DOENÇA DE HUNTINGTON

INTRODUÇÃO Este trabalho resulta de uma pesquisa

sobre a doença de Huntington (DH). A doença de Huntington é uma disfunção cerebral hereditária, que evolui com a degeneração corporal e mental conhecida por uma síndrome degenerativa que foi descrita no final do séc. XIX.

DOENÇA DE HUNTINGTON É uma infecção degenerativa

progressiva do sistema nervoso com padrão de herança autossómico dominante de penetrância completa.

T. Meynert, em 1877, demonstrou que os sintomas clínicos da DH estão associados com alterações específicas cerebrais, exactamente na região do núcleo caudado.

NÚCLEO CAUDADO

DOENÇA DE HUNTINGTON Os estudos de Anton em 1896, Lanois

em 1897 e Alzheimer em 1911 demonstraram que as alterações degenerativas que ocorrem na DH atingem uma grande parte dos gânglios da base.

Gânglios da base Núcleo estriado

Núcleo caudado e putâmen

DOENÇA DE HUNTINGTON A síndrome foi descrita por George

Huntington em 1872. Os pacientes apresentam uma expansão

do tripleto CAG presente na porção 5’ do gene IT15 no braço curto do cromossoma 4, resultando na formação de uma proteína funcionalmente alterada.

DOENÇA DE HUNTINGTON Os pacientes apresentam destruição de

neurónios de uma parte do cérebro chamada núcleo estriado, que produz o neurotransmissor GABA.

A redução da libertação deste neurotransmissor no sistema nervoso determina o aparecimento de movimentos involuntários, irregulares e decadência mental progressiva.

NEUROTRANSMISSOR GABA

DOENÇA DE HUNTINGTON Assim como qualquer outro carácter

autossómico dominante herdado, a DH possui algumas peculiaridades:

qualquer pessoa que seja afectada possui obrigatoriamente um progenitor afectado.

os dois sexos exibem a mesma característica em proporções aproximadamente iguais.

um indivíduo heterozigoto afectado transmite a característica para aproximadamente metade da sua descendência

DOENÇA DE HUNTINGTON Na DH não há diferença na expressão

fenótipica de homozigotos e heterozigotos. Sabe-se que na região do Lago Maracaibo

na Venezuela existem cerca de 100 pessoas afectadas pela DH e que outras 900 possuem um risco individual de 50% .

Alta frequência da DH nesta comunidade deve-se à descendência de um pequeno número de indivíduos provenientes da Europa, alguns dos quais possuíam o gene mutante; a isto dá-se o nome de "efeito do fundador".

DIAGNÓSTICO O diagnóstico da DH é realizado após a

observação de manifestações clínicas típicas da síndrome, associada a um histórico familiar positivo da doença.

A confirmação do diagnóstico é feita utilizando a técnica de PCR, que permite a contagem do número de expansões CAG presentes na porção 5’ do gene IT15 no braço curto do cromossoma 4.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Existem três grupos, nos quais os erros

diagnósticos são frequentes: pacientes com quadro clínico da doença

sem uma história familiar positiva; pacientes com risco de desenvolver a

doença e que apresentam movimentos coréicos mas com sintomas psiquiátricos que não foram causados pela doença de Huntington;

pacientes com a doença que foi provocada por outra doença;

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Uma variedade de outras doenças pode

provocar sintomas. Por ex, a Neuroacantocitose.

Apresenta as mesmas características da DH mas pode se diferenciar pois a Neuroacantocitose acompanhada por alterações morfológicas nos eritrócitos que formam acantócitos, miopatia, epilepsia e elevação nos índices de fosfocreatinoquinase (CPK). A principal manifestação psíquica da é a auto-mutilação.

ERITRÓCITOS

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ACANTÓCITOS

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A forma juvenil da DH também pode ser

confundida com a Doença de Sydenhan Ambas desenvolvem-se entre os 5 e os

15 anos de idade. DS caracteriza-se por uma tardia

manifestação da febre reumática, e ao contrário de outras manifestações como a artrite, cardite, eritema marginato que aparecem após 2 semanas do aparecimento da doença.

ARTRITE

CARDITEInflamações no corpo causadas por microorganismos

ERITEMA MARGINATOLesão cutânea

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL A investigação da história familiar é a

principal maneira de se iniciar um diagnóstico diferencial entre os dois tipos de doença, e a importância de um correcto diagnóstico é devido ao facto que o prognóstico das duas situações é completamente diferente.

DIAGNÓSTICO IMAGÉTICO A tomografia computadorizada (TAC) e a

ressonância nuclear magnética (RNM), tornou-se possível documentar alterações e correlacioná-las com a evolução clínica da doença.

A alteração básica demonstrada na TAC e RNM é a atrofia dos núcleos caudado e putâmem, sem alterar o globo pálido.

MIRLado esquerdo - cérebro sem DHLado direito – cérebro com DH

DIAGNÓSTICO IMAGÉTICO Se o exame mostrar atrofia do núcleo

caudado e putâmen dorsal, o diagnóstico de doença de Huntigton é fortemente sugerido

Entretanto se o exame imagético for normal, não se deve excluir o diagnóstico de DH. Tais afirmações demonstram a alta sensibilidade do exame, porém que há baixa especificidade.

DIAGNÓSTICO MOLECULAR O diagnóstico através da análise do DNA

é um procedimento complexo, com uma variedade de implicações médicas, psicológicas, éticas e financeiras.

A Análise é feita da seguinte maneira o DNA é isolado de linfócitos periféricos realiza-se uma amplificação da

repetição CAG utilizando-se a reacção da polimerase em cadeia (PCR) com primers conhecidos como HD1 e HD3.

DIAGNÓSTICO MOLECULAR Desnaturação inicial pela exposição do

DNA a uma temperatura de 95º C por 2 minutos

a amplificação é realizada submetendo o DNA a 30 ciclos de alterações de temperatura.

Os alelos são considerados normais quando menos de 35 repetições CAG estão presentes e expandidos quando apresentam mais de 40 repetições CAG.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS começa frequentemente por inabilidade

e movimentos adventícios, inquietos, aleatórios e rápidos.

Sinais clínicos como nistagmo, disartria, movimentos disrítmicos e repetitivos dos dedos ou da língua e a presença de reflexos aumentados – fase inicial

NISTAGMOOscilações dos olhos

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS As manifestações coreiformes na face

são comuns, sendo representadas por contracções da bochecha, ataxia ocular (oscilação rítmica dos globos oculares), franzir das sobrancelhas e movimentos labiais com formação de bico.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Um sinal precoce da doença é a

incapacidade de realizar, correctamente, movimentos sequenciais ou de executar, de maneira rápida e harmónica, movimentos simples repetidas vezes.

Alterações súbitas na marcha podem ser observadas no começo da doença

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS um leve distúrbio na pronúncia, o qual é

agravado, com o tempo, pelas mudanças de padrão e de ritmo da fala.

Aproximadamente 20% de todos os pacientes desenvolvem incontinência urinária e fecal na fase terminal da doença, sendo uma manifestação rara entre os doentes recentemente diagnosticados.

A pneumonia por aspiração é a causa mais comum de morte na fase terminal da doença.

ALTERAÇÕES GENÉTICAS A DH é primariamente uma doença

monogénica o que reforça a necessidade de sabermos qual é o gene específico da doença e qual é o seu produto de transcrição.

Foi localizado o gene mutante na doença de Huntington, localizado próximo da extremidade do braço curto do cromossoma 4.

Inicialmente este gene foi designado como "interesting transcript 15", e abreviado como IT15

ALTERAÇÕES GENÉTICAS Este gene codifica uma proteína

chamada "Huntingtina”. 3.144 aminoácidos massa de aproximadamente 330kDa está presente não só no cérebro como

em diferentes tecidos do organismo.

ALTERAÇÕES GENÉTICAS A anormalidade no gene foi identificada

por repetições expandidas instáveis do tripleto CAG.

Portanto, nos cromossomas normais há entre 5 e 35 repetições sendo que a grande maioria possui aproximadamente 18 repetições.

Pacientes com repetições na ordem de 40 a 100, sendo que a maior expansão foi observada por Kramer et Cols em 1994 e continha 121 trinucleótidos CAG.

QUANTIDADE DE TRIPLETOS NUMA CADEIA DE DNA

ALTERAÇÕES GENÉTICAS Mas indivíduos assintomáticos com 33 a

39 repetições ficam numa faixa indeterminada em relação ao diagnóstico e à capacidade de estimar o aparecimento ou não da doença.

Verificou-se que, quando o gene herdado vinha do pai, os sinais e sintomas da DH surgiam mais cedo devido à maior expansão (CAG)n.

Já quando herança é materna os sinais e sintomas parecem mais tardiamente por volta dos quarenta ou cinquenta.

FISIOPATOLOGIA A Huntingtina existe no citoplasma

neuronal, podendo ser vista nos axónios, dendrites e corpo celular.

Por técnicas de hibridização in situ não há nem aumento nem diminuição da expressão do RNAm Huntington em neurónios do núcleo caudado e putâmen - local em que há maior severidade patológica na DH

FISIOPATOLOGIA Explica o facto de que nestes locais

estão presentes outros factores que interagem fisiopatologicamente com a proteína huntingtina, ou seja, as células dos núcleos da base são mais vulneráveis à degeneração do que outras áreas do cérebro.

FISIOPATOLOGIA Vonsattel et colaboradores criaram uma

graduação patológica para os diferentes comprometimentos celulares neuronais da DH:

Grau 0: sem alterações macro e/ou microscópicas no núcleo caudado e no putâmen;

Grau 1: sem alterações macroscópicas associada a alteração leve e moderada à análise microscópica dos núcleos caudado e putâmen;

FISIOPATOLOGIA Grau 2: atrofia macroscópica leve e

alteração microscópica moderada dos núcleos caudado e putâmen;

Grau 3: atrofia macroscópica de moderada a severa associada à severa alteração microscópica dos núcleos caudado e putâmen;

Grau 4: atrofia macroscópica muito severa associada à alteração microscópica dos núcleos caudado e putâmen.

FISIOPATOLOGIA As alterações relacionadas à atrofia

foram julgadas com base no exame macroscópico do tecido.

A importância desta classificação reside no facto de que ela utiliza como critérios básicos de diferenciação patológica os mais proeminentes comemorativos da DH que são a atrofia cerebral difusa e a depleção neuronal.

EPIDEMOLOGIA A prevalência de indivíduos afectados

com DH tem uma distribuição relativamente homogénea em todo mundo variando de 5 a 10 casos por 100.000 indivíduos.

Em algumas áreas, tais como certas regiões da Tasmânia e as margens do lago Maracaibo na Venezuela e a prevalência é particularmente maior que em outras regiões, sugerindo a influência do efeito do fundador.

PROGNÓSTICO Actualmente, ainda não existe um meio

que consiga travar a evolução da doença. De facto, apenas se pode proceder a um tratamento sintomático para reduzir os movimentos anómalos.

Como o estado físico e mental do paciente deteriora-se de forma implacável, provoca o internamento do paciente numa instituição psiquiátrica.

O prognóstico costuma ser sempre muito grave, pois a DH provoca a morte do paciente ao fim de quinze a vinte anos.

CONCLUSÃO A International Huntington association e

a World Federation of Neurology criaram um “guidelines” sobre as recomendações que devem ser fornecidas aos pacientes:

Todo indivíduo que quiser fazer o teste deve receber informações actualizadas e relevantes.

Fazer o teste é uma decisão única e exclusiva do indivíduo interessado.

O participante deve ser encorajado a escolher uma pessoa para o acompanhar

CONCLUSÃO O diagnóstico genético da DH, na verdade,

envolve aspectos complexos que devem ser analisados e discutidos tanto com o doente quanto com seus familiares.

O aconselhamento genético é imprescindível devido à potencial capacidade de modificar o planeamento familiar

Em síntese, é imprescindível um atitude da equipa médica no que se refere à optimização do diagnóstico e aconselhamento genético dos pacientes com DH.