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DOBLE vs. TRIPLE TERAPIA:
¿Cuándo, cómo y para qué?
Juan Pasquau Liaño
Hospital Virgen de las Nieves
GranadaTorremolinos, 1.06.2018
• Varón de 44 años.
• Diagnosticado de Infección VIH en abril/2011, sin clínica asociada, con 335 linfocitos
CD4/mm3 (Nadir) y Viremia de 67.000 copias de RNA-VIH/mL, con un Genotipado basal sin
mutaciones de Resistencia y un HLA*B5:01 negativo.
• Fumador (30 paquetes-año) y Bebedor ‘social’, sin antecedentes médicos relevantes
• Inició TAR en mayo/2011, con ATRIPLA® (TDF/FTC/EFV), que en abril/2013 se cambió a
EVIPLERA® (TFV/FTC/RPV), y en abril/2017 a GENVOYA® (TAF/FTC/EVG/c), con el que
sigue en la actualidad.
• No ha habido problemas clínicos en el seguimiento, salvo dos episodios de ITS (Sífilis y Gonorrea).
• Nunca Fracasos Virológicos, ni problemas evidentes de cumplimiento, ni quejas sobre
efectos secundarios (aunque admitió cierto grado de insomnio con Atripla).
• En los Análisis nunca se han detectado problemas relevantes: No alteraciones de la
bioquímica hepática, función renal, urianálisis elemental, metabolismo fosfocácico y lipídico.
• En el DEXA Óseo ha mostrado una irrelevante osteopenia (T/Z Score de Cuello de Fémur de
-0.6/-0.7, Total de -1/-0.7 y Vertebral de -1.1/-1.2).
• Serologías: CMV-IgG+, Toxoplasma IgG+, AcHBs+ >10 y VHA-IgG+
• En el último control: Viremia VIH < 20 copias/mL, 1.232 linfocitos CD4/mm3, Cociente
CD4/CD8 0.72; Hemograma, Urianálisis y Bioquímica elemental, normales (Colesterol Total 215,
HDL-Colesterol 47, LDL-Colesterol 136 mg/dL, Vitamina D 17, PCR 1.55 mg/L, VCM 99).
Caso Clínico
TAF/FTC/EVG/c
TDF/FTC/EFV
TDF/FTC/RPV
…Cambiar este Tratamiento…¿por qué y para qué?.
…Gold Standard, la ‘Supremacía’ del TAR…
• ¿Cuáles son las razones de la supremacía de la
Triple Terapia con 2 Análogos de los Nucleósidos?
• Ventajas de la ‘Simplificación’, de la Reducción del Número de
ARVs en el TAR:
- Minimización del potencial tóxico del TAR
- Reducción de Costes
• ¿Disponemos de ‘evidencias’ que sustenten la
‘Simplificación’?.¿Cuándo hacerla?. ¿Cómo, con qué opciones?
Paciente con Inf. VIH muy bien controlada, estable, con
TAR eficaz (supresor), bien tolerado, sin ‘problemas’
visibles (ni clínicos ni en pruebas complementarias). Estadío A2 del CDC, Fumador, Nadir CD4 335, CD4/CD8 0.72, Leve
hipercolesterolemia, Macrocitosis eritrocitaria, mínima Osteopenia
TAF/FTC/EVG/c
TDF/FTC/EFV
TDF/FTC/RPV
…Cambiar este Tratamiento…¿por qué y para qué?.
…Gold Standard, la ‘Supremacía’ del TAR…
• ¿Cuáles son las razones de la supremacía de la
Triple Terapia con 2 Análogos de los Nucleósidos?
• Ventajas de la ‘Simplificación’, de la Reducción del Número de
ARVs en el TAR:
- Minimización del potencial tóxico del TAR
- Reducción de Costes
• ¿Disponemos de ‘evidencias’ que sustenten la
‘Simplificación’?.¿Cuándo hacerla?. ¿Cómo, con qué opciones?
Paciente con Inf. VIH muy bien controlada, estable, con
TAR eficaz (supresor), bien tolerado, sin problemas
visibles (ni clínicos ni en pruebas complementarias). Estadío A2 del CDC, Fumador, Nadir CD4 335, CD4/CD8 0.72, Leve
hipercolesterolemia, Macrocitosis eritrocitaria, mínima Osteopenia
AZT
ddIddC3TCd4T
AZT
ddIddC3TCd4TSQVIDVRTV
AZT
HAART
Viremia[Pacientes Virémicos] [Pacientes Avirémicos]
EFVNFV
NVP
LPV/r
ABCTDF
Una visión evolutiva de la estrategia terapéutica frente al VIH
Eficacia insuficiente
Casi ‘todo’ son AN
Paradigma de la Triple Terapia con 2 AN + 3º ARV
Opinión del autor
(Deng K. J Virol 2012; 86: 11.368)
Riesgo de FV con R
(Rosenbloom DN, Nature
Medicine 2012; 18: 1378)
POTENCIAL INHIBITORIO ESPONTÁNEO
[Concentración + IC50 + ‘Pendiente’]IC50
Actividad Antiviral de los Antirretrovirales (ARVs)
Pendiente de la Curva
Dosis-Respuesta
SIV-1 SIV-1
• La historia del Tratamiento Antirretroviral ha sido un proceso de ‘mejora continua’,
por la que cada ‘generación’ de ARVs ha ido mejorando su actividad antiviral, su
capacidad para suprimir la emergencia de resistencias y su seguridad.
Clutter DS et al. Infection, Genetics & Evolution 2016; 46: 292-307
Actividad Antiviral de los Antirretrovirales (ARVs)
AZT
ddIddC3TCd4T
AZT
ddIddC3TCd4TSQVIDVRTV
AZT
HAART
Viremia[Pacientes Virémicos] [Pacientes Avirémicos]
EFVNFV
NVP
LPV/r
ABCTDF
Una visión evolutiva de la estrategia terapéutica frente al VIH
Eficacia insuficiente
Casi ‘todo’ son AN
Paradigma de la Triple Terapia con 2 AN + 3º ARVParadigma de la TT con 2 AN
Toxicidad
Opinión del autor
Monoterapia
ATV/rDRV/r
Biterapia
ETVMRVRAL
RPVEVG/cDTG
/CobiTAF
Triple Terapia/STR
TAF/FTC/EVG/c
TDF/FTC/EFV
TDF/FTC/RPV
…Cambiar este Tratamiento…¿por qué y para qué?.
…Gold Standard, la ‘Supremacía’ del TAR…
• ¿Cuáles son las razones de la supremacía de la
Triple Terapia con 2 Análogos de los Nucleósidos?
• Ventajas de la ‘Simplificación’, de la Reducción del Número
de ARVs en el TAR:
- Minimización del potencial tóxico del TAR
- Reducción de Costes
• ¿Disponemos de ‘evidencias’ que sustenten la
‘Simplificación’?.¿Cuándo hacerla?. ¿Cómo, con qué opciones?
Paciente con Inf. VIH muy bien controlada, estable, con
TAR eficaz (supresor), bien tolerado, sin problemas
visibles (ni clínicos ni en pruebas complementarias). Estadío A2 del CDC, Fumador, Nadir CD4 335, CD4/CD8 0.72, Leve
hipercolesterolemia, Macrocitosis eritrocitaria, mínima Osteopenia
La TOXICIDAD de los ARVs
• Nefropatía (TDF, ATV/r?)
• Osteopenia (TDF, IP/r)
• Aterogénesis (ABC?, IP/r?, AN (Abd-Elmoniem, CID 2014))
• Alteraciones Metabólicas (Diabetes, Dislipemia…) (IP/r)
• Alt. Neuropsiquiátricas (EFV, AN (Schweinsburg BC, J Neurovirol 2005))
• Neurotoxicidad (TAR con AN) (O’Connor E, 5th Int. Workshop on HIV & Aging, 2014)
• Lipodistrofia (AN, EFV)
• Hepatotoxicidad (EFV, NVP, TDF)
• Inhibición Telomerasa (TDF, Resto AN)
• Toxicidad Mitocondrial (Hígado, Médula Ósea, Músculo, Gónadas, Arterias…) (AN)
• Inflamación? (Los ARVs No son ‘neutros’ – Análogos? (Romero Sánchez, Gesida ’14), IP/r?)
• Interacción con comorbididades y envejecimiento (??)
• …
…Conseguido el ‘control virológico’ de la Infección VIH…¿acaso el principal objetivo en los cuidados del paciente no será la prevención de la toxicidad a largo plazo?...
Toxicidad “Visible”: Toxicidad Clínica a corto/medio plazo
Toxicidad “Potencialmente Visible”: - Toxicidad Clínica a medio/largo plazo- Alteraciones en Marcadores Intermediarios
Toxicidad “Invisible” (no medible): - Toxicidad Subclínica, acumulable, ‘incubación prolongada’…- Toxicidad “idiosincrásica” (sólo en subgrupos susceptibles)
La TOXICIDAD FARMACOLÓGICA
Opinión del autor
• Asociada ‘esencialmente’ a su mecanismo de acción (bloquear el encadenamiento del DNA)
• Se implica en múltiples ‘mecanismos de lesión’:– Toxicidad mitocondrial (inhibición de la Gamma-Polimerasa)
– Estrés Oxidativo
– Inhibición de la Telomerasa
– Inestabilidad genética (mutagénesis y oncogénesis)
– Inflamación
– …
• Se incrementa en el TAR basado en 2 AN (efecto aditivo).
• Es un problema ‘caleidoscópico’, de muy difícil abordaje clínico: real, pero en gran parte invisible (no se puede medir, es impredecible -no
se pueden hacer proyecciones fiables en el futuro de cada paciente-), de intensidad variable, pero potencialmente acumulable…
La TOXICIDAD de los Análogos de los Nucleósidos
H. Kovari et al. on behalf of D:A:D Study. Open Forum Infect Dis 2016. DOI: 10.1093/ofid/ofw009 (presentado previamente en CROI 2015, P#803)
- 92.059 pacientes-años
- 5.412 eventos
- No con 3TC, ABV, ni IPs
TENOFOVIR e HIPERTRANSAMINASEMIA CRÓNICA (no Viral)
LAMIVUDINA: MIELOTOXICIDAD
Priscilla Hsue. HIV New York Course, 7.05.2015
ANTIVIRALES y DISLIPEMIA
Study StudyDesign
Age, Yrs (Range)
Event (n) Pts, N ABC CV Effect
Time on ABC, Mos
Risk of MI (95% CI)
D:A:D[1] Cohort 40 (35-47)MI, validated
(387)22,625 Yes ≥ 6 2.04 (1.66-2.51)
D:A:D 2015[2] Cohort 39 (33-46) MI (493) 32,663 Yes Current 1.47 (1.26-1.71)
SMART[3] RCT 45 (39-51)MI, validated
(19)2752 Yes Current 4.3 (1.4-13.0)
STEAL[4] RCT 45.7 ± 8.8 MI (4) 357 Yes 96 2.79* (1.76-4.43)
QPHID[5] CC 47 (22-67) MI (125) 7053 Yes Any 1.79 (1.16-2.76)
Danish[6] Cohort 39 (33-47) MI (67) 2952 Yes > 6 2.00 (1.07-3.76)
VA (Choi)[7] Cohort 46 CVD event (501) 10,931 Yes Recent 1.64 (0.88-3.08)
Swiss[8] Cohort NR CVD event (365) 11,856 Yes Recent 4.06† (2.24-7.34)
MAGNIFICENT[9] CC
50 (22-85.5)
CVD event (571) 1875 Yes Current 1.56 (1.17-2.07)
NA-ACCORD[10] Cohort NR
MI, validated (301)
16,733 Yes Recent 1.33
FHDH[11] CC 47 (41-54) MI (289) 74,958 No<
12/recent1.27‡ (0.64-2.49)
ALLRT/ACTG[1
2] Cohort 37 (26-51) MI (36) 5056 No 72 0.6 (0.3-1.4)
VA[13] Cohort 46 MI (278) 19,424 No Per 12 1.18 (0.92-1.50)
FDA[14] MA of RCTs
36-42 MI (46) 9868 No 19 1.02 (0.56-1.84)
NA-ACCORD[10] Cohort NR
MI, validated (301)
16,733 No Recent 1.33
*Risk for serious non-AIDS events (CVD most common, including MI); HR for CVD with TDF vs ABC: 0.12 (95% CI: 0.02-0.98; P = .048).†Risk for CVD event, including MI, invasive CV procedure, or CV-related death.‡Without adjustment for cocaine use OR: 2.01 (1.11-3.64). Bibliografía en Notas -
PRINCIPALES ESTUDIOS sobre ‘ABACAVIR y RIESGO de IAM ’
• *Current or within past 6 months; †Approximate test for heterogeneity: p=0.02; **Not shown due to low number of patients receiving ddC. • RR: Relative risk; PYFU: Patient years of follow up; AZT: Zidovudine; ddI: Didanosine; ddC: Zalcitabine; d4T: Stavudine; 3TC: Lamivudine; ABC: Abacavir; TDF: Tenofovir; IDV: Indinavir; NFV: Nelfinavir; LPV/r: Ritonavir-boosted lopinavir; SQV: Saquinavir; NVP:
Nevirapine; EFV: Efavirenz.
• Adapted from Lundgren JD, et al. CROI 2009; Oral presentation 44LB. Available at: http://img.thebody.com/confs/croi2009/posters/44LB_Lundgren_DAD_Study_slides.pdf (accessed May 2014).
# PYFU: 138,109 74,407 29,676 95,320 152,009 53,300 39,157# MI: 523 331 148 405 554 221 139
RR
of
cum
ula
tive
ex
po
sure
/yea
r95
%C
I
RR
of
rece
nt*
ex
po
sure
yes
/no
95
%C
I1.9
1.5
1.2
1.0
0.8
0.6AZT ddI ddC d4T 3TC ABC TDF
1.9
1.51.2
1.0
0.8
0.6
NRTI
**
D.A.D: MI risk is associated with recent and/or cumulative exposure to specific NRTIs and PIs
# PYFU: 68,469 56,529 37,136 44,657 61,855 58,946
IDV NFV LPV/r SQV NVP EFV
PI† NNRTI1.2
1.13
1.0
1.1
0.9
RR
of
cum
ula
tive
exp
osu
re/y
ear
95%
CI
197298 150 221 228 221# MI:
Antirretrovirales y Eventos Cardiovasculares
INHIBIDORES de la PROTEASA, NO ANÁLOGOS y ATEROGÉNESIS
ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS y ATEROGÉNESIS
Xue SY F. et al. Toxicological Sciences, 2013; 134(2): 323-334. doi: 10.1093/toxsci/kft105
ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS y ESTRÉS OXIDATIVO
Smith RL. et al. 2017. PLoS ONE 12(11): e0187424. https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0187424
Stella Ascariz N et al. J Acquir Immune Defic Synd 2017; 74(1): 91-94.DOI: 10.1097/QAI.0000000000001154
ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS y TELOMERASA
DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL y ENVEJECIMIENTO
Trifunovic A, Larsson NG. J Intern Med 2007. doi: 10.1111/j.1365-2796.2007.01905.x
ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS: MUTAGENICIDAD y CARCINOGÉNESIS
Franchi LP et al. Food Chem Toxicol 2009; 47: 578-82. doi: 10.1016/j.fct.2008.12.014
ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS: MUTAGENICIDAD y CARCINOGÉNESIS
National Toxicology Program. Natl Toxicol Program Genet Modif Model Rep 2013 Oct; (16): 1-236. PMID: 24503698
ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS: MUTAGENICIDAD y CARCINOGÉNESIS
Guimarâes NN et al. Exp Opin Drug Saf. 2010; 9: 771-781
ANÁLOGOS de los NUCLEÓSIDOS: MUTAGENICIDAD y CARCINOGÉNESIS
Guimarâes NN et al. Exp Opin Drug Saf. 2010; 9: 771-781
Ficha Técnica de Viread®
TENOFOVIR: MUTAGENICIDAD y CARCINOGÉNESIS
ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS e INFLAMACIÓN
• Los ARVs pueden interferir con la inmunoactivación/inflamación subyacentes en la
Infección VIH:
- Inflammation, Inmmune activation and antiretroviral therapy in HIV. Hileman CO, Funderburg NT. Current HIV/AIDS Rep 2017; 14(3):
93-100. doi: 10.10007/s11904-017-0356-x.
• La inmunoactivación/inflamación es muy difícil de medir, complejo de interpretar y
de establecer relaciones causa-efecto.– Martinez, E et al. AIDS 2010, 24:1697–1707 (Spiral Study) [El cambio de IP/r a RAL reduce parámetros inflamatorios]
– Moyle G, Workshop of adverse events & Comorbidites 2012 [RAL reduce parámetros inflamatorios en voluntarios sanos]
– Kelesidis T. Et al. CID. DOI: 10.1093/cid/civ327; Advance Acces May 15, 2015 (5260s Study) [ATV/r = DRV/r = RAL en evolución marc. Inflam.]
– Stein JH, et al. ACC 2014; Abstract 147. Available at: http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1855995 (accessed May 2014). [ATVr >
RAL > DRVr en engrosamiento de la íntima carotídea]
– Hatleberg CI et al ; CROI 2015, P#582 (DAD Cohort) [DRVr menos mortalidad por eventos no-SIDA que resto Ips y NAN tras uso > 5 años)
• Difícil establecer su peso relativo dentro de Terapias Múltiples
• Publicaciones que muestras diversos grados de efecto pro-inflamatorio…e incluso
anti-inflamatorio con los AN:– Cytokine genotype suggest a role for inflammation in nucleoside analog-associate sensory neuropathy…Cherry CL et al. AIDS Res
Hum Retroviruses 2008; 24: 117-23. doi: 10.1089/aid.2007.0168.
– NRTIs possess intrinsic anti-inflammatory activity. BJ Fowler et al. Science. 2014; 346(6212): 1000–1003. doi:10.1126/science.1261754.
• Hay estudios que muestran un descenso significativo de marcadores inflamatorios
tras la suspensión de los AN en Terapias Libres de Análogos:– Romero-Sánchez et al. VI Congreso GESIDA, 2014 – CO 17
– Maggiolo F et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2016; 72(1): 46-51
Wang H. et al. Medicine (Baltimore) 2016; 95: 41(e5146)
[A,B] Adverse Events & [C,D] Labs Grade 3-4 abnormalities
La TOXICIDAD del TAF
FACTORES QUE CONDICIONAN LA SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE VIH+
3TC TAFTDFABCAZTd4TddIddC
TAF
Otros Tóxicos
Envejecimiento
Otros Mecanismos de LesiónUmbral
Clínico
Riesgo ‘Teórico’ de Toxicidad Mitocondrial Riesgo ‘Real’ de Toxicidad (Mitocondrial u otra)
3TCTDFABCAZTd4TddIddC
Umbral
Clínico
La TOXICIDAD de los AN…en la ‘vida real’
Opinión del autor
Comorbilidades
…el paciente tendrá CV indetectable, pero menor supervivencia
TAF/FTC/EVG/c
TDF/FTC/EFV
TDF/FTC/RPV
…Cambiar este Tratamiento…¿por qué y para qué?.
…Gold Standard, la ‘Supremacía’ del TAR…
• ¿Cuáles son las razones de la supremacía de la
Triple Terapia con 2 Análogos de los Nucleósidos?
• Ventajas de la ‘Simplificación’, de la Reducción del Número
de ARVs en el TAR:
- Minimización del potencial tóxico del TAR
- Reducción de Costes
• ¿Disponemos de ‘evidencias’ que sustenten la
‘Simplificación’?.¿Cuándo hacerla?. ¿Cómo, con qué opciones?
Paciente con Inf. VIH muy bien controlada, estable, con
TAR eficaz (supresor), bien tolerado, sin problemas
visibles (ni clínicos ni en pruebas complementarias). Estadío A2 del CDC, Fumador, Nadir CD4 335, CD4/CD8 0.72, Leve
hipercolesterolemia, Macrocitosis eritrocitaria, mínima Osteopenia
• Reducción de COSTES con la ‘Simplificación’
TAF/FTC/EVG/c
TDF/FTC/EFV
TDF/FTC/RPV
Cambio de TAR Ahorro Anual [€]
% y nº pacientesCon TAR simplificado*
Ahorro Global Anual (Real) [€]*
[Genvoya] → [3TC + DTG] 1.325 [12.75%] (x 47) 62.275
[Genvoya] → [3TC + DRV/c] 1.672 [12,75%] (x 47) 78.584
[Genvoya] → [DRV/c] 2.110 [18.5%] (x 68) 143.480
[3TC + DTG] → [DRV/c] 438
[3TC + DRV/c] → [DRV/c] 785
[368 p.]* 284.339 €/año*
* (En mi Consulta)
TAF/FTC/EVG/c
TDF/FTC/EFV
TDF/FTC/RPV
…Cambiar este Tratamiento…¿por qué y para qué?.
…Gold Standard, la ‘Supremacía’ del TAR…
• ¿Cuáles son las razones de la supremacía de la
Triple Terapia con 2 Análogos de los Nucleósidos?
• Ventajas de la ‘Simplificación’, de la Reducción del Número de
ARVs en el TAR:
- Minimización del potencial tóxico del TAR
- Reducción de Costes
• ¿Disponemos de ‘evidencias’ que sustenten la
‘Simplificación’?.¿Cuándo hacerla?. ¿Cómo, con qué opciones?
Paciente con Inf. VIH muy bien controlada, estable, con
TAR eficaz (supresor), bien tolerado, sin problemas
visibles (ni clínicos ni en pruebas complementarias). Estadío A2 del CDC, Fumador, Nadir CD4 335, CD4/CD8 0.72, Leve
hipercolesterolemia, Macrocitosis eritrocitaria, mínima Osteopenia
ATV
DRV
LPV
RAL MVC 3TC
SPARTAN (n=94)ATV/r+TVD (63%) vs
ATV+RAL (74%). Se
paró a las 24 s
RADAR (n=85)DRV/r+TVD (83%) vs
DRV/r+RAL (62%)
PROGRESS (n=206)
LPV/r+RAL (83% ) vs
LPV/r+TVD (85%)
KITE (n=60 CV<50 cop/ml)
LPV/r +RAL (92%) vs TT (88%)
NEAT 01 (n=805)
DRV/r + RAL (89%) vs
DRV/r+TVD (93%)
ACTG 5262 (n=112)
1 brazo (71% 48w)
CCTG 589 (n=51)LPV/r-RAL vs Atripla
(eficacia y tolerabilidad ~)
SECOND LINE (n=558
FV)LPV/r+RAL (83% ) vs
LPV/r+2-3 ITIAN (82%)
SPARTA (n=25 CV<50 )
ATV 300 /r100+RAL 800 qdvs ATV 300 + RAL400 bidTodos siguen suprimidos
ETR
HARNESS (n=109)
ATV/r + RAL (80/90%) vs TT (94/100%)
BIMAT (n=130) ATV/r + MVC (67% Efic 48 s)
A4001078 (n=121)
ATV/r + MVC (74%) vs
ATV/r +TVD (83%)
MODERN (n=804)
DRV/r+TVD vs DRV/r-MVC
MVC<TVD .Interrump
VEMAN (n=38)LPV/r +TVD (83%) vs
LPV/r+MVC (94%)
MIDAS (n = 25) DRV/r-MVC (83.3%)
(FV 3/4 c.CVb >100.000)
A4001095 DRV/r + TVD vs DRV/r-MVC
Ongoing
BIMARTHE (n=25 FV)
DRV/r-MVC (83%)
NAIVES PRETRATADOS
INROADS (n=54 FV)
DRV/r-ETR (89%)
DUET (n=117)
DRV/r+ETR (61%) vs PBO (29%)
GAZZOLA (n=68 FV), 96 s
DRV/r + ETR (89%)
BITER(n=99 ) DRV/r + ETV
1 FV y 89% Eficac 24 s
GARDEL (n=417)
LVP/r-3TC (88%) vs
LPV/r+2ITIAN (84%)
SALT(n=286) CV<50
cop/ml) ATV/r+2 ITIAN (78%) vs
ATV/r+3TC (84%)
LOREDA (n=38)LVP/r-3TC (67%)
DUAL(n: 257)
CV<50 cop/ml:DRV/r+2 ITIAN (93%) =
DRV/r+3TC (89%)
ATLAS-M (n=254, 96 w), CV <
50 c/mL: ATV/r + 3TC (77.8%) > ATV/r + 2
ITIAN (65.6%)
OLE(n.336 CV<50) LPV/r +3TC (92%) vs HAART
(91%)
SSAT 049 (PK)
DRV/r+ RPV (48 s)
Exposición RPV ↑
45% pero ambos
AUC0-24h dentro
rango estudios
prev
Bien tolerado
PROBE(n=60) (CV<50 c/ml)TT vs. RPV + DRV/cA las 24 s: 86.7% vs. 100% con CV < 50
RIDAR(RPV + DRVp)161 p. con ext exp TAR, 88% con CV < 50
ITALIAN COHORT
(DRV/r + DTG)84 p. muy exp TAR, 48 sem, 94% CV < 50
ATV + DTG58 p, 100% last CV < 50
(4.9 m follow-up)
TERAPIAS DUALES con IPp
DARDO STUDY
(DRV/c + DTG)78/74 p. muy exp TAR, 2/3
con CV detetctable: 24 sem: 96% CV < 50 (DO)
Juan Pasquau
ANDES (n=145)
3TC + DRV/r =
DRV/r + TDF/FTC
(95% vs 97% CV<50
at 24 w)
RAL
DTG
NAIVES PRETRATADOS
CAB
ITALIAN COHORT135 p con FV y R previos,
24 sem: 85.2% CV < 50
DORIVIR85 p., 24 sem:96.5% CV < 50.
SWORD 1 y 2(n=1028)
DTG + RPV = TAR previo (95% vs 95% CV < 50)
LATTE-1181 p., 96 sem: 76% CV <
50, vs 63% con TT
LATTE-2190 p., 94-95% CV < 50
vs. 91% con TT
3TCETR
PARIS COHORT91 p., 48 sem:
80% CV < 50; 3 FV
PADDLE(3TC + DTG)
20 p naïves, 100% CV < 50 (24 W)
GEMINI(3TC + DTG)
ONGOING
TANGO(3TC + DTG)
ONGOING
DOLULAM(3TC + DTG)
24 pac. (1/3 con 184V), 48 sem, 91% CV < 50
ITALIAN COHORT(3TC + DTG)
94 pac. (91% Comorbilidades)
48 sem: 100% CV < 50
DOLAM (Cohorte Andaluza)(3TC + DTG)
194/156 pac. Análsis 24w: [93.5% CV < 50][4 FV, 6 Blips?]
TERAPIAS DUALES sin IPp
LAMIDOL(3TC + DTG)
104 pac, 48 sem, 97% CV < 50
ASPIRE(3TC + DTG)
44 pac, 48 sem, 91% CV < 50
ACTG A5353(3TC + DTG)
120 p naives, 24 w 90% CV<50
DOLAM (Cataluña)(3TC + DTG)
29 pac. → 129 pac
Juan Pasquau
4.785 pacientes
Novel TDF- and ABC-Sparing ART Strategies
Study Initial or Switch From Suppr. ART
N Regimen Results
GARDEL[1] Initial 426 LPV/RTV + 3TC Similar efficacy as LPV/RTV + 2 NRTIs
NEAT001/ ANRS143[2]
Initial 805 DRV/RTV + RAL Similar efficacy as DRV/RTV + FTC/TDF
PADDLE[3] Initial 20 DTG + 3TC Small study; encouraging efficacy
LAMIDOL[4] Switch 110 DTG + 3TC Encouraging efficacy
SALT[5] Switch 286 ATV/RTV + 3TC Similar efficacy as ATV/RTV + 2 NRTIs
ATLAS-M[6] Switch 266 ATV/RTV + 3TC Noninferior and superior efficacy vsATV/RTV + 2 NRTIs
OLE[7] Switch 250 LPV/RTV + 3TC Similar efficacy as cont. standard ART
NA[8] Switch 48 DRV/RTV + 3TC Small study; encouraging efficacy
LATTE[9] Switch 243 CAB + RPV Similar efficacy as cont. standard ART
SWORD[10] Switch 1024
DTG + RPV Similar efficacy as cont. standard ART
LATTE-2[11] Induction-Maintenance
309 Ind: CAB+ABC/3TC PO; Mainten: LA CAB + LA RPV IM Q4W or Q8W
Similar efficacy as cont. PO CAB + ABC/3TC; injection-site reactions frequent but high pt satisfaction
Nuevas Terapias ‘libres de TDF & ABC’
clinicaloptions.com
Referencias en Notas de esta diapositiva
…The ‘Nuke-Out’ Study…
Llibre JM et al. J Antimicrob Chemother 2016; Advanced Acces 23 January 2016. doi: 10.1093/jac/dkv461
TRIPLE TERAPIA……
DTG + DRV/c
RPV + DRV/c
3TC + DRV/c
3TC + DTG
RPV + DTG
TERAPIAS DUALES SIN ANÁLOGOS -con ‘nuevos ARVs’-
TERAPIAS DUALES con 3TC
MONOTERAPIAS
DRV/c
Exposición a TARResistencias, Fracasos VirológicosInmunodeficiencia, InmunoactivaciónAfectación de ‘Reservorios/Santuarios’ AUC CV, Fitness, Tiempo CV suprimidaCumplimiento
“RESISTENCIA” AL CAMBIO
La SIMPLIFICACIÓN y OPTIMIZACIÓN del TAR
• Falta de evidencias de ‘No inferioridad’ en RCTs
• Consecuencias de la ‘posible inferioridad’:
- Peor supresión virológica, FFVV y R?
- Más inflamación/Inmunoactivación?
- Menor eficacia en Santuarios/Reservorios?
“RESISTENCIA” AL CAMBIO
¿Qué ‘evidencias’ necesitamos para el ‘switching’?
¿Qué ‘evidencias’ necesitamos para el ‘switching’?
TAF/FTC/EVG/c
TDF/FTC/EFV
TDF/FTC/RPV
Paciente con Inf. VIH muy bien controlada, estable, con
TAR eficaz (supresor), bien tolerado, sin problemas
visibles (ni clínicos ni en pruebas complementarias). Estadío A2 del CDC, Fumador, Nadir CD4 335, CD4/CD8 0.72, Leve
hipercolesterolemia, Macrocitosis eritrocitaria, mínima Osteopenia
3TC + DTG 3TC + DRV/c DRV/c
No suficientes evidencias de ‘No Inferioridad’ en RCTs
No disponemos de una ‘predicción’ anticipada en RCTs de la “probabilidad de que
estos regímenes mantengan la CV < 50 copias/mL a las 48 semanas”
…pero podemos saber, con la máxima certeza, seguridad y rapidez, si cualquier
régimen de TAR puede conseguir y mantener la CV < 50 copias/mL en cualquier
paciente!.(Y lo que en verdad nos importa no es si con A tenemos una mayor probabilidad de conseguir una completa supresión que
con B, sino si con A o con B se consigue la supresión en el paciente real. Los estudios observacionales aportan evidencias
similares a los RCTs!)
3TC + DTG 3TC + DRV/c DRV/c
TAF/FTC/EVG/c
TDF/FTC/EFV
TDF/FTC/RPV
Paciente con Inf. VIH muy bien controlada, estable, con
TAR eficaz (supresor), bien tolerado, sin problemas
visibles (ni clínicos ni en pruebas complementarias). Estadío A2 del CDC, Fumador, Nadir CD4 335, CD4/CD8 0.72, Leve
hipercolesterolemia, Macrocitosis eritrocitaria, mínima Osteopenia
3TC + DTG 3TC + DRV/c DRV/c
• …Peor supresión virológica, con más Fracasos Virológicos y más Resistencias?
• …Más Inflamación/Inmunoactivación?
• …Peor comportamiento en Santuarios/Reservorios?
CARGAS VIRALES
50
Cop/mL
Nivel de detección
Triple Terapia Monoterapia • No evolución genética (No Resistencias):
• Enorme Barrera Genética del DRV
• No más inmunoactivación / inflamación
relevantes:
• Se requieren una Viremia más elevada (> 10.000)
para ‘activar’ la inflamación a niveles clínicamente
relevantes
• Problemas en ‘Reservorios/Santuarios’?:
• Buena penetración en SNC/Semen
• CV plasmática = CV LCR/Semen
• No más Alt. SNC ni Transmisión sexual
• Potenciales problemas si Inf. VIH avanzada
previa
• Fácil Resupresión:
• Sin cambio de TAR (en Monoterapia)
• Con cualquier cambio de TAR
¿Es la Monoterapia un TAR ‘inferior’?
[Cohorte HVN: Evolución CD4/CD8 en MT]
CD4/CD8:Δ 5.25% (15 m)
S. de Jesús, A. Ramírez & J. Pasquau
[Cohorte HVR: Evolución Inmunoactivación e Inflamación en MT]
OJ Benmarzouk-Hidalgo, A. Torres Cornejo & L. López-Cortés.
¿Hay más inflamación/inmunoactivación en la MT?
Eastburn A et al. PLoS ONE 2011. 6 (11): e26320. doi:10.1371/journal.pone.002632
• 1.116 pacientes VIH+.
• Sólo las Viremias >
10.000 copias/mL se
asocian a niveles
incrementados de IL-6 y
Fibrinógeno.
• Esta relación está
asociada (50%) a un
bajo nivel de CD4
• Ajustando por CD4 e
Inflamación, no hay
relación entre los niveles
de viremia y la
Mortalidad a los 5 años.
¿Qué nivel de viremia se relaciona con la inflamación y la mortalidad?
Gandhi RJ et al. Plos One Pathog 2017; 13 (4): e1006285. https://doi.org/10.137/journal.ppat.1006285
¿Qué nivel de persistencia viral durante el TAR se relaciona con la inflamación?
Simplificación del TAR: Experiencia personal
MONOTERAPIA:- OK- MONET- PROTEA- QoLKAMON*- Cohorte Andaluza*
TERAPIA DUAL:- Sera*- Bimat*- Marabi- Etradar*- Etral*- SALT- Salt2*- DUAL- Ridar*- Dolam*- GEMINI- TANGO- Dardo*
10/2013
53.6% 43.9%
20.5%
25.9% 37.9%
18.2%
Coral García Vallecillos, Samantha E de Jesús & Juan Pasquau
288 306 322 339(N)
Po
rcen
taje
04/2014 04/2015 02/2016
17%
44%
39%
02/2017
343
22.4%
EVOLUCIÓN ‘ESTRATÉGICA’ del TAR (…en mi consulta)
Pacientes en TAR. Consulta de Juan Pasquau. Hospital Virgen de las Nieves. Granada
18.5%
47%
34.5%
368
02/2018
21.6%
3TC
BLA
25.5%
21.5%
3TC
BLA
Última
CV < 50
02/2018
97%
98%
94%
La SIMPLIFICACIÓN/OPTIMIZACIÓN del TAR
Clinical Care Options (Marzo 2017)
La SIMPLIFICACIÓN/OPTIMIZACIÓN del TAR
Manejo (actual) del paciente VIH
La Terapia Libre de Análogos podría ser la mejor estrategia
disponible para la minimización de la toxicidad acumulativa del TAR
Nuke-sparing regimens for the long-term care of HIV Infection. Pasquau J e Hidalgo C. AIDS Rev 2015; 17: 220-30
• El TAR Actual proporciona, en términos virtualmente absolutos:– Control virológico (evitando la evolución del VIH y el fracaso virológico)
– Control inmunológico (suficiente para suprimir la emergencia de patología oportunista)
– Ausencia de toxicidad precoz, relevante y manifiesta
– Tolerancia y confortabilidad posológica óptimas.
• …Pero este TAR podría no evitar la emergencia anticipada y/o
acelerada de las Comorbilidades y Eventos No-SIDA si no se
controla suficientemente:– La inmunoactivación e inflamación subyacentes en la Infección VIH crónica.
– El potencial tóxico a largo plazo de los Antirretrovirales
• Todos los tratamientos actualmente disponibles son suficientes para un efectivo
control viroinmunológico y clínico, son muy bien tolerados y tienen escasa
toxicidad a corto plazo.
• Pero para igualar la esperanza de vida de los pacientes VIH+ a la de la
población general hemos de integrar ya en la asistencia el ‘Long Term Care’ (la
atención a la inmunoactivación/inflamación subyacentes en la infección VIH, la
toxicidad subclínica y acumulativa del TAR y su interacción con el proceso ‘natural’
de envejecimiento y acúmulo de comorbilidades)
• Este ‘Long Term Care’ exige la consideración de optimización y simplificación
del tratamiento (Terapias Libres de Análogos, Monoterapia, Biterapias)
• Disponemos de múltiples EECC, Estudios y Experiencia que demuestran la
eficacia y seguridad de las Terapias Libres de Análogos: La Ciencia nos permite
adquirir Conciencia de este problema, y hacerla operativa.
(Mis) Conclusiones