Doc. dr. sc. Tatjana Šimurina, prim. dr. med.

Opća bolnica Zadar,

Medicinski fakultet Sveučilišta u Osijeku,

Sveučilište u Zadru

Lokalni anestetici (LA) su tvari koje privremeno prekidaju prijenos ţivčanog podraţaja u određenom području tijela bez utjecaja na svijest bolesnika

Proces je reverzibilan i dolazi do potpunog oporavka fiziološke funkcije ţivca

LA djeluju na sva tkiva ali imaju poseban afinitet za ţivčano tkivo o Djeluju na bilo koji dio ţivčanog sustava (periferni ili centralni) i na sve vrste ţivčanih

vlakana (senzorne i motorne aksone ţivaca)

o smanjuju osjet boli i nocicepciju:

◦ koţe (topikalna anestezija),

◦ tkiva (infiltracijska anestezija),

◦ regionalnih struktura (regionalna anestezija)

Prokain Tetrakain Kloroprokain

Kokain

Dibukain

Lidokain Mepivakain

Prilokain

Bupivakain

Etidokain

Ropivakain

Levobupivakain

1884 1905 1932 1933 1948 1955 1956 1960 1963 1971 1997 1999

O R

II

NH C CH2 N

amid ugljikovodični R

ili ester lanac

O

II

C O

aromatski tercijarni

prsten središnji lanac amin

Središnji lanac (Esterska ili amidna veza)

Kvarterni amin

(Hidrofilan)

Aromatski prsten

(Lipofilan)

Kvarterni amin Tercijarni amin

Jednadţba ravnoteţe između slobodne baze i kationske forme za lidokain. Ravnoteţa između koncentracija dviju formi određena je količinom H+ iona

Dotok LA u Na+ kanal. Nenaponske molekule prolaze lipidnuţivčanu ovojnicu i stupaju u interakciju sa

Na+ kanalom kroz unutrašnjost aksoleme.

U aksoplazmi se stvaraju ionizirane forme LA koje pristupaju specifičnom receptoru kroz unutarnji otvor Na+ kanala

Slobodna

baza

Kationska

forma Aksoplazma

Epineurij

1. pKa (pH pojedinog lokalnog anestetika kod

kojeg su koncentracije ionizirane i neionizirane

frakcije u otopini jednake; pH=pKa + log

baze/kation )

2. Topljivost u lipidima

3. Vezivanje na bjelančevine

4. Vazodilatatorna aktivnost

pKa pojedinih lokalnih anestetika i udio (%) slobodne baze pri različitom pH tjelesnih tekućina

Frakcija kationske forme lokalnog anestetika kod pH 7,4 vodene otopine kao funkcija pKa

KLOROPROKAIN

BUPIVAKAIN

LIDOKAIN

UDIO (%) SLOBODNE BAZE LOKALNI

ANESTETIK

%ka

tio

nsk

e fo

rme

kod

Što je veća topljivost lokalnog anestetika u

lipidima brţe prolazi kroz ţivčanu membranu i ima

snaţniji učinak

Primjer: bupivakain i etidokain imaju jače i dulje

anestetičko djelovanje od mepivakaina i lidokaina

jer su topljiviji u lipidima i jače se veţu na

bjelančevine plazme

Vezanje LA na bjelančevine plazme 65-90%

(albumin, α-1-kiseli glikoprotein AAG)

Veći afinitet za bjelančevine plazme označava

dulje anestetičko djelovanje, niţi toksični potencijal

i veći terapijski indeks

VEZANJE LOKALNIH ANESTETIKA NA BJELANČEVINE PLAZME

SLABO OSREDNJE DOBRO

Prokain Lidokain Tetrakain

Kloroprokain Mepivakain Bupivakain

Prilokain Etidokain

Ropivakain

Svi lokalni anestetici uzrokuju vazodilataciju

(kokain je jedini vazokonstriktor)

Vazodilatatorna aktivnost LA smanjuje jakost i

trajanje anestetičkog djelovanja

Primjer: Lidokain in vitro ima veću anestetičku

moć od mepivakaina ali in vivo ne djeluje jače, te

djeluje kraće nego mepivakain

Kokain

Benzokain

Prokain

Tetrakain

Kloroprokain

Lidokain

Etidokain

Mepivakain

Prilokain

Bupivakain

Ropivakain

Levobupivakain

Hidroliza u plazmi-

psudokolinesteraza

Dosta nestabilni u otopini

Para-aminobenzoična

kiselina (PABA) je

metabolit hidrolitičke

razgradnje

PABA odgovorna za

većinu alergijskih reakcija

Enzimatska razgradnja

u jetri

Izrazito stabilni u otopini

Ne razgrađuju se do

PABA-e

Alergije su rijetka

pojava

kloroprokain

prokain

tetrakain

benzokain

kokain

etidokain

lidokain

mepivakain

bupivakain

prilokain

ropivakain

levobupivakain

o Stereoizomerizam je moguć ako

molekula lokalnog anestetika sadrţi

asimetrični ugljikov atom, C*

o Poznati su stereoizomeri:

etidokaina, mepivakaina,

bupivakaina, prilokaina, ropivakaina

o Klinička primjena S izomera lokalnih

anestetika u usporedbi s R formama

pruţa manju toksičnost i dulje trajanje

anestezije.

1. Dendrit

2. Akson

3. Ranvierova suţenja

4. Treminalni završeci aksona

5 Mijelinska ovojnica (Schwannova stanica,

oligodendrocit)

6. Tijelo neurona

7. jezgra

Tanki

akson

Debeli

akson

Anestetik

C B

B

B Prikaz mijelinizirane

ţivčane stanice

A Presjek

perifernog

ţivca

Citoplazma i jezgra

Schwannove stanice

Ranvierov

čvor

Mijelinizirano

vlaknoNemijelinizirano vlakno

AksonAksoni

ENDONEURIJ

PERINEURIJ

Mijelinizirano

vlaknoNemijelinizirana vlakna

EPINEURIJ

Jezgra SCHWANNove

stanice

Jezgra

SCHWANNove

stanice

Mijelinska

ovojnica

Schwannova

ovojnica

Ţivčano vlakno

Ţivčano

vlakno

Vrsta

vlakna

Podvrsta

vlakna

Mijelin Promjer

(μm)

Brzina

provođenja

(ms)

Smještaj Funkcija Osjetljiv

na

blokadu

A α + 6-22 30-120 Eferentne niti

prema mišićima

Motorička ++

β + 6-22 30-120 Aferentne prema

koţi i zglobovima

Taktilna,

propriocepcija++

γ + 3-6 15-35 Eferentne za

mišićna vretena

Mišićni tonus ++++

δ + 1-4 5-25 Aferentni

senzorni ţivci

Bol, hladnoća,

dodir+++

B + <3 3-15 Preganglijska

simpatička

Različite

autonomne

funkcije

++

C sC - 0.3-1.3 0.7-1.3 Postganglijska

simpatička

Različite

autonomne

funkcije

++

dC - 0.4-1.2 0.1-2.0 Aferentni

senzorni ţivci

Različite

autonomne

funkcije, bol,

toplina, dodir

+

Periferni protein

Fosfolipid

Kolesterol

Lokalni

anestetik

Integralni protein

Lokalni anestetik

Kolesterol

Protein ionskog

kanala

Karbohidrat

Lipidni

dvosloj

Citoplazma

Membrana

Izvanstanično

Unutarstanično

α podjedinica

Inner ring of “selectivity filter“

Unutarstanično

Izvan stanice

Local anesthetic potency general X

Stereoselectivity selected

“Gat

ing

char

ges

”

Domena 4

A

B

C

Vodena pora

(Na kanal)

Berde &Strichartz. Local anesthetics.In RD Miller et al., eds., Miller's Anesthesia, 7th ed. Philadelphia:Churchill Livingstone, 2010, pp. 913-39

Lou L, Sabar R, Kaye A: Local Anesthetics, In: Raj P (ed), Textbook of Regional Anesthesia. New York, Churchill Livingstone, 2002, pp 177-213

Trans-

membranski

segmenti

α podjedinicaβ1podjedinica β2podjedinica

Membrana

Inaktivacija

(a) Postranični pogled (b) Pogled odozgo

Nature 2011;475:353-8

Ionski protok Na i K kroz aksolemupreko specifičnih kanala i rezultirajućiţivčani akcijski potencijal

Tri osnovna oblika Na+ kanala:

zatvoreni ili mirujući, otvoreni i inaktivni

INAKTIVAN

ZATVOREN OTVOREN

Repolarizacija

Kanal zatvoren,

u mirovanju

Depolarizacija

Aktivna Na-K

crpka i ponovo

uspostava ionske

ravnoteţe

Aksoplazma

Carpenter&Mackey. Local Anesthetics, In: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK (eds), Clinical Anesthesia. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins,

1989, pp 371-403

Membranski potencijal (Em ) i naponska ionska provodljivost za Na (gNa) i K (gK) određuju odgovarajuće membranske struje (ukupna It), za ione Na (I Na ), K (I k) tijekom propagacije akcijskog potencijala.

Protok Na+ i K+ za vrijeme akcijskog potencijala

IKIt

Em

gK

gNa

INa

REPOLARIZACIJA

Na kanali inaktivni

K kanali otvoreni,

izlazak K

PONOVNA

USPOSTAVA

IONSKE

RAVNOTEŢE

pomoću Na/K

crpke

DEPOLARIZACIJA

Na kanali otvoreni,

utok Na u stanicu

MEMBRANA U

MIROVANJU

Zatvoreni Na

kanali

ME

MB

RA

NS

KI P

OT

EN

CIJ

AL

Naknadni pozitivni

potencijal

Depolarizacija Porast propusnosti

za Na+

Inaktivacija Na +

kanala: smanjena

propusnost za Na+

Ulazak Na +:

Struja prema unutra

Istjecanje K +:

Struja prema

vani

Smanjen

poticaj za

ulazak Na +

(Em- ENa)

Em –membranski potencijal

ENa - Nernstov potencijal za Na oko

+60 mV

Smjer impulsa

Mijelinizirano vlakno

Nemijelinizirano vlakno

Mjesto depolarizacije

Berde &Strichartz. Local anesthetics.In RD Miller et al., eds., Miller's Anesthesia, 7th ed. Philadelphia:Churchill Livingstone, 2010, pp. 913-39

1. Inhibicija utoka Na+ lokalnim anestetikom posredovana je kalcijem

2. Ekspanzija membranskog volumena3. Lokalnim anestetikom posredovana promjena

površinskog napona na aksolemi

4. Interakcija lokalnog anestetika sa specifičnim receptorom u staničnoj membrani

1. Udaljenost mjesta injiciranja i ţivčanog tkiva

2. Optok anestetika oko ţivčanog tkiva

3. Difuzija kroz tkivne barijere i u ţivčano tkivo

4. Vezivanje anestetika na okolno neţivčano tkivo

5. Apsorpcija lijeka u vaskularni i limfni sustav

Doza primijenjenog lijeka

Apsorpcija lijeka sa mjesta injiciranja

1. vazoaktivnost lijeka

2. proţiljenost mjesta primjene lijeka

3. adjuvans vazokonstriktor

Biotransformacija i eliminacija iz krvi

BH+ ↔ B + H

+

Neuralna blokada

aksona

Krvotok

Nespecifično

tkivno vezivanje

Sistemska tkiva Metabolizam u jetri

Izlučivanje

Anestetik

Čimbenici distribucije LA

Koža

1. Acidifikacija (sniţenje pH) dovodi do smanjenja

slobodnih baza

2. Ţivčana ekscitabilnost

3. Povećana vaskularizacija i apsorpcija

Razina lidokaina u krvi kod doze (400 mg)

Kon

cent

raci

ja μ

g/m

L

Intravenski

Interkostalno

Epiduralno

Brahijalni plexus

Subkutano

Vrijeme (min)

Kon

cent

raci

ja μ

g/m

L

Vrijeme (min)

Razina lidokaina u krvi kod raziličitih

doza primijenjenih epiduralno

Razina lidokaina u krvi kod iste doze (400 mg) i

različitih tehnika aplikacije

Mepivakain

500 mg

Lidokain

400 mg

Prilokain

400 mg

Etidokain

300 mg

Razine lokalnog anestetika u krvi (μg/mL)Modificirano prema: Carpenter&Mackey. Local Anesthetics, In: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK (eds), Clinical Anesthesia. Philadelphia, Lippincott Williams

& Wilkins, 1989, pp 371-403

Distribucija

Metabolizam

i

izlučivanje

Beta fazaAlfa

faza

Ko

nce

ntr

acija

u p

lazm

i (μ

g/m

L)

Prema dobro

vaskulariziranim

tkivima

Distribucija

Prema slabije

vaskulariziranim

tkivima

Vrijeme (min)

Koncentracija lidokaina u plazmi nakon intravenske aplikacije

Antinociceptivni efekt

Efekt smanjenja potrebe za anesteticima

Protuupalni efekt

Smanjenje perioperativne hiperkoagulabilnosti

Blokada ostalih ionskih kanala (K+, Ca++,

nikotinskih acetilkolinskih)

Lokalni anestetik

LA

Molekularna

težina (Da)

pKa T1/2

(h)

Topljivost

u

mastima

Proteinsko

vezivanje

(%)

Molekularna

težina (Da)

Jakost

Lidokain 234 7,7 1,6 2,9 60 234 2

Mepivakain 246 7,7 1,9 0,9 78 246 2

Bupivakain 288 8,1 2,7 27,5 96 288 8

Levobupivakain 288 8,1 2,7 27,5 97 288 8

Ropivakain 274 8,1 1,8 9 94 274 8

LOKALNI ANESTETIK TRAJANJE

ANESTETIČKOG

DJELOVANJA

S oblik vs Racemat

POTENCIJAL ZA

TOKSIČNOST

S oblik vs Racemat

Etidokain Jednako Jednak

Mepivakain S oblik > Racemat Jednak

Bupivakain S oblik > Racemat S oblik < Racemat

Ropivakain S oblik > Racemat S oblik < Racemat

1. Alergijske reakcije

2. Methemoglobinemija

3. Lokalna toksičnost

4. Sustavna toksičnost

Paraaminobenzojeva kiselina PABA metabolit je aminoesterskih LA (haptenska reakcija)

Alergijske reakcije često su povezane s aminoesterima dok su kod aminoamida vrlo rijetke (dodatak parabenskih estera otopini aminoamida zbog bakteriostatskihi fungistatskih svojstava)

Široka simptomatologija: rinitis, urtikarija, bronhospazam, edem larinksa, anafilaktički šok

Terapija:

blaţi simptomi: difenhidramin i efedrin - subkutano

ozbiljne reakcije: adrenalin, hidrokortizon, difenhidramin - intravenski

Benzokain, prilokain i lidokain u visokim dozama

uzrokuju stečenu methemoglobinemiju

Metabolit razgradnje prilokaina je o-toluidin koji

uzrokuje oksidaciju hemoglobina u methemoglobin

→ cijanoza

Vršna koncentracija ovisna je o dozi i moţe se

očekivati nakon 4-8 sati od primjene

Prilokain treba izbjeći u opstetriciji

Terapijski tretman: metilensko plavilo 1-5 mg/kg ili

askorbinska kiselina 2 mg/kg

Neurotoksičnost - prolazni ili trajni simptomi: disestezije, pareza

1. Visoka koncentracija LA → promjena homeostazecitoplazmatskog Ca i mitohondrijskog membranskog potencijala

2. Veliki volumen LA3. Kemijsko onečišćenje otopine LA4. Prezervativ u otopini LA (Na bisulfit i 2-kloroprokain)5. Neuralne ishemije uslijed lokalnog pritiska ili hipotenzije6. Intraneuralna injekcija i izravna trauma ţivca iglom

Miotoksičnost – moguće mjesne nekroze1. Povećan intarcelularni Ca2. Mitrohondrijska disfunkcija

Intoksikacija lokalnim anesteticima je rijetka 0,1-0,4% Vrlo mala incidencija teških oblika sustavne toksičnosti Umjereni znakovi sustavne toksičnosti 1:1000 bez upotrebe ultrazvuka 1:1600 ultrazvukom vođena regionalna anestezija Ekstremna dob < 4 mjeseca ili >70 godina (poremećaj

srčane provodljivosti ili ishemična srčana bolest) = povećan rizik

Najčešće uslijed nenamjernog intravaskularnog davanja ili primjene visokih doza LA

Toksični efekti su prvenstveno usmjereni na središnji ţivčani sustav SŢS i kardiovaskularni sustav

Reg Anesth Pain Med 2013; 38:289-97.

Local anaesthetic systemic toxicity (LAST)

1. Nehotična, neţeljena intravenska aplikacija - trenutni

oblik (engl. “instant” LAST)

2. Intraarterijska aplikacija na vratu vodi u trenutni nastup

neţeljenih događaja (engl. “leading to instant” LAST)

3. Polagani oblik (engl. “slow” LAST) nakon predoziranja,

pretjerane apsorpcije, smanjenog metabolizma ili

vezivanja na bjelančevine plazme

Faza III – Kardiovaskularni

kolaps

Faza II - Kardiovaskularna

depresija

Faza I – CNS ekscitacija

Primjena bloka

Eur J Anaesthesiol 2014;31:575-85

Slijed toksičnih efekata od strane SŢS

s povećanjem koncentracije lidokaina

LOKALNI

ANESTETIK

RELATIVNA

ANESTETSKA

POTENCIJA

PRAG ZA

NEUROTOKSIČNOST

(mg/kg)

PROKAIN Mala(1) 19,2

KLOROPROKAIN Umjerena(1) 22,8

LIDOKAIN Umjerena(2) 6,4

MEPIVAKAIN Umjerena(2) 9,8

PRILOKAIN Umjerena(2) >6

BUPIVAKAIN Velika (8) 1,6

ETIDOKAIN Velika(8) 3,4

TETRAKAIN Velika(8) 2,5Ko

nce

ntr

acija

lid

oka

ina

u p

lazm

i (μ

g/m

L)

0 5

1

0

1

5

2

0 2

5

Konvulzije

Nesvjestica

Mišićni trzaji

Vidni poremećaji

Smušenost

Obamrlost jezika

Koma

Prestanak disanja

Depresija

kardiovaskularnog sustava

Prag za toksičnost SŢS ovisno o relativnoj

moći provodne blokade lokalnih anestetika

Kardiotoksičnost se javlja kod doza LA 2-4 puta većima od onih koje uzrokuju neurotoksičnost

O dozi ovisan učinak LA: negativno inotropno, negativno kronotropno

Poremećaj mitohondrijskog metabolizma Vazodilatatorno djelovanje Smanjena aktivnost n.tractus solitariusa i medule +

periferna inhibicija simpatikusa Bupivakainom izazvane ventrikularne disritmije

otporne na mjere oţivljavanja Lidokain: hipotenzija, bradikardija, hipoksija Lijevi izomeri LA su manje kardiotoksični

(levobupivakain)

Rano prepoznavanje i suportivni tretman: o kontrola grčeva: primjerena oksigenacija i ventilacija diazepam 2-5 mg ili kratkodjelujući barbiturat tiopental 100-150 mg u rigidnim slučajevima relaksacija (izbjeći sukcinilkolin kod intoksikacije

esternim LA zbog moguće smanjene kolinesteraze) i intubacija

o odrţavanje kardiocirkulatorne funkcije: 0,9% NaCl, α i β agonisti (adrenalin, dopamin, efedrin), atropin,

antiaritmici srčani zastoj rješavamo prema vaţećim smjernicama

“Lipid rescue” 20% intralipidom kod neuspješnog liječenja toksičnosti izazvane lipofilnim LA: BOLUS 1,5ml/kg KONTINUIRANA INFUZIJA 0,25 ml/kg/min Ponavljanje bolusa svake 3 do 5 min do uspostavljanja cirkulacije (masaţa srca se

ne prekida) ili do maksimalne doze (3 ml/kg) Nastaviti infuziju do uspostavljanja hemodinamičke stabilnosti, kod pada krvnog

tlaka povećati dozu na 0,5 ml/kg/min Preporučena maksimalna doza 8 ml/kg

1. Pravilno i paţljivo izvođenje anesteziološke tehnike, primjena UZV u regionalnoj anesteziji

2. Postepeno povećanje doze3. Primjena probne doze 4. Ponavljani aspiracijski testovi 5. Obvezan nadzor bolesnika6. Preporuke za maksimalne doze

prokain, kloroprokain 1000 mg

prilokain 900 mglidokain, mepivakain 500 mgetidokain 300 mgbupivakain, tetrakain 200 mg

VAZOKONSTRIKTORI

Produljenje blokade 30-60% ovisno o mjestu aplikacije i tipu LA

Prevencija sistemne toksičnosti LA

Epinefrin Uobičajena doza: 5μg/mL adrenalina (1:200 000 ili 1mg u 200 ml)

Prolongacija anestetičkog djelovanja

Smanjenje vršne razine u krvi

Smanjenje sustavne toksičnosti

Pojačan intenzitet blokade (direktno antinociceptorno u meduli)

Redukcija kirurškog krvarenja

Komponenta testne doze

Kontraindikacije: teška i nestabilna angina, maligne aritmije, nekontrolirana hipertenzija, tireotoksikoza, feokromocitom, preboljeli infarkt miokarda i moţdani inzult, ateroskleroza, kirurški postupci u području gdje nema kolateralnog krvotoka, uteroplacentarna insuficijencija, IVRA

oprez kod istodobne primjene anestetika koji senzibiliziraju miokard na adrenalin (halotan)

Fenilefrin Prolongacija epiduralne i spinalne anestezije

Uobičajena doza 2-5 mg

Na BIKARBONAT

Porast pH i koncentracije slobodne baze

Brţa difuzija LA i brţi nastup blokade

OPIOIDI

KETAMIN

KLONIDIN

DEXMEDETOMIDIN

NEOSTIGMIN

ADENOZIN

Mjesto aplikacije

Trajanje kirurškog zahvata

Brzina potrebnog nastupa djelovanja

Specifični podtipovi blokatora Na kanala

Usporedba efekata i.v. primjene LA (multimodalna

sistemska analgezija) sa onima regionalne

blokade

Reafirmacija “starih” LA (kloroprokain)

Multimodalna perineuralna analgezija

Liposomalni bupivakain