Document de Travail...* Crave et coll. ne montre pas d’effet sur le poids par rapport au régime * Acbay et coll.; pas d’effet sur le taux d’insuline et les androgènes * Ehrmann

Page 1 17/01/2009

I ITT –– PPRROOJJEECCTT

DDooccuummeenntt ddee TTrraavvaaiill 3300 JJaannvviieerr 22000099

BBoonnss oouuttiillss eett mmoonniittoorraaggee ddee ll’’iinndduuccttiioonn

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Nom : ……………………………

SSOOMMMMAAIIRREE CChhaappiittrree II Les nouvelles méthodes de stimulation de l’ovulation

DDoocctteeuurr SSiillvviiaa AAllvvaarreezz CChhaappiittrree IIII Les stimulations douces hors FIV. Discussion de cas cliniques

DDoocctteeuurr SS.. AAllvvaarreezz

Faut-il traiter la phase lutéale ? Discussion de cas cliniques DDoocctteeuurr PPiieerrrree ZZiittoouunn

Chapitre III La dysovulation : causes et traitements. Docteur Dominique Cornet Chapitre IV Aménorrhées et dysovulations fonctionnelles. Discussion de cas cliniques

DDoocctteeuurr DDoommiinniiqquuee CCoorrnneett O.P.K. Discussion de cas cliniques

DDoocctteeuurr II.. CCééddrriinn DDuurrnneerriinn

IT PROJECT –30 Janvier 2009

CChhaappiittrree II Les nouvelles méthodes de stimulation de l’ovulation.

Docteur S. Alvarez 1 Bilan préalable d’aide à la décision 2 Apport de la LH dans la stimulation 3 Les stimulations douces 4 Les traitements adjuvants : biguanides, aspirine, etc.. IITT PPrroojjeecctt 3300 JJaannvviieerr 22000099

Les nouvelles méthodes de stimulation de l’ovulation

Docteur SILVIA ALVAREZPARIS

EFFET DELETERE DE LA STIMULATION

Complications vasculaires, thrombotiquesRespiratoires, HSO, grossesse multiples

Effet cancérigène?

A qui stimuler?

Normo-ovulatoires…?

OPK

Dysovulations : OPK et anomalies du corps jaune?

Anovulations OMS I

Faut-il stimuler?

IAC : non et oui

FIV/ICSI oui

APPROCHE

Comprendre l’influence de la stimulationovarienne sur la qualité de l’ovocyte et del’embryon

ACTION de la stimulation ovarienne sur lacapacité de l’embryon à s’implanter et del’endomètre à l’accueillir

LES POINTS

Intensité de la stimulation ovarienne

Apport de l’HCG/LH sur la qualité ovocytaire

Apporte de l’HCG sur l’endomètre…

L’avenir…: hCG glycosilée

Intensité de la stimulationet anomalies chromosomiques

Augmentation des aneuploïdies…

L’augmentation d’aneuploïdies chezl’embryon augmente avec l’âgematernelle… (Hassold and Hunt, 2001)

Munné 2003, 2006, Staessen 2004 ont misen évidence ces mécanismes chez lesfemmes âgées et dans les FCS à répétition(Gianaroli, Plateau, Pelhivan)

Anomalies chromosomiques

Augmentation des aneuploïdies : peut être liés à des »erreurs » de la ségrégation des chromosomes

Augmentation du mosaïsme (Delhanty, 1997; Baart 2004b, 2006)Liés à l’âge mais…

MAIS AUSSI à :La stimulation ovarienne

(Munné, 1997; Katz- Jaffe, 2005)

Les stimulations modérées

Influence de l’intensité de la stimulation : MILD ovarian stimulation

Baart : Human Reproduction Vol 22 N°4pp 980-988, 2007

Étude randomisée :

Objectif : Évaluer l’effet de la stimulation sur la qualité ovocytaire et sur les embryons selon deux protocoles:

1 Agoniste J21 puis agoniste et 225 UI de FSH-R2 FSH R 150 UI et antagoniste J5 (MILD)

FISH à J 3 sur les embryons > de 5 Blastomères

Les anomalies…et la stimulation

Protocole faible dose chez les patientes de moins de 38 ans :

Moins d’ovocytes, moins d’aneuploïdies : témoigne d’une « réponse adéquate »

C’est n’ai pas le cas dans le protocole traditionnel : un faible nombre d’ovocytes témoigne d’une diminution de l’âge ovarien (Beckers, 2002; de Boer, 2002)

Les techniques de stimulationutilisant les gonadotrophines

1 - Déterminer les patientes à risque d’hyperstimulation

Jeunes : âge < à 30 ans (augmentation de la densité de récepteurs aux gonadotrophines, augmentation de nombre des follicules)

Patientes à faible poids (BMI< à 20) et associé à une oligo-aménorrhée nutritionnelle

OPK : 5 à 10 % des femmes en âge de procréer

Protocoles d’administration de FSH

CLD : Franks :75 7j : 75 14j : 112,5 21j : 150Step Down : Fauser150 si foll > 10mm: 112,5 75

Sequential (SE) Hugues75 (6j) 112,5 (12j) 150 foll 14 : 75

Les techniques…

Le protocole step up doit être utilisé enpremière intention pour déterminer le seuilindividuel de FSH (follicule > à 10 mm)

Pour le 2ème cycle step down avec un dosede 25 à 37,5 UI au-dessus de la dose seuilde FSH déterminée dans le cycle 1

Patientes Faible Poids: troubles nutritionnels

OMS I

Prise en charge

Normalisation du poids et prise en charge psychologique

Hors FIV : Pompe LH RHFSH/LH; HMGEn FIV/ICSI :Analogue à faible dose dans le cycle précédent (Balasch, Cabrera)+hMG

Nouvelle dimension du traitement des OPK

Changement du style de vie :régime hypocalorique, pratique du

sportInduction : CC

CC-r : CC+ MetformineEn cas de syndrome metabolique :

Le traitement de l’hyperinsulinisme : Les biguanides

En cas de PMA utilisation de la metformine en co-traitement pour

réduire l’HSO

CITRATE DE CLOMIFENE1) Accélération de la pulsatile du GnRH

(mécanismes incertains)2) Effet direct sur l’hypophyse?

L’administration du CC produit :- Elévation rapide de FSH- Montée de Inhibine B et diminution de la FSH

avant le 5ème jour de traitement - Elévation de la sécrétion de LH (effet délétère)- Demie -vie longue : 5 à 7 jours et de

semaines…- Diminution de l’épaisseur endométriale- Altération de la glaire?

THERAPEUTIQUESNOUVELLES

Molécules insulino-sensibilisantes : lametformine : OPK obèses et non obèses.

Inhibiteurs de l’aromatase : létrozole-anastrazole-exemestane.

METFORMINEPrétraitement et pendant la stimulation : SOPKobèses et poids normal (Palomba, JCEM, 2005).Normalise l’ovulation : seule ou en association avecclomifène

Hors FIV : EFFICACITE (Lord, Normann 2003)- Taux ovulation augmenté- Sensibilité aux inducteurs d’ ovulation (réduction de

l’hypérandrogénie)- Diminution de la croissance folliculaire (Stadmauer,

Wong; 2002), diminution d’HSO

Deuxième étude

Palomba (Reprod Biomed On-line 2008 Mar, 16(3) 327-35)Méta analyseMetformine efficace pour induire l’ovulationSupérieure au drillingChez CC-rPrévention du syndrome d’hyperstimulation en FIV/ICSI

DEUX ETUDES RECENTES1 - Moll (Human Reprod Update, 2007: Nov-Dec;13 527-37)

Méta analyse :Pas différence dans le taux de naissance (cc vs met)Chez CC-r taux plus élevé avec Met+ccMet > au drillingMet+ drilling pas différenceCo-traitement en IV pas de différenceCONCLUSION :CC reste le traitement de premier « choix »CC-r : CC+Met choix avant drilling et FSH

EN FIV/ICSI réduction du risque d’HYPERSTIMULATION

Metformine…La plupart des études montrent un bénéfice hors FIV/ICSI…

Récemment l’étude de Legro (N England Journal, 356 (6), 2007) met en cause la metformine seule :(La Metformine a été utilisée sans prétraitement)626 patientes : 4 cp/jour Metformine vs CC 1 à 3 cp

Résultats de grossesses : après 6 mois de traitement22.5% clomifène7.2% metformine26.8% clomifène+metformine

Taux ovulation : clomifène 39.5%; CC+Metformine : 46%

La normalisation du poids reste un élément essentiel.

Le traitement de choix(hors FIV)

Normalisation du poids

Une réduction du 5% du poids permet derestaurer l’ovulation et la fertilité (Clark,HR 1995, 1998)Étude prospective d’Holman a montré quela réduction pondérale rétablie les cyclesdans 80% des cas et permettait un tauxde grossesse de 29%:Concept de « fertility training » : suivie et« coaching »

Correction des facteurs en lien avec la qualité de vie

1 - Normalisation du poids : régime adapté

2 - Prise en charge du syndrome métabolique particulièrement en cas d’OPK :Place de la Metformine afin d’obtenir une hémoglobine glycosylée < à 6,5%Dyslipidémie : statines en cas d’augmentation du LDL, fibrates en cas d’ Hypertriglycéridémie.TA : inhibiteurs calciques

Le première mesure :

1 - Normalisation du poids : aussi bien pour les patientes à faible poids que pour les patientes en surpoids

2 - Augmentation de l’activité physique :Rétablie l’ovulation et normalise l’ovaire!

METFORMINE : CONTROVERSESACTUELLES

AU COURS DES FIV/ICSI :

Stadmauer : 60 cycles de FIV,prétraitement de 6 semaines (500x3) :effet bénéfiqueKyotrod : étude randomisée (metforminevs placebo) : résultat supérieur chez OPKpoids normalTang : double placebo vs metformine, tauxde grossesse supérieure à 12 semainesavec metformine (44v16%)et une diminution d’HSO (3.8vs 20%)

Publications : hors FIVDrilling vs Metformine (850x2) :

Taux d’ovulation identique

Taux de grossesse supérieure avec Metformine

(Palomba, JCEM, 2004 et 2005)

Clomifène vs Metformine :Taux d’ovulation identique mais…

Taux de grossesse évolutive supérieure avec metformine :15 vs 7%À six mois 69 vs 34%

MetformineLes études

Vélasquez en 1994:26 patientes obèses, 1,5 de Metformine pendant 8 semaines: 3

grossesse/26

Nestler en 1998 : Etude contrôlée, chez 61 obèses « modérées », 5 semaines avec metformin seule et 5 semaines Metformine + 50 mg CC pendant 5 jours

x 8 Taux d’ovulation avec metformine seuleX 10 Taux d’ovulation plus metformine + CC

D’autres études : pas de bénéfices :* Ng et coll. (2001) pas différence entre metformine et placebo.* Crave et coll. ne montre pas d’effet sur le poids par rapport au régime* Acbay et coll.; pas d’effet sur le taux d’insuline et les androgènes* Ehrmann et coll., pas d’effet sur la morbidité lié aux OPK

Apport des anti-aromatases

Antiaromatases

Anti-œstrogène d’action préférentiellecentrale hypothalamo-hypophysaireDemie-vie courtePlus grande sensibilité à la FSH desfollicules sous AA, du fait del’accumulation d’androgènes nonaromatisésAmélioration de la qualitéendométriale

INTERET DES AA

Diminution du risque de HS (diminution du nombre des follicules chez OPK et E2)

Diminution de FSH utiliséeAmélioration de taux de grossesse évolutivePas d’effet délétère sur l’endomètre

INHIBITEURS DE l’ AROMATASE

Letrozole : FemaraAnastrazole : ArimidexExemestane : Aromasine

Utilisés dans le cancer du sein ER+

Doses

Letrozole 2,5 2 comprimés de J3 à J7Ou J2 à J6

Anastrozole 1 mg

Les anti-aromatases/clomifène

Les principaux reproches faits au CC sontliés aux effets périphériques délétèresexercés sur la glaire et l’endomètre et lademie-vie longue et l’action desmétabolites

Le décalage entre les cycles ovulatoiresobtenus et le taux de grossesseévolutive…Taux de FCS élevéDevenir des enfants?

Inconvénients

Pas d’AMM

Lettre Laboratoire Letrozole…

D’autres publications…

Devenir des enfants?

ETUDE CASPER

Étude rétrospective911 enfantsComparaison CC/AA (letrozole) :Anomalies chromosomiques 3%vs 2.4%Défaut ventriculaires 1%vs0.2%Anomalies conge cardiaques 1.8% vs 0.2%

Conclusions AA

Molécules intéressantes :Séries courtesDiminution du risque des HSAmélioration taux grossesse évolutive…Diminution de coûtsDiminution des gonadotrophines…Utilisation dans le CA du sein traitée…Devenir des enfants…

APPORT DE L’HCG

LH/HCG

A. Weghofer : Human Reprod Vol 23, pp499-503, 2008

Évaluer l’apport de LH (hMG) sur la « diploïdie » embryonnaire au coursd’un protocole long agoniste +FSH VS hMG au cours de DPI

LH/HCG

% des embryons diploïdes :69.8% hMG vs 45.3% FSH p<0.01

% grossesses :Par cycle hMG 63% vs 44% p = 0.05

Taux d’implantation :R-FSH 26.8% vs 31.6%

Action LH/HCG

Utilisation :Patientes avec un déficit en LH (Jia, 1985, Balasch, 2001)Mauvaise réponse, FCS (Mochtar 2007, Van Wely)Patientes jeunes avec fonction ovarienne normal (Wely 2003a, Merit)Par une augmentation des embryons diploïdesBénéfice au cours des DPI

Apport de l’hCG

Filicori (1999,2002,2005) l’adjonction d’hCG à faible dose 50-200 UI hCG en phase de stimulation tardive :- Diminue l’administration de FSH- Réduit la durée de la stimulation- Augmentation de l’atrésie des follicules

secondaires et diminue SHOAmélioration du taux d’implantation

Serafini, Fertil Steril Vol 86 n°4 oct 2006

Étude randomisée prospective 300 patientes:r-FSH j3 si foll 13 à 14 Diminution FSH et 200 UI hCG + AntagonisteR-FSH et AntagonisteR-FSH et Analogue

Conclusions

Résultats comparables

Nette diminution de la consommation de r-FSH 1,674.7 vs 2,197.9)Diminution du coût

Pas de différence dans le SHO

Apport de l’hCG sur l’endomètre et l’implantation

Action de l’hCG

Fluhr Fertil Steril 2008 in PresshCG :

1 – Stimule les metalloproteinases (MMPs) 2 et 9dans le cytotrophoblaste

2 - diminue l’inhibiteur tissulaire des metalloproteinases (TIMPs) 1 2 et 3 dans le stroma des cellules endométriales

Action sur:Metalloproteases

LIFVEGF

Les TIMP exprimés dans l’endomètre au moment de

l’implantation constituent une barrière à l’invasion trophoblastique

CONCLUSIONS

L’impact de l’hCG sur le recrutement ovocytaire induit par l’hMG /hCG

La supplémentation en LH n’apporte rien de plus en terme de grossesse par rapport à la FSH seule (Nyboe Andersen, 2006; Cedrin Durnerin, HR 2008)

Effets de la stimulation hMG/hCG

Sur les récepteurs du cumulus : permet d’activer l’angiogènese ovarienne et utérine

L’expression de l’EGF qui par l’action de l’épiréguline et amphiréguline promeut la maturation ovocytaire et sa compétence et une action sur le taux d’implantation :

Effets immuno-modulateurs de l’hCG qui expliquent un meilleur taux d’implantation

Des arguments pour utiliser les hMG/hCG sur les mauvaises « implanteuses »

A l’heure où les stimulations modéréssont à l’ordre du jour, les effets de

l’hCG prennent une place toute particulière en AMP

L’avenir : hCG-HhCG-H : hCG Hyperglycosylée (Cole)Sécretion autocrinePrésente dans le cytotrophoblaste> 50% est nécessaire pour obtenir une implantationMarqueur d’implantationMarqueur de la grossesseMarqueur tumorale(Cole, Sasaski2007)

hCG syncytiotrophoblaste

Sécrétion paracrine

conclusion

Une stimulation ovarienne légère et unnombre moindre d’ovocytes diminue lesaneuploïdies embryonnaires et lesmosaïsmes

Stratégie: éviter de vouloir obtenirbeaucoup d’ovocyte en raison desinterférences physiologiques sur leprocessus de ségrégation chromosomique

Conclusions

Mild stimulation ou stimulation « douce »

Moins d’ovocytes moins d’embryons mais augmentation des embryons normauxL’augmentation des embryons anormaux dans le protocole agoniste serait lié à une augmentation des embryons présentant des mosaïques est en rapport à un nombre d’ovocytes supérieur

CChhaappiittrree IIII Les stimulations douces hors FIV

DDoocctteeuurr SS.. AAllvvaarreezz 1 Quels produits 2 Quels protocoles 3 Quelles indications 4 Quels résultats

IITT PPrroojjeecctt 3300 JJaannvviieerr 22000099

CChhaappiittrree IIIIII Faut-il traiter la phase lutéale ?

DDoocctteeuurr PP.. ZZiittoouunn 1 HCG 2 Aspirine 3 Autres médicaments 4 Durée du traitement


FertiliZedC

Phase lutéale-

Evaluation, Optimisation

Pierre ZITOUN - Paris

FertiliZedC

Cas Clinique N° 1

« Cycle irrégulier »

FertiliZedC

► Femme - 33 ansNulligesteInfection à Chlamydiae traitée il y a 8 ansStoppé OP depuis 10 moisCycles irréguliers de 26 à 31 joursPoids 54 kg – Taille 1 m 64 – BMI 20,1

►Homme – 40 ansPas d’antécédent particulier

Cas clinique N°1Profil du Couple

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Temp

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Temp

Cas clinique N°13 mois de Courbe Ménothermique

FertiliZedC

Etait-il opportun d’avoir fait ces courbes ?Le nombre de cycles vous parait-il suffisant ?Quelle interprétation faites-vous de ces courbes ?

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Temp

Cas clinique N°1Questions :

FertiliZedC

► Opportunité d’avoir fait les courbesJustifiée car les cycles sont irréguliers

► Nombre de cycles3 cycles suffisentLe but est d’observer 3 situations possibles► Ovulation normale / Ovulation inconstante / Anovulation

► InterprétationDécalage thermique témoignant d’une Ovulation présenteDate variablePlateau de durée variable souvent insuffisante

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Temp

Cas clinique N°1Réponses :

FertiliZedC

► Examen clinique

J 16 du cycleGlaire limpide

► Echographie

Présence d’un Follicule de 20 mmEndomètre 11 mm triple ligne

Cas clinique N°1Examen de la Patiente

FertiliZedC

►Quel bilan demandez-vous ?

Dosages hormonauxTest de HuhnerHystérographieExplorations masculines


FertiliZedC

► Dosages hormonauxJ3J21 ? ou 7 jours après le décalage thermique

► Test de huhnerProblème de la date (le soir même !...)Utilité des tests d’ovulation

► HystérographieJustifiée car la cause peut être ailleursATCD de Chlamydiae ++

► Explorations masculinesJustifiées également car la cause peut être chez l’homme

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Temp


FertiliZedC

►Aucune anomalie n’est retrouvée dans le bilanProgestérone = 10,4 ng/ml

► Il est décidé de réaliser :

Une biopsie de l’endomètre à J21

Résultat :« Endomètre d’aspect sécrétoire débutant

correspondant à un J18 d’un cycle.Absence d’aspect inflammatoireou de signe de malignité »

Cas clinique N°1Le bilan est négatif

FertiliZedC

►Que vous apporte ce résultat ?

► La date de réalisation - à J21 - vous parait-elle adéquate ?

►Quelles conclusions tirez-vous de ces explorationset Que proposez-vous à ce couple ?


FertiliZedC

► Que vous apporte ce résultat ?Lutéinisation présentePas d‘information réelle sur une éventuelle asynchronie

► La date de réalisation - à J21 - vous parait-elle adéquateNon ( sauf si les cycles avaient été réguliers de 28 jours)La biopsie aurait du être faite en milieu de phase lutéaleSoit 7 jours après une ovulation objectivéeUne parfaite synchronie aurait pu être constatée

► Que concluez-vous et que proposez-vous à ce couple


FertiliZedC

► Conclusion :Phase lutéale semble « inadéquate »

Observée lors de certains cycles avec Plateau courtMais … le taux de Progestérone est normalEt … la BE est normale

► Proposition :Stimulation monofolliculaire avec déclenchement

Optimiser la maturation du folliculeNormaliser le Pic de LH

Un soutien de phase lutéale par HCG peut être proposé en complément


FertiliZedC

Cas Clinique N° 2

« Feuille de laitue »

FertiliZedC

► Femme - 26 ansNulligesteAménorrhéeFSH=2,1 - LH=0,2 - E2=18 - Prl=17Test CC négatifIRM normaleDiagnostic Aménorrhée OMS 1

►Homme 28 ansPas d’antécédent

► Indication de Pompe LHRH

Cas clinique N°2

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Temp

Profil du Couple

FertiliZedC

3636,236,436,636,8

3737,237,437,637,8

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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36

Temp

Cas clinique N°2

E2 312LH 2,7

OD rienOG 19 mm

Endo 8,3

Pg 12,8

Disparitiondu

follicule

Gonadoréline*20 µg/90’ SC

Pompe terminéeRetrait

x

E2 127LH 3,2

OD rienOG 13 mm

Endo 7

Règles

Suivi du 1er Cycle sous Pompe

FertiliZedC

►A quel moment l’ovulation s’est-elle passée ?

►Comment jugez-vous cette phase lutéale ?

►Que s’est-il passé sur le plan endocrinien ?


FertiliZedC

►A quel moment l’ovulation s’est-elle passée ?À J 20 Spontanément par pic de LH

►Comment jugez vous cette phase lutéale ?Trop courte : Règles à J 28 soit phase de 8 jours

►Que s’est il passé sur le plan endocrinien ?L’arrêt de la pompe a stoppé la sécrétion de LHLe corps jaune non soutenu s’est lysé prématurément


FertiliZedC

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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36

Temp

Cas clinique N°2

E2 312LH 2,7

OD rienOG 19 mm

Endo 8,3

Pg 12,8

Disparitiondu

follicule

Gonadoréline*20 µg/90’ SC

Poursuite par2ème Pompe

E2 127LH 3,2

OD rienOG 13 mm

Endo 7

Suivi du 2ème Cycle sous PompeβhCG +

FertiliZedC

► En cas de grossesse faut-il poursuivre la pompe ?

►Combien de temps ?

► Y-a-t-il une autre option de traitement de la phase lutéale ?


FertiliZedC

► En cas de grossesse faut-il poursuivre la pompe ?Non. Car l’ hCG de la grossesse prend le relais

► Combien de temps ?Sans objet

► Y-a-t-il une autre option de traitement de la phase lutéale ?

Injections de faibles doses d’hCG1500 ui 0, 3, 6, (9) jours après le retrait de la pompe


FertiliZedC

Cas Clinique N° 3

« Ne pas trop la chatouiller… »

FertiliZedC

Cas clinique N°3Profil du Couple

► 32 ans1 enfantPoids 69 kg – Taille 1 m 64 – BMI 25,7Cycles assez réguliers ovulatoires 28 -32 jours

► A J3 :DH : FSH 5,3 - E2 25 – LH 6,1 – AMH 7,2 – Testo 0,6 – Δ4AD 1,7Echographie : Ovaires «gros» avec 10 à 12 F.A. sur chaque ovaire

► Sperme :17 M spz/ml - 25% mob - 18% f.typ - TMS 3,8 M spz

► Test de Huhner :Négatif

► Indication d’IAC

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

E2

LH

PG

OD

OG

Endo

FertiliZedC

89

2,8

118655

86654

4

50 50

156

3,7

1311107

9886

8

50 50

267

16

1812118

101088

9

250

IAC

Cas Typique d’IAC chez une Patiente Normo-ovulanteIndication à Stimulation Monofolliculaire

6,2

Echec – Apparition des règles à J 24

Pic de LH

FSH

rhCG

FertiliZedC

►Que pensez-vous :

du taux de Progestérone = 6,2 ng/mlde la date d’apparition des règles

► Faut-il modifier le Protocole de Stimulation


FertiliZedC

► Taux de Progestérone = 6,2 ng/mlMeilleur si > 10 ng/mlMais secrétion pulsatile comme la LH …

► Date d’apparition des règlesTrop précoce : Phase lutéale de 11 jours

► Faut-il modifier le Protocole de StimulationAugmenter FSH à 75 uiOu Soutenir la phase lutéale par hCG 1500 ui (3+6 jours P.Ov.)


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

E2

LH

PG

OD

OG

Endo

FertiliZedC

89

2,8

118655

86654

4

50 50

124

3,7

1110107

108865

6

50 50

166

2,9

1310108

101088

6

5000

IAC

Cycle N°2 - IAC chez une Patiente Normo-ovulanteIndication à soutien de phase lutéale par hCG 1500 ui 3+6 jours post ov.

Echec – Apparition des règles à J 33

FSH

hCG

215

3,7

1511108

10886

8

75 7575 75

298

2,4

1712108

11986

9

751500 x 2

hCG 1500 ui3 puis 6 jours

après IAC

Vendredi 18 h 45

FertiliZedC

► Pour le Cycle N°3La dose de FSH est haussée à 75 ui débutée dès J4Maintien du soutien par hCG 1500 ui x2…

Cas clinique N°3Suite du traitement

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

E2

LH

PG

OD

OG

Endo

FertiliZedC

178

3,3

1211985

108654

7

75 75

387

4,1

15131186

1212116

9

50 50

891

2,9

18151310

1615128

11

IAC

Cycle N°3 - IAC chez une Patiente Normo-ovulanteProtocole rFSH 75 ui débuté à J4 + Soutien de Phase lutéale par hCG 1500 ui x2

Succès - Grossesse gémellaire

FSH

rhCG

DTRP6

0,1

µPg 400 400 400 400 400 400 400 400 400

75 75 75 75

FertiliZedC

Conclusion

► L’évaluation de la phase lutéale reste encore difficile et rudimentaire

► Importancede la durée (++)des dosages (+/-)de la biopsie endométriale (-?)

► Le traitement se passe avant …Stimulation de la phase folliculaireDéclenchement hCG ou Agoniste

► Ou pendant …Stimulation du corps jaune (++)Traitement substitutif (+)

CChhaappiittrree IIVV La dysovulation : causes et traitements

Docteur D. Cornet 1 Le « Top » - ovocyte et troubles du cycle 2 Influence socio environnementale. Toxiques 3 Insuffisance ovarienne occulte. IITT PPrroojjeecctt 3300 JJaannvviieerr 22000099

« La dysovulation : causes et traitements »

Le « Top » ovocyte et troubles du cycleInfluence socio environnementale. ToxiquesInsuffisance ovarienne occulte

Dr Dominique Cornet30 janvier 2008

Arrêté du 11 avril 2008 relatif aux règles de bonnes pratiques cliniques et biologiques d’assistance médicale à la procréation

L’assistance médicale à la procréation (AMP) s’entend des pratiques cliniques et biologiques permettant l’insémination artificielle et la conception in vitro, le transfert d’embryons, ainsi que de toute technique d’effet équivalent permettant la procréation en dehors du processus naturel.

Les bonnes pratiques en AMP représentent un ensemble de dispositions opposables de prise en charge médicale des patients pour l’ensemble des processus cliniques et biologiques de l’AMP, qu’elle soit réalisée en intra-conjugal ou avec tiers donneur.


Chaque technique est présentée avec ses chances de réussite et d’échec, la pénibilité et les contraintes, notamment d’ordre matériel, financier ou psychologique, qu’elle peut entraîner. Sont exposés les effets secondaires et les risques potentiels à court et à long terme, liés notamment à la stimulation ovarienne, au geste chirurgical et aux techniques biologiques utilisées.

L’information est donnée au couple sur les probabilités de réussite en termes de naissance, le risque de survenue de grossesses multiples avec leurs complications et l’état des connaissances concernant la santé des enfants nés après AMP.


Le praticien agréé pour les activités de recueil et traitement du sperme en vue d’une insémination artificielle dispose d’un dossier médical. Pour l’équipe clinico-biologique pluridisciplinaire réalisant les activités de fécondation in vitro, le dossier médical est commun. Le dossier comprend au minimum :

les documents de suivi de l’induction de l’ovulation et la détermination du moment estimé de l’ovulation, le rang de la tentative ;

L’insémination est précédée d’une stimulation de la croissance folliculaire, en vue d’obtenir la maturation de un à trois follicules au maximum et de façon générale un nombre limité de follicules en croissance.

Un monitorage de l’ovulation est indispensable permettant de surseoir à l’insémination si plus de 3 follicules matures sont mis en évidence, sauf exceptions documentées.La stimulation de l’ovulation et le déclenchement tiennent compte de l’âge de la patiente, de l’indication, du rang de la tentative et des réponses antérieures aux stimulations.


La stimulation ovarienne vise à obtenir un nombre raisonnable d’ovocytes matures tout en limitant le risque d’hyperstimulation ovarienne sévère chez la patiente. La surveillance de la stimulation repose sur un suivi échographique, et éventuellement hormonal.

La surveillance échographique se fait de préférence par voie vaginale. La mesure des diamètres folliculaires est répétée en fonction de la réponse de chaque patiente : trois ou quatre échographies sont en général suffisantes.L’étude de l’épaisseur et des caractéristiques de l’endomètre peut y être associée.

Lorsque la stimulation de l’ovulation est assurée par un clinicien non agréé, les modalités de la stimulation, de sa surveillance, de son arrêt éventuel, ainsi que la décision de déclenchement de l’ovulation, sont discutées avec un des cliniciens agréés.


Conservation des gamètes et des tissus germinaux à usage autologueInformation et consentementToute personne devant subir un traitement présentant un risque d’altération de sa fertilité a accès aux informations concernant les possibilités de conservation de gamètes ou de tissu germinal. Lorsque la conservation est réalisée dans le contexte d’une pathologie mettant en jeu le pronostic vital, le patient reçoit une information spécifique et ciblée.La congélation des ovocytes est proposée, à titre exceptionnel, notamment en cas d’impossibilité de mise en fécondation immédiate. La congélation d’ovocytes peut aussi être proposée en vue de préserver la fertilité.


Le « Top » ovocyte et troubles du cycle

Une « ovulation normale » ne signifie pas que l’ovocyte est normal !

Qu’est-ce qu’un bon ovocyte ?

• Maturation folliculaire correcte• Environnement folliculaire correct• Âge jeune

AMH normale

AMH élevée

AMH normale

foll

foll foll

foll foll

foll

foll

foll

foll

foll

AMH effondrée


Influence socio environnementale. Toxiques

« La dysovulation : causes et traitements »Influence socio environnementale. Toxiques

StressSport intensePathologie :

prolactinomeDéséquilibre nutritionnel

AnorexieSurcharge pondérale

ToxiquesTabacSolvants, pesticides, …

Obésité (BMI > 25)Androïde (taille/hanche > 0,85)

Troubles diversTroubles métaboliquesInsulinorésistance avec hyperinsulinémieHyperandrogéniehyperleptinémie

Hypogonadisme centralOPK : aggravation

« La dysovulation : causes et traitements »Conséquences de l’obésité sur la fertilité

Augmentation du délai de conception sur 12 mois (OR 0,69)Résistance au clomifène : diminution du taux d’ovulation si BMI > 30Moindre qualité ovocytaire : en AMP, diminution du taux de grossesse évolutive si BMI > 27 (OR 0,67)Augmentation du taux de FCS (X3), parallèlement avec le BMI (insulinorésistance)Augmentation du risque malformatifUK : pas de stimulation si BMI > 30

« La dysovulation : causes et traitements »Prise en charge de l’obésité avant tout traitement d’infertilité

Prise en charge diététiqueActivité sportiveMetformine

2 X 850 mg/jAméliore équilibre endocrinien et métabolique

Diminue hyperandrogénieDiminue insulinorésistanceDiminue le BMI

Corrige souvent les troubles de l’ovulationSolution chirurgicale (gastroplastie)


Insuffisance ovarienne occulte

Age ovarien est en avance sur l’âge chronologique

AMH effondrée

Fertility and miscarriage rates as a function of ageHeffner LJNEJM 2004, 351, 1927

À 40 ans :

20% de grossesse

35% de FCS

Evolution de l’âge maternel au premier enfant

Insuffisance ovarienne relative

foll

Preimplantation genetic diagnosis for aneuploidy screening in patients with unexplained recurrent miscarriages.

Platteau P., Staessen C., Michiels A., Van Steirteghem A., Liebaers I., Devroey P.Fert Steril 83, 393 –397, 2005

Objective : To determine the aneuploidy rate in embryos for women idiopathic recurrent miscarriages.Design : Prospective cohort studyMaterials and methods

46 patientes de 26 à 44 ansFCS à répétition inexpliquée

(caryotypes nx, échographie pelvienne nle, ACL et ACC nx contrôlés à 6 sem)

ICSI (MII, Spz morpho nle)Embryons >= 5 cell à J3 : biopsiés (2 blastomères prélevés si >= 6 cell)

1ère FISH : X, Y, 13, 18, 212ème FISH : 16, 22

Transfert Blastocystes normaux



(%) < 37 years ≥ 37 years

Normal 54.20 28.40Abnormal 43.85 66.95Aneuploid 39.91 47.04Complex 26.53 34.16Haploid/polyploid 5.03 3.47Mosaic 28.03 15.31« No » diagnosis 1.94 4.63

Chromosomal constitution of blastomeres



Pregnancy

< 37 years ≥ 37 years

Embryos 2.03 ± 0.79 2.05 ± 0.87« No » transfer 11.4% (4/35) 47.0% (16/34)Clinical pregnancies 9 (1 Gém) 1% Ongoing/cycle 25.71% 2.94%% Ongoing/embryo transfer 29.03% 5.55%Implantation rate 16.6% 2.7%



Conclusions :FIV avec DPI :

peu d’intérêt dans le traitement des FCS à répétitiontaux de grossesse spontanée chez patientes jeunes a priori satisfaisant

DPI montre taux élevé d’aneuploïdie dans cette population, en particulier après 37 ans

12/34 : 0 embryons normaux don d’ovocytes ?

Influence majeure de l’âge2,7% vs 16,6% d’implantation >= ou < 37 ans

Avenir :mieux cibler population concernée ?Élargir le DPI à tous les chromosomes ?


Traitements

Fécondabilité : = 4% après 2 ans de rapports réguliers avec cycles réguliers= 0,4% après 5 ans

Bilan préalableBiologique :

Dosages hormonaux à J3Marqueurs d’infection chlamydienneSpermogramme(TMS)Test de Huhner

Morphologique :HystérosalpingographieÉchographie pelvienne


Les traitements


Identifier le « profil » ovarien

Améliorer efficacité en adaptant le protocole de stimulation au cas par casÉvaluer les facteurs pronostiquesÉvaluer les facteurs de risque (néoplasie mammaire, accidents thromboemboliques, …)Optimiser le rapport coût/bénéficeObjectif : obtenir 1 follicule mature chez femmes anovulatoires, optimiser l’ovulation chez les autresPrévenir les grossesses multiples et HSO


Identifier le « profil » ovarienIdentifier les

facteurs pronostiques

AgeBMIDurée infertilitéAndrogènes

Facteurs prédictifs du seuil de FSH

BMIRésistance au clomifèneInsulino-résistanceFSH basale

Facteurs prédictifs de la réserve ovarienne

Durée du cycleAMHCompte folliculaire antral (AFC)Divers

TabagismeATCD chirurgie ovarienneATCD familiaux

Gène du récepteur de la FSHJCEM, 85 : 3365, 2000

FSH plasmatique Nbre ampoules

Asn/Asn +/- 6,2 mU +/- 32

Asn/Ser +/- 7,9 mU +/- 40

Ser/Ser +/- 8,1 mU +/- 45

Réponse ovarienne en FIV et taux d'AMH

0

2

4

6

8

10

12

14

16

< 1,5 1,5 -< 2,5 2,5 – 4,0 > 4,0AMH0

1

2

3

4

5

6

7

8

Nbreovocytes

Nbre 2PN

AMH

Données personnelles D Cornet


stratégies thérapeutiques et indications

Aménorrhée hypothalamique GnRH pulsatileHMG

SOPKClomifène (6 cycles maximum)Gonadotrophines (protocole « chronic low dose step up »)Multiperforation ovarienneFIV

IdiopathiqueGonadotrophines + IIU

MasculineIIU +/- Gonadotrophines


stratégies thérapeutiques

Clomifène GonadotrophinesGnRH pulsatileAgonistes antagonistesinhibiteurs de l ’aromatasetraitements adjuvants

Clomifène (Greenblatt 1961)

Action : antiestrogènes bloquant les récepteurs hypothalamiques (diminution du rétrocontrôle négatif) et induisant des décharges de GnRHDoses :

Co à 50 mg (50 à 150 mg/j) 5 jours maximum (début entre J2 et J5)

3 à 6 cycles maximum (70% des grossesses sont obtenues dans les 3 premiers cycles)Monitorage a minima mais indispensable (1 ou 2 échographies)Effets secondaires :

Altération de la glaire et/ou de l’endomètreTroubles visuels rares (phosphènes)Hyperstimulation ovarienne parfois grave

J Formos Med Assoc, 2008, 107, 7, 509-512

Pompe Zyklomat (Ferring)

Lutrelef 3,2 mgFréquence : 90 min (60-90)Intensité des pulses : 20 microg (15-25)Monitorage a minimaEffets secondaires :

gêne liée au port de la pompeRéponse parfois forte !

Soutien lutéal ou poursuite de la pompe


Les AgonistesAvantages : prévention de la lutéinisation prématurée ou de l’ovulation prématurée (raccourcissement de la phase folliculaire dans l’insuffisance ovarienne relative) Mais

Dans les PCOS, agonistes rendent recrutement sélectif plus difficileLourdeur de la désensibilisationFlare-up initialDurée du prétraitementcarence oestrogénique

« Beneficial effects of GnRH agonist administration prior to ovarian stimulation for patients with a short follicular phase »

Cédrin-Durnérin I. et al (Reprod Biomed Online, 2003, 7, 179-184)

Protocole : Agoniste en phase lutéale (DT 0,025 μg/j)FSH 75-150 > J2IIU et soutien lutéal par HCG

Résultats : PF : 12,5 jours (vs 9,6) (p<0,001)endomètre : 8,5 mm (vs 7,7) (p<0,005)Follicules matures : 1,8 +/- 0,9

Taux grossesse : 15,1 % (par cycle) (44 % FCS, 4/27 gémellaire)


Les AntagonistesGanirelix acetate : Orgalutran (0.25 mg)Cetrorelix acetate : Cétrotide (0.25 et 3 mg)Avantages par rapport aux agonistes

Absence de flare-upPas de carence oestrogéniqueDurée plus brèveRéversibilité et grande flexibilité

« GnRH antagonists for treatment of polycystic ovarian syndrome »V. S. Cardone (Fertil Steril 2003, 80, S25)

Dès 12 mm, si pic prématuré de LH : ganirelix 0,25, FSH augmentée de 75 à 150Add-back LH/HMG si LH trop basseConclusions : protocole à réserver aux échecs du clomiphène et en cas de pic prématuré de LH

« Les antagonistes de la GnRH en insémination : peut on éviter les week-ends.»Antoine J.M. (J. Gynecol Obstet Biol reprod, 2004, 33, 3S50-52)

Étude prospective Ganirelix si follicule ≈ 14 mm le mercrediRésultats :

Insémination : 1,4 % les dimanches vs 54,2 % les lundisTaux de grossesse comparables

Peut-on éviter les week-ends ?


les Inhibiteurs de l ’Aromatase

« Aromatase inhibition improves ovarian response to FSH : a potentiel option for low responders during ovarian stimulation »

Mitwally MF and Casper RF (Fertil Steril, 2001b, 75, 88-89)Létrozole :

supprime production d ’oestrogènes diminue le feed-back négatifaugmente les taux de FSHabsence d ’effets anti-oestrogéniques

« Effects of letrozole on superovulation with gonadotropins in women undergoing intrauterine insemination. »Healey S. et al (Fertil. Steril., 2003, 80, 1325-1329)

Protocole : Groupe I) FSH ≥ J3, groupe II) Letrozole (5mg/j) (J3-J7) + FSH ≥ J5Surveillance ≥ J9, IIU

Conclusions : Réduction des doses de GNDT (608 U vs 974 U, p < 0.001)Augmentation du nombre de follicules préovulatoires (+ 1 follicule)Diminution de l ’épaisseur endométriale (- 1 mm)Maintien des taux de grossesse (20,9 % vs 21,6 % avec létrozole)


Antidiabétiques oraux Agents insulino-sensibilisants

Anti-hyperglycémiant par augmentation de l’utilisation périphérique du glucose par les tissus cibles → diminution de l’insulino-résistance

Biguanides : Metformine (Glucophage)Glitazones : Rosiglitazone (Avandia)

Indications : insulino-résistance, et après mesures diététiques (obésité)« Effects of metformine and rosiglitazone, alone and in combination, in nonobese women with polycystic ovary syndrome and normal indices of insulin resistance »Baillargeon J.P. et al (Fertil. Steril., 2004, 82, 893-902)

128 PCOS non-obèses (BMI +/- 24)Résultats à 6 mois :

Taux d’ovulation : metformine : 3.3; rosiglitazone : 2,4; combinaison des deux : 3,4; placebo : 0,4Taux de T libre : M : 2,3; R : 3,0; C : 2,3 ; P : 7,2 pg/ml

Conclusions : antidiabétiques oraux augmentent taux d’ovulation et améliorent l’hyperandrogénie des patientes PCOS, même de poids normal et sans insulino-résistanceHypothèse : action directe d’inhibition de la production des androgènes ovariens ?


HCG en phase folliculaire

« Stimulation of folliculogenesis with low-dose human chorionic gonadotropin (hCG) alone in ovulation induction »Filicori M. et al, ASRM 2004

De faibles doses d’HCG (200 UI/j) seule en fin de stimulation (follicules > 12 mm) suffisent pour obtenir une maturation ovocytaire et des résultats équivalents aux FSH/HMG (ICSI)Conclusions :

3,3 jours d’HCG en moyennediminution du nombre de petits follicules (1,9 vs 3,2)meilleurs taux de fécondationmoindre coût de traitement


L’avenir ?« First live birth after ovarian stimulation using a chimeric long-acting human recombinant follicle-stimulating hormone (FSH) agonist (recFSH-CTP) for in vitro fertilization. »Beckers N.G. et al, Fertil. Steril., 2003, 79, 621-623

Protocole :1 seule inj de 180 µg de recFSH-CTP à J3≥ J10 : FSH 150 UI/J + ganirelix 0,25 mg

Résultat : 12 ovocytes, 10 à 2PN, 2 embryons replacés, naissance d’un enfant en bonne santé

hFSH recombinante à libération prolongéeFSH SR (sustained-release) (follitropine α)

Intérêt : une seule injection retard permet un développement folliculaire (Mathews T., ASRM, 2004)

Nouvelles molécules non-peptidiquesEffet gonadotophines-mimétiques (Org 43553)

Administration orale, dose unique


Conclusions

Enrichissement continuel de l’arsenal thérapeutiqueStimulation sur mesureOptimiser rapport coût/bénéficeVoies d’administration plus simples

« no protocol which has been shown to be superior, find the best protocol for the individual patient » (Sohn and DeCherney, 1995)

CChhaappiittrree VV Aménorrhée et dysovulations fonctionnelles. Cas cliniques

DDoocctteeuurr DD.. CCoorrnneett 1 Aménorrhées. Classification 2 Dysovulations. Classification 3 Stress. Sport 4 OMS II

IITT PPrroojjeecctt 3300 JJaannvviieerr22000099

« Cas Cliniques »

Aménorrhées - classification Dysovulations fonctionnelles -classificationStress – sport OMS II

Dr Dominique Cornet30 janvier 2008

« La dysovulation : causes et traitements »Influence socio environnementale. Toxiques

StressSport intensePathologie :

prolactinomeDéséquilibre nutritionnel

AnorexieSurcharge pondérale

ToxiquesTabacSolvants, pesticides, …

Obésité (BMI > 25)Augmentation du délai de conceptionRésistance au clomifèneMoindre qualité ovocytaireAugmentation du taux de FCSAugmentation du risque malformatifUK : pas de stimulation si BMI > 30

Fertility and miscarriage rates as a function of ageHeffner LJNEJM 2004, 351, 1927

À 40 ans :

20% de grossesse

35% de FCS


stratégies thérapeutiques et indications

Aménorrhée hypothalamique GnRH pulsatileHMG

SOPKClomifène (6 cycles maximum)Gonadotrophines (protocole « chronic low dose step up »)Multiperforation ovarienneFIV

IdiopathiqueGonadotrophines + IIU

MasculineIIU +/- Gonadotrophines


Chaque technique est présentée avec ses chances de réussite et d’échec, … et les risques potentiels à court et à long terme, liés notamment à la stimulation ovarienne, ...Le dossier médical comprend au minimum

Les documents de suivi de l’induction de l’ovulation

Obtenir la maturation de un à trois follicules au maximum

Premier Cas

Mme B.

Elle, 35 ans87 kg / 170 cm Aménorrhée primaire46 XXPuberté induite

Mme B.

NulligesteDésir de grossesse depuis 5 ans HSG normale5 cig/jour

Mme B.

Conjoint 39 ansSpermogramme normal

Quelles premières conclusions ?

Quel bilan complémentaire ?

Mme B.

R

Mme B..

Echographie pelvienne

Ovaire D : longueur : 18 mm , pas de follicule visible

Ovaire G : longueur : 17 mm , pas de follicule visible

R

Quelles propositions thérapeutiques ?

Mme B.

Stimulation ?Clomiphène ?Pompe LH-RH ?HMG ?FSH ?

R

Mme B.

o Protocole : HMG 150 + FSH-R 75

o Durée de stimulation : 15 Jours o D12 :

E2 168, LH 0,5o D13 :

2 follicules : 15 et 13 mm

R

Résultat :Grossesse monofoetale évolutive

Mme B.

R

Mme B.

Conclusions :Insuffisance gonadotrope + insuffisance ovarienne !Savoir donner ses chances

Cas N°2

Mme P.

Elle, 44 ans72 kg, 165 cmHypothyroïdieTabagisme : arrêté depuis 6 moisInfertilité depuis 3 ans

Mme P.

ATCD FCS à 18 ansFCS à 41 ansBilan immunologique : normalBilan thrombophilique : normal

Mme P.

ATCD HSG : normaleCycles réguliers ovulatoiresDurée : 26 joursTraitement proposé :3 IIU sans succès

Mme P.

Conjoint :49 ansScléro-embolisation en 9852 millions / ml21 % formes mobiles33 % formes normales



Mme P.

bilan hormonal :E2 : 35 pg/mlFSH : 6,3 mU/mlInhibine B : 147 ng/l

R

Mme P.

Échographie pelvienneOvaire D :

27 X 11 mm, 2 follicules antraux

Ovaire G :32 X 14 mm, 3 follicules antraux

R


Mme P.

Don d’ovocytes :

1ère tentative : FCS 6,5 SA2ème tentative : 3 embryons replacés, grossesse monofoetale évolutive

R

Mme P.

Conclusions :

Âge chronologique !Inhibine B peu contributivePart de l’ovocyte dans l’infertilité : crucial !!

Cas N°3

Mme H. Christine31 ans, responsable administrative,BMI : 27 (75kg/168 cm)Tabagisme : jamaisAtcd :

maladie de Berger à 16 ans (guérison spontanée)GMM : néo ovarien

Gynécologique :Puberté à 17 ansCycles irréguliers

Aménorrhée secondaire à l’arrêt de la CO en 2004Absence d’ovulation avec clomifène (4 cycles)

Mme H. ChristineConjoint 29 ans, employé de banqueInfertilité primaireTabagisme arrêté en 2004Premier spermogramme :

34 M/ml30 % mobiles (10% A)18 % formes normales

Contrôle : 3 % formes normales (68% anomalies de l’acrosome)



Mme H. ChristineBilan hormonal :

Initial : (2004)E2 45 FSH 7,1LH 10Prolactine 5,2 ng

R


Initial : E2 45 FSH 7,1LH 10Prolactine 5,2 ng

Contrôle après 1ère consultation :AMH 1,17 ngTSH nle, 17 OHP nle, cortisol urinaire nl

Contrôle quatre ans plus tard !

R


Initial : (2004) E2 45 FSH 7,1LH 10Prolactine 5,2 ng

Contrôle après 1ère consultation :AMH 1,17 ngTSH nle, 17 OHP nle, cortisol urinaire nl

Contrôle quatre ans plus tard ! (2008)AMH 3,5 ng

R

Mme H. Christine

Échographie pelvienne :Ovaires riches : > 12 follicules antraux par ovaire

Test Huhnerglaire 9/150 spermatozoïde

Test de Migration Survie : 10 M de spermatozoïdes mobiles

R


Mme H. ChristineStimulation ovarienne ?

Quelle type ?ClomifeneFSH-RHMGPompe LH-RH

Insémination intrautérine ?FIV ?ICSI ?Autres mesures ?

Mme H. ChristineStimulation ovarienne ?

Quelle type ?ClomifeneFSH-RHMGPompe LH-RH

Insémination intrautérine ?FIV ?ICSI ?Autres mesures :

Amaigrissement (réduction de 5kg en 2 mois)

R

Mme H. Christine : 1er cycle R

jour E2 LH Ov D Ov G CAT

D0 Puregon 50

D5 < 7 <6 ?

Mme H. Christine : 1er cycle R


D0 Puregon 50

D5 < 7 <6 50

50

50

50

D9 20 0,6 < 7 < 7 ?

Mme H. Christine : 1er cycle Rjour E2 LH Ov D Ov G CAT

D0 Puregon 50

D5 < 7 <6 50

50

50

50

D9 20 0,6 < 7 < 7 75

75

75

75

75

75

D15 31 0,1 < 8 < 8 ?

Mme H. Christine : 1er cycle Rjour E2 LH Ov D Ov G CATD0 Puregon 50

D9 20 0,6 < 7 < 7 757575757575

D15 31 0,1 < 8 < 8 HMG 75HMG 75HMG 75HMG 75HMG 75HMG 75

D21 181 0,1 12 9 < 8 ?

Mme H. Christine : 2ème cycleR


Pose Pompe 15 microg

D7 59 12,7 < 7 11 10 9 ?




D7 59 12,7 < 7 11 10 9 Réduction à12 microg

D8

D9

D10 < 7 13 9 ?

D11

D12

D13




D7 59 12,7 < 7 11 10 9 Réduction à12 microg

D8

D9

D10 < 7 13 9 idem

D11

D12

D13 169 13 < 7 19 7 ?

Mme H. Christine R


Puregon 50

Cas N°4

Mme P. Cécile

33 ansInfertilité secondaire de 3 ans

IVG 20 ans (1er conjoint)ATCD

Tabagisme néant65 kg/ 165 cm

Cycles 30-60joursDysovulation chronique

Mme P. CécileBilan infertilité

HSG normaleÉchographie pelvienne :

ov D = 9 foll, ov G = 4 foll2 myomes 20 et 22 mm SS pédiculés

Spermogramme92 M50% mobiles58% formes normales

Huhner négatif (glaire déficiente)TMS : 26 M (60% survie)

Échec 3 cycles de clomid + IIU



Mme P. Cécile

Dystrophie ovarienne à confirmer par un bilan hormonalAnomalies de la glaire

R

Mme P. Cécile

Dosages hormonauxE2 = 23FSH = 6,2LH = 4,6Prol = 14,8Delta-4 = 2AMH = 9,7

R


Mme P. Cécile

Poursuite des inséminations intrautérinesStimulation par gonadotrophines

R

Mme P. Cécile R


Puregon

J11 23 4,6 < 7 < 7 ?

Mme P. Cécile R


Puregon

J11 23 4,6 < 7 < 7 50

50

50

J14 < 7 11 50

50

J16 Jeudi 194 3,5 ?

vendredi

Mme P. Cécile R


Puregon

J11 23 4,6 < 7 < 7 50

50

50

J14 < 7 11 50

50

J16 Jeudi 194 3,5 50

vendredi 240 4,8 18 ?

J18 samedi

Mme P. Cécile R


Puregon

J11 23 4,6 < 7 < 7 50

50

50

J14 < 7 11 50

50

J16 Jeudi 194 3,5 50

vendredi 240 4,8 18 100 + orgalutran

J18 samedi ovitrelle

CChhaappiittrree VVII O.P.K. Discussion de cas cliniques

DDoocctteeuurr II.. CCééddrriinn DDuurrnneerriinn 1 Résistance au citrate de clomifène 2 Traitement par FSH - HMG 3 Drilling ovarien 4 Biguanides


Dr Isabelle CEDRIN-DURNERINService de Médecine de la Reproduction, Hôpital Jean Verdier, Bondy.

Université Paris XIII.France

Cas Cliniques

Cas 1Suzanne B.

Suzanne B.

Femme 28 ansInfertilité primaire de 1 ½ ans.78 kg / 160 cm (BMI = 30.5)Oligomenorrhée: cycles 60-80 js, 5-6 menstruations par anPas de signe clinique d’hyperandrogénieTest au progestatif: positif

Histoire Patient

Traitements antérieurs

Investigation

Suzanne B.

Citrate de Clomiphène: • 2 cycles

- Premier cycle 50 mg / j / 5 js- Second cycle 100 mg / j / 5 js

pas de développement folliculaire

Histoire Patient


Investigation

Suzanne B.

Bilan hormonal à J 3:• FSH = 3.2 UI/L; • LH = 2.5 IU/L; • PRL = 13 ng/ml; • E2 = 20 pg/ml; • T = 0.4 ng/ml; • A = 1.2 ng/ml;

Hysterosalpingographie:• normale

Paramètres spermatiques : • dans les valeurs normales

Histoire Patient


Investigation

Suzanne B.

Quel est votre diagnostic quant à l’ovulation?

Ovulation normaleAnovulation Groupe 1 OMSAnovulation Groupe 2 OMSAnovulation Groupe 3 OMSAutres

Histoire patient


Investigation

Suzanne B.

Quel est votre diagnostic quant à l’ovulation?

Ovulation normaleAnovulation Groupe 1 OMSAnovulation Groupe 2 OMSAnovulation Groupe 3 OMSAutres

Histoire patient


Investigation

CommentairesOligomenorrhée avec test progestatif positif,

valeurs basales FSH et LH normales, pas d’hyperandrogénie.Il s’agit d’une anovulation du groupe 2 de la classification de l’OMS.

Une évaluation échographique de l’aspect des ovaires est nécessaire pour différencier

un syndrome des ovaires polykystiques (définition de Rotterdam)d’une anovulation idiopathique eugonadotrope

Suzanne B.

Quelle est votre première option thérapeutique?

Modifications du style de vieCitrate Clomiphene 150 mg / j / 5 jsMetformineStimulation par FSHAutres

Histoire Patient


Investigation

Suzanne B.

Quelle est votre première option thérapeutique?

Modifications du style de vieCitrate Clomiphene 150 mg / j / 5 jsMetformineStimulation par FSHAutres

Histoire Patient


Investigation

CommentairesLes modifications du style de vie sont recommandées pour obtenir une réduction de poids de 5 à 10% du poids total.

C’est l’option de première intention efficace pour rétablir des cycles ovulatoires et

prévenir les complications de la grossesse.

Suzanne B.

Après 4 mois, perte de poids = 5 Kg

Retour des règles tous les 40 js avec décalage thermique au 30 ème j du cycle sur la courbe de température

Histoire patient


Investigation

Suite

Suzanne B.

Quelle est votre seconde option thérapeutique?

Citrate Clomiphène 100 mg / j / 5 jsFSH protocole Step up - Chronic low doseFSH protocole Step downFSH + MetformineAutres

Histoire patient


Investigation

Développement

Suzanne B.

Quelle est votre seconde option thérapeutique?

Citrate Clomiphène 100 mg / j / 5 jsFSH protocole Step up - Chronic low doseFSH protocole Step downFSH + MetformineAutres

Histoire patient


Investigation

Développement

Commentaires:Comme le BMI est hautement corrélé à la résistance au CC résistance, On peut présumer que la perte de poids va améliorer l’efficacité du CC

qui est le traitement de première ligne en raison de son rapport coût efficacité.

Cas 2Danielle S.

Danielle S.

Femme de 25 ansInfertilité primaire de 2 ans.50 kg / 162 cm (BMI=19)Amenorrhée secondaire depuis 5 ans. Test au progestatif positifSignes cliniques d’hyperandrogénieEchographie en début de cycle:

• Ovaire droit: Volume: 12 ml; Nb de follicules 2-9 mm: 20

• Ovaire gauche: Volume: 14 ml; Nb de follicules 2-9 mm: 20

Citrate Clomiphene: 4 cycles à 100 mg/j / 5 js et duphaston J16-J25 sans monitorage

Histoire patiente

Investigation


Danielle S.

Quels peuvent être les raisons de l’échecdu traitement par citrate de clomiphène?

Absence d’ovulationEffet antiestrogénique sur la glaire et l’endomètreAutres causes d’anovulation avec hyperandrogénieFacteur tubaire associéFacteur masculin associé

Histoire patiente

Investigation


Danielle S.

Quels peuvent être les raisons de l’échecdu traitement par citrate de clomiphène?

Absence d’ovulationEffet antiestrogénique sur la glaire et l’endomètreAutres causes d’anovulation avec hyperandrogénieFacteur tubaire associéFacteur masculin associé

Histoire patiente

Investigation


CommentairesLa prescription systématique du duphaston et l’absence de monitorage

ne permet pas de savoir s’il y a eu ovulationUn test de Hühner doit être fait sur le premier cycle ovulatoire

Un bloc enzymatique surrénalien doit être éliminé devant toute anovulation à début pubertaire avec hyperandrogénie

Une HSG et un spermogramme doivent être réalisés

Danielle S.

Citrate Clomiphène: 1 cycle 100 mg/j / 5 js avec contrôle hormono échographique à J14:

• E2 = 1634 pg/ml; LH = 22.3 IU/L; P4 = 2.2 ng/ml

• Echographie:3 foll > 17 mm,2 foll > 12 mm;nb follicules < 10 mm;

• Endomètre 4,3 mmAnnulation du cycle.

Histoire patients

Investigation


Danielle S.

Bilan hormonal à J3:• FSH = 5.6 UI/L; LH = 13.2 IU/L; PRL = 25 ng/ml; • E2 = 53 pg/ml; T = 0.6 ng/ml; A = 1.3 ng/ml;

17OH P = 0.7 ng/mlHystérosalpingographie: normaleSpermogramme:

• Vol = 5ml; 2.4 millions /ml: Mobilité 25 + 5 %• Vitalité: 80 %; Formes typiques: 10%. • TMS: 2.6 Millions permettant des IIU

Histoire patients

Investigation


Danielle S.

Quelle est la thérapeutique de première intention ?

Citrate de Clomiphène 50 mg / j / 5 jsFSH 75 UI / J / 7 J – protocole conventionnelFSH 75 UI / J / 14 J – protocole step-up chronic low doseFSH 37,5 UI /J / 14 J – protocole step-up chronic low doseAutres

Histoire patiente

Investigation


Danielle S.

Quelle est la thérapeutique de première intention ?

Citrate de Clomiphène 50 mg / j / 5 jsFSH 75 UI / J / 7 J – protocole conventionnelFSH 75 UI / J / 14 J – protocole step-up chronic low doseFSH 37,5 UI /J / 14 J – protocole step-up chronic low doseAutres

Histoire patiente

Investigation


CommentairesBien qu’une réduction des doses de CC puisse être proposée

chez cette femme mince, l’utilisation de r. FSH avec une dose de départ de 37.5 IU / j

et un ajustement ultérieur des doses selon le protocole chronic low dose semble plus appropriée pour mieux controller le développement folliculaire

en vue d’insémination

Résultats

Danielle S.

Histoire patients

Investigation


J 3 J 9 J 13 J 17 J 20 J 22 J 25

r FSH.UI/j 37.5 37.5 52 52 5.000 HCG IIU = 2.6

E2 (pg/ml) 86 72 82 268 72

LH (IU/L) 7.1 9.1 7.3 8.3

P4 (ng/ml) 0.3 0.3 0.3 0.4 6.4

Ov droit 3-6 mm x 20 10-9 mm 12-10

mm 19 mm

Ov gauche 3-6 mm x 20

11-10 mm

11-10 mm

12-10 mm

Endomètre 2.3 4 6 8

Résultats du premier cycle de FSH

Danielle S.

D’après les résultats de cette stimulation, quelle est votre proposition pour le prochain cycle?

Garder la même dose de FSH de départUtiliser une dose de départ de 52.5 UI /jAugmenter la dose de départ à 75 UI / j / 5 js et appliquer un protocole step-downAjouter du citrate de clomiphène à la FSHAutres

Histoire patient

Investigation


Resultats

Danielle S.

D’après les résultats de cette stimulation, quelle est votre proposition pour le prochain cycle?

Garder la même dose de FSH de départUtiliser une dose de départ de 52.5 UI /jAugmenter la dose de départ à 75 UI / j / 5 js et appliquer un protocole step-downAjouter du citrate de clomiphène à la FSHAutres

Histoire patient

Investigation


CommentairesLa dose seuil FSH permettant la sélection d’un follicule > 10 mmm est de 52 IU.

donc 2 alternatives d’administration de la FSH peuvent être proposées• Utiliser la dose de départ de 52 UI/J avec ajustement ultérieur selon

le protocole chronic low dose : la durée de stimulation devrait être reduite• Augmenter la dose de départ au dessus du seuil de FSH soit 75 UI / J / 5 js

avec ajustement ultérieur selon le protocole step down.

Resultats

Danielle S.

Après échec de 4 cycles de stimulation avec insémination, votre stratégie pour ce couple serait:

FIV pour échec de stimulationFIV pour indication masculineMaturation In vitroDrilling ovarienAutres

Histoire patients

Investigation


Résultats

Danielle S.

Après échec de 4 cycles de stimulation avec insémination, votre stratégie pour ce couple serait:

FIV pour échec de stimulationFIV pour indication masculineMaturation In vitroDrilling ovarienAutres

Histoire patients

Investigation


CommentairesIl est probable que le facteur masculin (tératospermie)

contribue à l’infertilité du couple. En conséquence, une FIV doit être proposée

pour controller la fécondance.

Résultats

Cas 3

Monique F.

Monique F.

Femme 41 ans et demiInfertilité secondaire de 3 ans.2 FCS précoces il y a 3 ans et 5 ans 60 kg / 153 cm (BMI=25.6)Cycles 21-35 js FSH=4,2 UI/L; LH=3,8 UI/L; E2=26 pg/mlSperme NlHSG non faite

Histoire patiente


Investigation

Monique F.

CC 1 seul cycle car mal supportéStimulation par FSH, hyper-réponse annulation E2= 4516 pg/mlConsultation centre AMPPassage en FIV pour ? (40 ans et ATCD OHSS)FIV n°1 prot long FSH 300 UI/J annulation E2 7080 pg/mlFIV n°1 prot long FSH 150 UI/J coasting

18 ovo (11M2) 6 Emb 2 ER OECCoelio+ drilling ovarienFIV n°2 prot long FSH 100 UI/J E2=2790pg/ml

11 ovo (11M2) 3 ERStop prise en charge

Histoire patiente


Investigation

Monique F.

D’après l’histoire de cette patiente, quelle est votre proposition?

Rien, confirme arrêt prise en chargeStimulation ovarienneStimulation ovarienne et insémination FIVAutre

Patient HistoryHistoire patiente

Investigation


Monique F.

D’après l’histoire de cette patiente, quelle est votre proposition?

Rien, confirme arrêt prise en chargeStimulation ovarienneStimulation ovarienne et insémination FIVAutre

Patient History

CommentairesLes chances de grossesse chez cette patiente de 41 ans

qui garde une bonne réserve ovarienne et qui a déjà été 2 fois enceintes

ne sont pas nulles même si le risque de FCS est élevé. Pas d’indication de FIV ,ni d’IIU.

Le bénéfice qu’elle peut tirer d’une stimulation ovarienne dépend de son statut ovulatoire.

Elle présente un probable syndrome des ovaires polykystiquesqui a été incomplètement exploré.

Histoire patiente

Investigation


Monique F.

P4 J27=7,6 ng/ml 1er cycle Bilan hormonal à J 3:

• FSH = 4.6 UI/L; • LH = 4.6 IU/L; • PRL = 13 ng/ml; • E2 = 23 pg/ml; • T = 0.1 ng/ml; • A = 2.1 ng/ml;• 17 0H P4=0.4 ng/ml

Bilan métabolique:• Glycémie à jeun 2,23 g/l• SHBG diminuée 22 nmol/l

Echo J14: 10 follicules < 6 mm sur chaque ovaire endomètre = 5 mmJ24 E2=60pg/ml P4=0.4 ng/ml

Histoire patiente

Investigation


Monique F.

Après prise en charge et traitement approprié de son diabète, les cycles restent irréguliers mais ovulatoire P=12.6 ng/ml. Vous décidez de stimuler, quel est votre choix thérapeutique?

Citrate de clomiphène: 100 mg/J de J2 à J6FSH 75 UI/j de J3 à J9 et ajustement ultérieurFSH 50 UI/J de J3 à J9 et ajustement ultérieurFSH 50 UI/J de J 7 à J11 et ajustement ultérieurAutres

Investigation

Histoire patiente


Développement

Monique F.

Après prise en charge et traitement approprié de son diabète, les cycles restent irréguliers mais ovulatoire P=12.6 ng/ml. Vous décidez de stimuler, quel est votre choix thérapeutique?

Citrate de clomiphène: 100 mg/J de J2 à J6FSH 75 UI/j de J3 à J9 et ajustement ultérieurFSH 50 UI/J de J3 à J9 et ajustement ultérieurFSH 50 UI/J de J 7 à J11 et ajustement ultérieurAutres

Investigation

CommentairesL’objectif est d’obtenir un nombre limité de 2 ou 3 follicules matures.

Pour cela, la stimulation doit être tout à fait controllée.Le CC ne permet pas ce contrôle + action anti-estrogénique néfaste.L’administration de FSH dès le début de la phase folliculaire expose

au risque de développement multifolliculaire en particulier dans ce contexte.La meilleure option est de prévenir la fermeture de la fenêtre de FSH

par l’apport de FSH en deuxième partie de phase folliculaire.

Histoire patiente


Développement

Monique F.

1er cycle FSH 50 UI/j de J6 à J11• J12 E2 = 93 pg/ml, LH = 2,4 UI/L, P4= 0.2 ng/ml• OD: 13 mm, <8mmx6• OG: 14 mm, 10 mm, < 8 mm x6• Endo 8 mm

FSH 50 UI J11 et 12, hCG J13, hühner + à J 142 ème cycle FSH 50 UI/j de J6 à J11

• J12 E2=394 pg/ml• OD: 22 mm, <6 mmx6 • OG: 18 mm, <6 mmx6• Endo= 9 mm

hCG J123 ème cycle FSH 50 UI/j de J6 à J11

• J12 E2=207 pg/ml• OD 20 mm, <6 mmx6 • OG <6 mmx8• Endo=10 mm

hCG J124 ème cycle FSH 75 UI/j de J6 à J11

• J12 E2=732 pg/ml• OD 14 mm, <6 mmx6 • OG 16 mm, 12 mmx2, 11 mm, <6 mmx4• Endo=9 mm

J12 FSH 75 UI, hCG J13, grossesse 3 ème FCS

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Investigation


Développement

Documents

Document de Travail...* Crave et coll. ne montre pas d’effet sur le poids par rapport au régime * Acbay et coll.; pas d’effet sur le taux d’insuline et les androgènes * Ehrmann