• Documento de Consenso• Manejo de toxicidad de Inhibidores de BRAF

•La introducción de los inhibidores de BRAF para el tratamiento de melanoma

metastásico portador de mutación BRAF-V600 es uno de los avances más relevantes de los últimos años en

oncología. Oncogenic BRAF signaling

iBRAF blocks constitutively active pathway

MutatedBRAF

Arrested cell proliferation and promoted cell death

MEK

ERK

RG7204: Phase I – Extension Phase

Flaherty KT, et al. N Engl J Med 2010;363:809–19.

• Responses were observed at all sites of disease, including the lung, liver and bone

• Improvement of symptoms, such as reduced need for narcotics for pain (in 3 patients), was reported within 1 to 2 weeks

Computer tomography revealed regression of lung, liver and bone metastases following 8 weeks RG7204 treatment (with each pair of images shown for a different patient)

23

CR n=2 patients PR n=24 patients (≥ 30% tumor

regression) 15 patients > 50% tumor

regressionMinor responses, n=6 (10–30 % tumor

regression)Median PFS > 7 months

Response rate and median PFS of MAPK inhibitors for BRAF-mutant melanoma.

Menzies A M , and Long G V Clin Cancer Res 2014;20:2035-2043

©2014 by American Association for Cancer Research

Vemurafenib Expanded access program

Larkin et al,JCO 2013(suppl,abstr 9046)

SMR 2014

•Los inhibidores de BRAF (iBRAF) han cambiado radicalmente el

enfoque terapéutico convencional en melanoma avanzado y muy posiblemente también en otras

neoplasias portadoras de la mutación.

RG7204: Safety Profile18

* As defined by investigator. † For characteristics of keratoacanthoma. Flaherty KT, et al. N Engl J Med 2010;363:809–19.

• The most common treatment-related* grade 2/3 adverse events were (combined dose-escalation and extension phase, N=87):

• 89% of all side-effects reported were grade 1 or 2

• The most common treatment-related adverse event was cutaneous squamous cell carcinoma (CuSCC)

• The majority of CuSCC were of keratoacanthoma type†, and were resected without requiring discontinuation of treatment

Adverse Event Occurrence (%)Grade

2Grade

3 Cutaneous squamous cell carcinoma

0 21

Arthralgia 16 2Rash 12 3Nausea 9 1Fatigue 3 5Photosensitivity 7 1Palmar–plantar dysesthesia

3 2

Pruritus 5 1Lymphopenia 5 1

Selected adverse events (% of patients)Vemurafenib, n=

336Dacarbazine, n=

282

Adverse events All Grade 3Grade

≥ 4 AllGrade

3Grade

≥4Arthralgia 49 3 - 3

Larkin J et al. N Engl J Med 2014;371:1867-1876.

Larkin J et al. N Engl J Med 2014;371:1867-1876.

Event (n=61)All

Grades≥ Grade

3Fatigue 20 (33%) 1 (2%)Pyrexia 26 (43%) 1 (2%)Nausea 14 (23%) --Vomiting 11 (18%) --Diarrhoea 13 (21%) --Rash 18 (30%) --Hyperkeratosis 11 (18%) --Alopecia 11 (18%) --Skin papilloma 16 (26%) --Headache 16 (26%) 1 (2%)Pain in extremity 14 (23%) --Anemia 15 (25%) 4 (7%)Arthralgia 12 (20%) --

Adverse Events All Causes >15% (150mg BID)

General

GI

Other

Skin

14

Event Rash 18 (31%) --

Skin Lesions (other) 9 (15%)

Hyperkeratosis 11 (18%)

--

--

All Grades ≥ Grade 3

Actinic KeratosisPPE --SCC 4 (7%)*--

8 (13%) 5 (8%)

--

Skin Adverse Events (150 BID)

Alopecia 11(18%) --

* 10% across all dose levels

15

•TOXICIDAD CUTÁNEA–LESIONES INFLAMATORIAS–LESIONES QUERATINOCÍTICAS

–LESIONES MELANOCÍTICAS

• TOXICIDAD CUTÁNEA•LESIONES INFLAMATORIAS EN PACIENTES EN TTO. CON iBRAF

– Reacción cutánea palmo-plantar – Xerosis o Piel seca– Rash – Erupción granulomatosa tipo sarcoidosis – Paniculitis – Eccema seborreico intenso– Alteraciones del pelo – Quistes epidérmicos prominentes – Queratosis pilaris – Foliculitis y erupciones acneiformes

Eruptions of Pyogenic Granulomas in a Patient with Metastatic Melanoma Treated with Vemurafenib.

Hyperkeratoses on pressure areas

• TOXICIDAD CUTÁNEA•LESIONES INFLAMATORIAS EN PACIENTES EN TTO. CON iBRAF

– Reacción cutánea palmo-plantar – Xerosis o Piel seca– Rash – Erupción granulomatosa tipo sarcoidosis – Paniculitis – Eccema seborreico intenso– Alteraciones del pelo – Quistes epidérmicos prominentes – Queratosis pilaris – Foliculitis y erupciones acneiformes

Eruptions of Pyogenic Granulomas in a Patient with Metastatic Melanoma Treated with Vemurafenib.

Eruptions of Pyogenic Granulomas in a Patient with Metastatic Melanoma Treated

with Vemurafenib.

Sammut SJ et al. N Engl J Med 2014;371:1265-1267.

• TOXICIDAD CUTÁNEA• LESIONES QUERATINOCÍTICAS EN PACIENTES EN TTO.

CON iBRAF

• Tumoraciones cutáneas hiperqueratósicas • Hiperqueratosis palmo-plantar • Enfermedad de Grover (Disqueratosis

acantolítica) • Queratosis pilar • Siringometaplasia escamosa ecrina

Carcinomas Espinocelulares/Keratoacantoma

• LESIONES MELANOCÍTICAS

• Nuevos melanomas primarios • Cambios en los nevus

TOXICIDAD CUTÁNEA

N Engl J Med 2011;365:1448-1450.

Clinical, Dermoscopic, and Histologic Findings in a

Patient with a Melanocytic Lesion.

Lesiones MelanocíticasCarcinomas escamosos

Estrategias de seguimiento de pacientes para prevención primaria y secundaria de

tumores cutáneos

TOXICIDAD CUTÁNEA

•Fotosensibilización

Photosensitivity during Vemurafenib Therapy.

Dummer R et al. N Engl J Med 2012;366:480-481.

•FIEBRE• >38ºC.• Más frecuentemente con dabrafenib (28%)

que con vemurafenib (11%).• En algunos casos, con escalofríos intensos,

deshidratación, hipotensión, astenia… que precisa hospitalización de los pacientes.

• Suele aparecer durante el primer mes de tratamiento

• FIEBRE• Responde bien a la interrupción del temporal del

fármaco.• Habitualmente sólo precisa tratamiento sintomático

con antipiréticos o antiinflamatorios no esteroideos.

• Evaluación clínica minuciosa en busca de signos y síntomas de infección o hipersensibilidad– Estudios microbiológicos y analíticos.– Adecuado manejo clínico

– TOXICIDAD MUSCULOESQUELÉTICA

• Artralgia, mialgia, dolor en las extremidades.• Dolor musculoesquelético y dolor de espalda. • Artritis.

•TOXICIDAD CONSTITUCIONAL

– Astenia, fatiga y anorexia

•TOXICIDAD GASTROINTESTINAL

• Náuseas, vómitos.• Diarrea, estreñimiento.• Alteraciones de analítica hepáticas (GGT,

ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina)• Pancreatitis (dolor abdominal: estudio de

amilasa y lipasa).

•TOXICIDAD METABÓLICA

• La hiperglucemia (diabéticos o prediabeticos).

• Alteración de pruebas de función hepática (fosfatasa alcalina, GGT, ALT, bilirrubina)

• TOXICIDAD CARDIOLÓGICA– Prolongación del intervalo QT

• Aumenta el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo Torsade de Pointes.

• Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo • Medicamentos que prolongan el intervalo QT.• Monitorizar y controlar ECG y electrolitos (incluyendo

magnesio) especialmente en pacientes con insuficiencia hepática.

• Seguir recomendaciones posológica

•TRASTORNOS NEUROLÓGICOS

• Cefalea • Disgeusia • Mareo• Neuropatía periférica• Afasia y estado confusional (< 1%)• Hemorragia

•OTRAS TOXICIDADES

• Renal• Hipersensibilidad• Edad• Poblacion pediatrica

•INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

• Vemurafenib puede aumentar los niveles plasmáticos de medicamentos que se metabolizan predominantemente por CYP1A2 y disminuir los niveles plasmáticos de medicamentos que se metabolizan predominantemente por CYP3A4

• INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

• Dabrafenib es sustrato de CYP2C8 y CYP3A4, y sus metabolitos activos, hidróxi-dabrafenib y desmetil-dabrafenib son sustratos de CYP3A4.

• Los medicamentos que actúan como inhibidores o inductores potentes de CYP2C8

o CYP3A4, tienden a aumentar o disminuir las concentraciones de dabrafenib,

respectivamente.

•La elevada actividad y eficacia de los inhibidores de BRAF y la generalización y prolongación de su uso hacen necesario

conocer con detalle sus posibles efectos secundarios, prevención y manejo clínico,

así como los procedimientos adecuados de ajuste de dosis que permitan optimizar su beneficio terapéutico, que en un porcentaje

significativo de casos puede ser muy prolongado.

CONCLUSIONES (1)

•CONCLUSIONES (y 2)•Documento de referencia.•Herramienta práctica para especialistas

•Fuente de información para personal de enfermería y pacientes.