Diyabetes Mellitus ve Aksonal Eksitabilite

Deniz Yerdelen

Başkent Üniversitesi Tıp

Fakültesi, Nöroloji AD, Adana

• DN’de sinir fonksiyonundaki anormalliklerin altında yatan

muhtemel mekanizmalar:-Protein glikasyonu-Polyollerin akümülasyonu-Lipid metabolizmasındaki değişiklikler-Myoinositol içeriğinde azalma-Anormal Schwann hücre fonksiyonu-İskemi ile sonuçlanan mikroanjiyopati-Nörotrofik faktörlerin eksikliği

• DN patofizyolojisi, Hiperglisemi

mikroanjiyopati ile ilişkili iskemi

• Hiperglisemi; Na+/K+ pompası aktivitesinde ve trans-aksonal Na+/K+ gradiyentinde

azalma

• Demyelinizasyon; internodal aksonal membranda eksprese edilen iyon kanallarını açığa çıkararak iyon iletkenliğinde artış

• 40 yıldan daha uzun bir süre önce Gabbay ve ark. sinir dokusunda sorbitol yolağının varlığını bildirmiştir:

• Glukoz aldoz redüktaz

Sorbitol polyol dehidrogenaz

Fruktoz

Hayvan modellerinde sorbitol ve fruktoz sinirde birikiyor Sinirde myoinositol azalıyor ve aksonlarda demyelinizasyon ortaya çıkıyor

• Myoinositol - - - polifosfoinositid prekürsörü (sinir hücre membranlarının önemli bir komponenti)

• Polifosfoinositidler -- iyon kanallarının açılıp kapanmasının regülasyonunda rol alır

Myoinositolde azalma

Na+/K+ ATPaz inaktivasyonu

intraaksonal Na+ artma

aksolemmadaki Na+ gradiyentinde azalma

•İnositidler Na+ iyonlarının pasif transportunda dolayısıyla sinir lifinin dep. da rol alır

•Bu değişiklikler glisemik kontrol ile yeniden eski haline gelebilmekte

•İnsan sinir hücrelerinde de benzer bulgular

Sağlıklı Bireylerde İskemi ve Hiperventilasyonun

Aksonal Eksitabilite Üzerine Etkisi

Sağlıklı bireylerde;

Aks Eks parametreleri Hiperventilasyon İskemi

Eşik Düşme Düşme

SDTC Artma Artma

Supernormalite Etkisiz Düşme

Refraktörlük Az artma Çok artma

• Rol alan 3 tip iyon kanalı, Na+ kanalı, K+ kanalı ve eşik kanalları

• İskemi sırasında büyük bir ihtimalle bu 3 kanal eşit olarak etkilenmekte

• Elektrojenik Na+/K+ pompa inhibisyonu- ekstraselüler K+ iyonu artışı - membran depolarizasyonu

• İskemi - iletim hızında düşme-refraktörlükte artma (membran depolarizasyonunun Na+

kanal inaktivasyonu üzerindeki etkisi)-supernormalitede azalma (internodal K+ kanallarının

aktivasyonunda artma) • HV sırasında

-K+ kanalları kısmen etkilenmemekte- iskemiye göre daha az Na+ kanalı inaktivasyonu - eşik kanalları üzerine oldukça selektif bir etkisi var gibi görünüyor

Diyabetiklerde İskemi ve Hiperventilasyonun

Aksonal Eksitabilite Üzerine Etkisi

Sağlıklı Diyabetli

İskeminin ilk dk’ları eksitabilitede artma artma5 dk sonra eşik düşme daha az düşmePostiskemik fazda eşik belirgin artma hafif artma

DM’de iskemik rezistans; neden memb dep değil (supereks de belirgin değ yok, eşikte normallerdeki gibi bir düşme yok)Neden; sinirlerdeki anaerobik metabolizmaya (pH’da düşme) bağlı substrat depolarında artış

14 sensorimotor PNP’li olgu

10 kontrol

14 sensorimotor PNP’li olgu 10 kontrol

HV önce HVsonra HVönce HVsonra

Eşik-1ms 5.9 5.2 8.6 6.8SDTC 387 381 306 370Semptom skoru 1.1 4.1

• Sağlıklı bireylerde HV sırasında saptanan eşikte azalma, HV ile persistan Na+kanallarının aktive olduğuna

işaret etmektedir. Bu aktivasyon H+iyonlarının konsantrasyonu ile ilişkili bulunmuştur. pH arttıkça Na+ akımı

artar. Alkaloz ile aksonal eksitablite artar. Bu çalışmada bu bulgularla uyumlu olarak 20 dk HV sonrası

SDTC’nin arttığı bulundu.

• DM’li olgularda ise anlamlı değişiklik saptanmadı. Ayrıca klinik olarak da hastalarda HV’ye rezistans vardı.

• HV’a rezistans; nodal Na+ kanallarının alkoloza olan duyarlılığında değişiklik

• Glisemik kontrolü iyi olmayan diyabetik olgularda görülen iskemik rezistansa benzer bir rezistansın HV ile

de olması mümkün.

Glisemi düzeyi ve Aksonal Eksitabilite

49 semptomatik nöropatili DM olgusu; glukoz ve HbA1c;

• Glisemik kontrolü iyi olan diyabetik olgular; SDTC uzun

• Hiperglisemi belirgin olan olgular; SDTC paradoksal olarak normalpersistan Na+ iletkenliğinde azalma

Misawa S, Kuwabara S, Ogawara K, Kitano Y, Hattori T. Strength-duration properties and glycemic control in human diabetic motor nerves. Clin Neurophysiol. 2005;116(2):254-8

4 haftalık glisemik kontrolü takiben diyabetik olgularda

AE parametrelerinde akut değişiklikler;

•Sinir iletim hızlarında anlamlı düzelme•Uzamış SDTC•Uzamış RP

Glisemik kontrol sonrası SDTC’de uzama; -membran potansiyelinde değişiklikler (akım/eşik ilişkisinde değ yok)-pasif membran özelliklerinde değişiklikler (tedavi öncesi kısa SDTCyi açıklamaz)-persistan Na+ iletkenliğinde artma

Diğer olası nedenler;

Asidoz, hipoksi ve hiperglisemi

ile ilişkili diğer metabolik faktörler

Kitano Y, Kuwabara S, Misawa S, Ogawara K, Kanai K, Kikkawa Y, Yagui K, Hattori T. The acute effects of glycemic control on axonal excitability in human diabetics. Ann Neurol. 2004;56(4):462-7.

RP, genel olarak periferik nöropatilerde uzundur-Aksonal dejenerasyon veya sinir metabolizmasında değişme sonucu voltaj kapılı Na+ kanalı fonksiyonunda bozulma -Na+ kanallarının inaktivasyondan sonra yavaş toparlanması

Glisemik kontrolü iyi olan diyabetik olgularda RP; uzun Yukardaki mekanizma ile açıklanmakta

Glisemik kontrolü kötü olan olgularda RP kısa;

-asidoz, -dolaşım yetersizliği -hiperglisemi ile ilişkili iskemik

metabolitlerin etkisi ile membranöz Na+

gradiyentinde azalma

Misawa S, Kuwabara S, Ogawara K, Kitano Y, Yagui K, Hattori T. . Hyperglycemia alters refractory periods in human diabetic neuropathy. Clin Neurophysiol. 2004;115(11):2525-9.

Evre 2 ve evre 3 DN’li olgular;• BKAP’da düşme ve motor latanslarda uzama

• Yüksek eşik

• Depolarizan ve hiperpolarizan yönlerde TE’da düşme

• SDTC, RRP, supereksipatilite ve geç subeksitabilitede düşme

Bu parametrelerdeki düşük değerler aksonal depolarizasyonda beklenenin tersi

• Bu çalışmadaki TE’deki değişiklikler membran depolarizasyonu ve sinir iskemisinde görülen değişikliklere benzerdir. Sinir iskemisinin, intra-aksonal Na+ konsantrasyonunda artışa neden olan Na+/K+ pompa fonksiyonunda bozukluk ile membran depolarizasyonu oluşturarak aksonal membran potansiyelini değiştirdiği bilinir.

• İn vitro çalışmalarda, Na+/K+ pompa fonksiyonundaki anormalliklerin sinir iskemisinden çok C-peptid eksikliği ve yüksek glukoz düzeylerinin biyokimyasal sonuçları ile ilişkili polyol yolağının metabolitlerine bağı olduğu ileri sürülmektedir.

Krishnan AV, Kiernan MC. Altered nerve excitability properties in established diabetic neuropathy. Brain. 2005;128(Pt 5):1178-87.

DM’de K+ iletkenliği ve glisemik kontrol çalışması:

DM’li olgularda, ilk olarak,

-yüksek supernormalite (paranodal hızlı K+ kanalları)-recovery cycle’de daha düşük geç subnormalite (nodal yavaş K+ iletkenliğinde azalma) -threshold elektrotonusta depolarizan akımlarda daha az threshold değişiklikleri -akım/threshold ilişkisinde depolarizan ve hiperpolarizan akımlarında daha düşük threshold

değişiklikleri (internodal yavaş K+ iletkenliğinde artma)

Bu bulgular DM’de aksonal özelliklerdeki değişikliklerin nodlarda ve internodlarda benzer olmadığına işaret etmekte

İkinci olarak, DM’li olgularda supernormalite ve geç subnormalite glisemi kontrol durumundan geniş ölçüde etkilenmekte. Buna karşın, TE ve akım/threshold ilişkisi hiperglisemi ile anlamlı ölçüde değişmemekte, ancak kısmen sinir iletim anormallikleri ile ilişkili.

Misawa S, Kuwabara S, Kanai K, Tamura N, Hiraga A, Nakata M, Ogawara K, Hattori T. Axonal potassium conductance and glycemic control in human diabetic nerves. Clin Neurophysiol. 2005;116(5):1181-7.

Bu bulgular da membran özelliklerindeki değişikliklerin nodlarda ve internodlarda farklı olduğuna işaret etmekte ve aksonal özelliklerdeki bu değişiklikler reversibl metabolik faktörler ve yapısal değişiklikler arasındaki kompleks etkileşimden kaynaklanabilmektedir.

Nodal özelliklerin direk olarak hiperglisemi ölçüsüne, internodal özelliklerin de demyelinizasyon gibi yapısal değişikliklere bağlı olduğu spekülasyonu yapılmış.

TE ve akım/threshold ilişkisinin glisemik kontrolden etkilenmediği gösterilmiştir.

Akım/threshold ilişkisi diyabetiklerde artmış inward rectificationı telkin etmekte.

Misawa S, Kuwabara S, Kanai K, Tamura N, Hiraga A, Nakata M, Ogawara K, Hattori T. Axonal potassium conductance and glycemic control in human diabetic nerves. Clin Neurophysiol. 2005;116(5):1181-7.

Hiperglisemik olgularda kısa SDTC değeri– Persistan Na+ iletkenliğinde azalma ile mi– Pasif membran özellikleri ile mi ilişkili

Latent addition yöntemi;

Hiperglisemi ile latent addition’da 0.2ms-intervalde eşik değişikliklerinde azalma, insülin tedavisi ile artma

Bu sonuçlar da hiperglisemide persistan Na+ iletkenliğinde azalma olduğu tartışmasını desteklemiştir.

Misawa S, Kuwabara S, Kanai K, Tamura N, Nakata M, Ogawara K, Yagui K, Hattori T. Nodal persistent Na+ currents in human diabetic nerves estimated by the technique of latent addition. Clin Neurophysiol. 2006;117(4):815-20.

• Nöropatili ve nöropatisiz tip II DM’li olgularda eksitabilite parametrelerinde nöropati derecesi ile korele progresif değişiklikler saptanmış.

• Uzun dönem persistan Na+/K+ pompa disfonksiyonunun yapısal bozukluklara neden olabileceği ve aksonu nörovasküler ve iskemik değişikliklere daha hassas hale getirebileceği yorumu yapılmış.

Sung JY, Park SB, Liu YT, Kwai N, Arnold R, Krishnan AV, Lin CS. Progressive axonal dysfunction precedes development of neruopathy in type 2 diabetes. Diabetes. 2012 Jun;61(6):1592-8.

Erken Dönem Preklinik DN’de AE Özellikleri

Teh ve Ted da etkilenmeRRP uzunSDTC ile GFR ve TG ileilişki var, HbA1c ile yokYapısal nörovasküler mekanizmalar (iskemi) hiperglisemi etkisinden daha belirgin

Üst eks de değ yokAlt eks de SDTC uzun

hiperglisemi ile ilişkili metabolikanormallikler

mikroanjiyopati ile ilişkili iskemi İki faktörün etkileşimi