registration was higher in the post-MELD group.

Page 54: dissertacao mestrado final em word 2003

It is important that after stratifying mean MELD value at enlistment for each of the

studied eras, there was no change in the significance or impact of both variables as

prognostic factors of survival, and there was no interaction between them.

Any transplantation policy should be elaborated having in mind the scarcity of

donated organs and the intention to make the best use possible of the available ones. With

the objective of projecting a good allocation system, the transplantation policy could

choose to base itself in one of at least 3 different criteria. The first would be the medical

urgency criterion. From a social justice perspective, this kind of policy values equity in

organ sharing.(31) The second model of allocation would be based on graft utility. This

kind of allocation respond to the fear that transplanting more severe patients could move

mortality from the wait-list period to the post-transplant time, resulting in a bad use of the

limited resource, which is the graft.(22, 29, 39, 49) If patients with a higher MELD scores

had worse outcomes after transplantation, this could impose an ethical dilemma: choosing

between the individual patient and the society.(38) On the other hand, under the utility

criterion, it could happen that transplanted patients be those who would already have the

best survival without it. In either way, transplanting patients too sick to benefit from the

organ or too well who could spare the graft, there would not be a great impact of

transplantation in the survival of the general population of cirrhotic patients in need or an

organ.(15) The third system would be based on the benefit of the transplant. This model

takes into account the life-years saved by the procedure in relation to what would have

been the life expectancy in the list.(15)

An American study suggested a score based on the difference between 5-year

survival with and without transplantation and performed a simulation of an allocation

system based on it, reaching a result of an annual increase of more than 2000 life-years

saved in comparison to the current allocation system based on MELD.(15) This study has

addressed the issue of the importance of developing an allocation system, which would

prioritize transplantation benefit instead of simply transplanting the most severe

candidate first.(50)

Once the donated organs should be regarded as a public and limited resource, it

seems reasonable to think that the aim of a good transplantation policy should be

optimizing to the most the life-time gained by the entire population of candidates and not

Page 55: dissertacao mestrado final em word 2003

only by the transplanted individuals. The collective benefit should be analyzed and not

only the individual one, and the offered organ should be directed first to the patient with

the greatest estimated benefit from transplantation. This is why the benefit-based policy

seems to be the most appropriate.(38)

In this context, for instance, Weismüller et al.(29) have questioned if it would be

appropriate to transport the concepts of the relation between pre-transplant MELD values

and post-transplant survival from the American reality to others, such as the German one

(or the Brazilian one for that matter), in which patients are usually transplanted with

higher scores. These authors have stated that, in the current situation of organ shortage,

post-transplant results might be an important limiting factor for overall benefit, once

organs could be offered to candidates with a probable fatal outcome instead of others who

could have a better chance of survival, and defend the idea that, in Germany, post-

transplant outcomes should be taken into consideration at the moment of allocation, in a

benefit-based model. Unfortunately, their study has not evaluated wait-list mortality or

the entire enlisted population survival in an “intention-to-treat” approach and they have

admitted this might have weakened their results.(29) Our study, on the other hand, has

used an “intention-to-treat” approach, thus reaching different results, in which the

MELD-based allocation system has proven to improve the entire population survival. Our

results are in the line of thought of authors who see the possibility of MELD-based

allocation improving overall graft-related benefit by importantly reducing wait-list

mortality, despite a possible mild decrease in post-transplant survival for patients with

high pre-transplant MELD scores.(31, 41)

Finally, it is essential to keep pursuing better manners to revert the organ shortage

into the greatest life-years gain possible for the cirrhotic population. MELD-based system

is probably not the ultimate step in this pursuit, and benefit-based allocation models

should still be investigated further. The present study, though, could conclude that

MELD-based transplantation policy is superior to the chronology-based one, presenting a

much better survival for the entire population in need of an organ, regardless of the fact

of being transplanted. This study could also show that long-term survival estimates for

the enlisted population is better in the post-MELD era, meaning that the advantage of the

Page 56: dissertacao mestrado final em word 2003

current policy remains over time. Therefore, it is safe to affirm that current liver

transplantation policies are in the right path.

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5 CONCLUSÃO

A política de alocação de órgãos baseada no escore MELD é superior à

previamente utilizada, baseada no tempo de espera em lista.

A sobrevida dos cirróticos listados para transplante hepático na era pós-MELD foi

superior à daqueles inscritos no período pré-MELD quando avaliados por “intencão-de-

tratar”.

A era em que os pacientes foram listados, pré ou pós-MELD, e o escore MELD

no momento da inscrição dos candidatos estão associados de maneira independente à sua

sobrevida.

A sobrevida dos pacientes listados na era pré-MELD pode ser estimada de

maneira fiel através do uso de modelo paramétrico de Gompertz, e a dos listados no

período pós-MELD pode ser estimada pelo modelo log-normal. A sobrevida estimada dos

pacientes listados na era pós-MELD segue superior à dos listados no período pré-MELD

mesmo após 5 e 10 anos.