Upload
merton
View
49
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
FARMAKOGENOMIKA DUŠEVNIH BOLESTI: SPOL I MENTALNO ZDRAVLJE. Doc.dr.sc. Alena Buretić-Tomljanović, dipl.inž. FARMAKOGENOMIKA. Temelji se na pretpostavci da genetičke varijacije između individua pridonose podložnosti za bolest ili utječu na toksičnost ili djelovanje lijekova. FARMAKOGENOMIKA. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Doc.dr.sc. Alena Buretić-Tomljanović, dipl.inž.
FARMAKOGENOMIKA DUŠEVNIH BOLESTI:
SPOL I MENTALNO ZDRAVLJE
Temelji se na pretpostavci da genetičke varijacije između individua pridonose podložnosti za bolest ili utječu na toksičnost ili djelovanje
lijekova.
Rabi podatke sekvenciranja humanog genoma radi predviđanja djelovanja lijekova, odabira doze ili radi pronalaska novih terapijskih
ciljeva.
VEZA: GENSKI POLIMORFIZAM - BOLEST ILI ENDOFENOTIP
HTR2A/C panični poremećaj, shizofrenija, bipolarni poremećaj, ADHD
Inada et al.,2003; Inayama et al.,1996; William et al.,1997; Gutierrez et al.,1995; Collier et al.,1997; Quist et al.,2000
Simbol gena
Bolest ili osobina
SLC6A4 (5-HTT )
depresija, anksioznost
Caspi et al.,2003; Kendler et al.,2005; Božina et al.,2006; Hariri and Holmes,2006
COMT,DAT Bertolino et al.,2006a,bradna memorija
MAO Contini et al.,2006ovisnost o alhoholu, impulzivnost
Literatura
ER alfa Tsai et al.,2003depresija (žene)
MDR1 Qian et al.,2006poremećaji rasploženja i depresija
VEZA: GENSKI POLIMORFIZAM - TERAPIJSKI ODGOVOR
HTR2A klozapin Arrantz et al.,1995; Nothen et al.,1995; Burnet and Harrison,1995
Simbol gena
Psihofarmaci
SLC6A4 (5-HTT )
SSRI Mrazek,2006; Binder and Holsboer,2006
COMT,DAT Bertolino et al.,2004; Weikert et al.,2004
različiti antipsihotici
MRD1 Fukui et al.,2007;Chen et al.,2007;Božina et al.,2006; DeLuca et al.,2003
olanzapin,
antidepresivi
Literatura
proturječni
Rezultati
60 -70%
učinak na radnu memoriju
različiti
CYP2D6,CYP3A4
Vandel et al.,2007; Jung et al.,2005; Wang et al.,2007; Kakihara et al.,2005
risperidon različiti
DRD2,DRD3
antipsihotici Schafetter,2004; Arrantz and de Leon, 2007
trend udruženosti
KLINIČKA PRIMJENA FARMAKOGENOMIKE ?
MNOGI ZNAČAJNI GENETIČKI POLIMORFIZMI JOŠ NISU PRONAĐENI
– pretpostavlja se da bi 1500 –2000 gena moglo biti cilj različitih psihofarmaka (receptori, ionski kanali, enzimi koji
metaboliziraju neurohormone ...) SLABO POZNAJEMO MEHANIZME
DJELOVANJA MNOGIH PSIHOFARMAKA
- genetički polimorfizmi, epistaza -
međudjelovanja lijekova - fiziološki čimbenici
- okolišni čimbeniciETNIČKE RAZLIKE
EVALUACIJA ENDOFENOTIPA IZBOR LIJEKOVA
PLACEBO...
TERAPIJSKI ODGOVOR – UČINAK SPOLA?
MOŽE LI SE SPOL SMATRATI GLAVNOM
NASLJEDNOM FARMAKOGENOMSK
OM OSOBINOM U ČOVJEKA?
POSTOJI LI RAZLIKA U TERAPIJSKOM ODGOVORU IZMEĐU SPOLOVA?
psihofarmakoterapija danas...
... i sutra
UČESTALOST PSIHIJATRIJSKIH BOLESTI U ŽENA I MUŠKARACA
Poremećaj ili bolest Muškarci : žene Literatura:
Panični poremećaj 1 : 2 Shear et al., 2005
Agorafobija 1 : 2 Shear et al., 2005
Posttraumatski stresni poremećaj
1 : 2 Shear et al., 2005
Unipolarna depresija (nakon puberteta)
1 : 2 Pinsonneault and Sadee, 2003
Prisilno-obuzeti poremećaj
M < Ž Shear et al., 2005
Anksiozni poremećaj M < Ž Kessler, 1993
Poremećaji hranjenja (adolescencija)
M < Ž Shear et al., 2005
Poremećaji ponašanja (djetinjstvo)
M > Ž Lynch et al., 2002
Suicid M > Ž Shear et al., 2005
SHIZOFRENIJA –PREVALENCIJA u svijetu: 1 – 1,5% podjednaka u oba spola
DOB NASTUPA BOLESTI: muškarci: 15-25 godina žene: 25-35 godina i > 44 godine
POVOLJNIJI SIMPTOMI PREMORBIDNE FAZE U ŽENA
BRŽI TERAPIJSKI ODGOVOR I UPORABA MANJIH DOZA LIJEKOVA
U ŽENA
SIMPTOMATSKA EKSPRESIJA RAZLIČITA U SPOLOVA
(alogija, zaravnjen afekt, socijalna izolacija, viši stupanj kognitivnih oštećenja u
muškaraca, depresija u žena)
DEPRESIJA – POVOLJNIJI TERAPIJSKI ODGOVOR NA INHIBITORE MONOAMIN OKSIDAZE U ŽENA
POREMEĆAJI RASPOLOŽENJA
VEZA S CIKLIČKIM PROMJENAMA RAZINE ESTROGENA U ŽENA
AFEKTIVNI I NEUROTSKI SINDROMI
VEZA S INFERTILITETOM U ŽENA ILI HISTEREKTOMIJOM
PREDMENSTRUALNA DISFORIJA
POSTPARTALNA I DEPRESIJA U PERIMENOPAUZI
SHIZOFRENIJA(neliječeni bolesnici u odnosu prema kontroli)
NIŽA RAZINA GONADOTROPINA I
TESTOSTERONA
POVEZANOST MENTALNOG ZDRAVLJA ŽENA I MUŠKARACA S RAZINOM CIRKULIRAJUĆIH
SPOLNIH HORMONA
DEPRESIJA HIPOGONADOTROPNI HIPOGONADIZAM
(Van Cauter et al., 1991;
Gil-Ad et al., 1981)
SPOLNE RAZLIKE - REZULTAT UČINAKA SPOLNIH HORMONA
ESTROGEN manje količine estrogena stvaraju se u mozgu
0
20
40
60
80
100
120
140
Men Women
E
P
T
muškarci
žene
TESTOSTERON testosteron se u mozgu aromatizira u estrogen
amigdala
prednji hipotalamus
SPOLNI HORMONI SU KLJUČNI ZA ORGANIZACIJU MOZGA I POJAVU NJEGOVE SPOLNE DIFERENCIJACIJE U
KRITIČNOM DIJELU PRENATALNOG RAZVOJA
SPOLNA
DIFERENCIJACIJA MOZGA
ESTROGENČIMBENICI OKOLIŠA
GENETIČKI POLIMORFIZMI
PRENATALNI RAZVOJ MOZGA (model u
glodavaca) SPOLNA DIFERENCIJACIJA (muški spol)
TESTOSTERON
ESTROGEN
MOZAK(maskulinizacija)
aromataza
estrogenski receptori
moguća uloga androgenog receptora
PRENATALNI RAZVOJ MOZGA (model u
glodavaca) SPOLNA DIFERENCIJACIJA
(ženski spol)
ESTROGEN
ESTROGEN
MOZAK(feminizacija)
alfa fetoprotein
estrogenski receptori
SPOLNI HORMONI TIJEKOM PRENATALNOG DOBA PROMOVIRAJU, A TIJEKOM ŽIVOTA ODRŽAVAJU SPOLNU
DIFERENCIJACIJU MOZGA
SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA REZULTIRA STRUKTURNIM I FUNKCIONALNIM RAZLIKAMA
SPOLNI DIMORFIZAM MOZGA
Značajka Spolni dimorfizam Literatura:
Volumen mozga M > Ž Filipek et al., 1994
Volumen bijele tvari M > Ž Gur et al., 1999
Amigdala M > Ž Geidd et al., 1996
Hipotalamus M > Ž Schwab and Fliers,1985
Paracingularna vijuga
M > Ž Paus et al., 1996
Medijalni frontalni korteks M > Ž Kessler, 1993
M < Ž Filipek et al., 1994
Prednja cingularna vijuga
M < Ž Paus et al., 1996
Orbitofrontalni korteks
M < Ž Shear et al., 2005
Hipokampus
Volumen sive tvari M < Ž Gur et al., 1999
FUNKCIONALNE RAZLIKE MOZGA MUŠKARACA I ŽENA
prisutne već od djetinjstva (igre, crtanje, ponašanje)
KOGNITIVNE SPOSOBNOSTI:
(Swaab, 2004; Ishunina 2005, 2006)
muškarci su bolji u prostornoj analizi, matematičkom razmišljanju
žene u percepciji, spacijalnoj memoriji, verbalnim vještinamaREAKCIJE NA NEGATIVNE AFEKTIVNE UTJECAJE (engl. stress response): spolno-specifična lateralnost (različita stimulacija pojedinih struktura u lijevoj i desnoj hemisferi mozga u spolova)
motoričkim vještinama
sadrži spolno-specifično raspoređene STEROIDNE
RECEPTORE
emocije, svijest, kognitivne sposobnosti (memorija), apetit,
spolni nagon...
SPOLNI DIMORFIZAM NEOPHODAN JE ZA
NORMALNU FUNKCIJU LIMBIČKOG SUSTAVA
LIMBIČKI SUSTAV
NEUROENDOKRINA FUNKCIJA
(Herzog, 2002)
LIMBIČKA DISFUNKCIJA
NEUROENDOKRINA DISFUNKCIJA
(Goldstein, 2004,2006) limbički sustav uključen je u dopaminergički, adrenergički,
serotonergički, kolinergički, GABAergički i prijenos glutamatom
UČINAK SPOLNIH HORMONA
POVEZANOST HHA i HHG osi
HHA os
CRH – čimbenik oslobađanja kortikotropina
ACTH – adenokortikotropni hormon
Ovaries
Estrogen
HIPOTALAMUS
PREDNJIREŽANJ
HIPOFIZE
KORTIZOL
ACTH
KORA NADBUBREŽNE ŽLIJEZDE
CILJNA TKIVA
LIMBIČKI SUSTAV
CRH
ESTROGEN
-
MEHANIZAM NEGATIVNE POVRATNE SPREGE
SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA (limbički sustav)
djelovanje spolnih hormona i genetičkih faktora tijekom kritičnog perioda prenatalnog razvoja
NORMALNA NEUROENDOKRINA ULOGA (HHA i HHG osi)
ADEKVATAN ODGOVOR MOZGA NA METABOLIZAM I VEZANJE STEROIDNIH
HORMONA
stres, povećanje razine cirkulirajućih spolnih hormona u pubertetu
ABNORMALNA SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA (limbička disfunkcija)
djelovanje štetnihčimbenika iz okoline, gena,
neadekvatne prenatalne razine steroida
SHIZOFRENIJA, DEPRESIJA,...
NEADEKVATAN ODGOVOR MOZGA NA METABOLIZAM I VEZANJE STEROIDNIH
HORMONA
(Goldstein and Walder, 2006)
NEUROENDOKRINA DISFUNKCIJA (HHA i HHG osi)
(predstavlja dio podložnosti za bolest)
stres, povećanje razine cirkulirajućih spolnih hormona u pubertetu
LIMBIČKA DISFUNKCIJA – KLJUČ ZA SHIZOFRENIJU?ABNORMALNOSTI HHA I HHG OSI PREDSTAVLJAJU DIO
PODLOŽNOSTI I ENDOFENOTIPA SHIZOFRENIJE
(Goldstein et al., 2002)
NARUŠENA SPOLNA DIFERENCIJACIJA MOZGA – zahvaćeni dijelovi korteksa, ali različito u spolova
DEFICITI KORTIZOLA – prethode prvoj pojavi simptoma i dio su vulnerabilnosti za bolest(Walker and Diforio, 1997)
DUGOTRAJNA POVIŠENA RAZINA KORTIZOLA– disfunkcija i smrt neurona, povišena osjetljivost na stres(Walder, 2000)
POVIŠENA RAZINA KORTIZOLA– u shizotipnim poremećajima osobnosti(Walker, 2005)
NIŽA RAZINA ESTROGENA - etiologija nije poznata(Goldstein, 2005)
razina estroge
na
klinički simptomi
razina estroge
na
kognitivne funkcije
ESTROGEN MODULIRA SVE NEUROTRANSMITERSKE SUSTAVE
Taber, 2001; Scharfman and MacLusky, 2006
ESTROGEN
dopamin
acetilkolin
noradrenalin
serotonin
pozitivna regulacija u prefrontalnom korteksu
negativna regulacija u prefrontalnom korteksu
GLAVNI KOMUNIKACIJSKI SUSTAV U MOZGU
NEUROPROTEKTIVNI UČINAK ESTROGENA (djelovanje putem BDNF-a)
TRICIKLIČKI ANTIDEPRESIVI
cAMP
PKA
CREB BDNF gen BDNF
djelovanje putem sekundarnih glasnika
BDNF genBDNF
ERE
E2
E2
hsp90ER
E2
hsp90ER
ESTROGEN
izravno djelovanje
Estrogen Responsive Element
ESTROGEN MODULIRA SINAPTOGENEZU (NEUROPLASTIČNOST)
Taber et al., 2001
Estrogen (putem neurotrofina i ER-a) smanjuje aktivnost inhibicijskih GABAergičkih interneurona u hipokampusu, rezultat je povišena ekscitabilnost
piramidnih neurona i promocija novih dendrita i sinapsi
0,1µg/ml E2, 48 sati
KULTIVIRANI NEURONI HIPOKAMPUSA
ESTROGEN MODULIRA GENSKU EKSPRESIJU PUTEM ESTROGENSKIH RECEPTORA
(iz superobitelji jezgrinih transkripcijskih čimbenika)
ERα ER jednaka
distribucija u spolova
različita distribucija u
spolova
MASKULINIZACIJA MOZGA,DIFERENCIJACIJA NEURONA,
NEUROPROTEKTIVNI UČINAK,ANTIUPALNI UČINCI ESTROGENA,
NEUROENDOKRINA FUNKCIJA
DEFEMINIZACIJA MOZGA,PROMOCIJA NEUROGENEZE
(pamćenje, kognitivne sposobnosti)
(Vegeto et al., 2003; Mérot et al., 2005) (Kudwa et al., 2005; Zhao and Diaz Brinton, 2006)
ERα ER
ERα
ER
ER
ERα
ER
ESTROGENSKI RECEPTORI VEĆINOM SU RASPOREĐENI U LIMBIČKOM PODRUČJU
STEROIDNI HORMONI I FARMAKOGENOMSKA ISTRAŽIVANJA
polimorfizmi u CRHR1 genu za čimbenik oslobađanja
kortikotropina (CRH) i drugim genima koji reguliraju HHA os
utjecaj na terapiju antidepresivima
Licinio et al., 2004
povezanost ekspresije ER u hipokampusu
Walf and Frye,2007
ER selektivni fitoestrogeni Zhao and Diaz Brinton, 2006
antidepresivni učinak estrogena
učinkoviti u održavanju kognitivnih funkcija i sprečavanju neurodegeneracije
SPOL JE NEZAOBILAZAN ČIMBENIK U FARMAKOGENOMSKIM ISTRAŽIVANJIMA
HVALA NA PAŽNJI!