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Doença de von Willebrand
Daniele Martins Celeste
Hematologia Pediátrica – C1
São Paulo
Maio - 2009
1926 1970
FATOR VIII
X
FATOR DE VON WILLEBRAND
1950
FATOR VIII
Doença de von Willebrand
Doença hereditária Relativamente comum Prevalência = 23-110 / 1.000.000 Deficiência ou disfunção do FVW Sangramento:
- ↓ adesão plaquetária
- ↓ Fator VIII
Fisiologia FVW - Herança
Glicoproteína produzida por um gene estocado no
braço curto do cromossomo 12
Amplo espectro de mutações: domínios específicos
geram fenótipos específicos
A1 – 2B
2M –A2
D- 2N
Estrutura
Fisiologia FVW - Síntese
Endotélio: estocados nos grânulos de Weibel-Palade
liberados após estresse ou drogas (vasopressina)
Megacariócitos: produzidos na MO, estocados nos
grânulos alfa das plaquetas liberados quando a
plaqueta é ativada
Fisiologia FVW
Subunidades de diferentes tamanhos, alinhadas = multímeros
Estocado na forma de propeptídeos Quando o FVW é liberado para a circulação, ocorre
um aumento do FVIII Complexo FVIII-FVW: circula sem muita interação
com o endotélio e as plaquetas
Fisiologia FVW
1. Lesão endotelial exposição do subendotélio
2. FVW prende-se ao colágeno
3. Mudança conformacional do FVW
4. Adesão plq ativação agregação
5. Plaqueta ativada expõe superfície fosfolipídica
6. Facilitação da coagulação, que é regulada pelo FVIII
Níveis plasmáticos de FVW
Idade Etnia: ↑ negros Grupo sanguíneo ABO e Lewis - ↓ meia vida no grupo O, produção igual Hormônios - ciclo menstrual - ↑ gestação - ↓ hipotireoidismo Adrenalina Mediadores inflamatórios
Avaliação
História pregressa de sangramento
História familiar de sangramento
Exames laboratoriais que sugiram deficiência quantitativa ou funcional do vWF
Avaliação
* Atenção para: dç hepática, renal, hematológica, MO, contagem de plaquetas ↓/↑
Avaliação
Valorizar: - sgto prolongado após cirurgias ou extrações dentárias - história familiar de coagulopatia diagnosticada- sgto muscular ou articular
Baixa sensibilidade e especificidade: - sangramento menstrual - epistaxe / gengivorragia isoladas - sangramento pós parto
História familiar de sgto ???
Laboratório
Inicial: HMG, TP, TTPA, TT e fibrinogênio Se sgto mucocutâneo ou TTPA alargado perfil FVW Fator FVW: - método imunoenzimático – ELISA ou látex - concentração plasmática do FVW Cofator de Ristocetina: - teste funcional - interação entre FVW e plaquetas - grande variação intra e interlaboratorial, ppt se CoRist <12-15 Fator VIII: - avalia a capacidade do FVW de ligar-se ao FVIII e manter seus
níveis circulantes
Diagnóstico
FVWAg < 30
FVW 30-50 + história prévia de sangramento ou história familiar de DVW diagnosticada
CoRist < 30
CoRist 30-50 + risco de sangramento ampliar investigação
Laboratório
Tipagem sanguínea
Tipo O: níveis de FVW 25%
mais baixos
Classificação International Society on Thrombosis and Haemostasis Publicação 1994, revisão 2006
plaquetopenia
75%
Manifestações clínicas
Tipo 1: sgtos mucocutâneos, leves a moderados
Tipo 2: manifestações variáveis Tipo 3: hemartroses, sgtos graves Avaliar uso de medicamentos: AAS, AINHs,
ACHOs, anticoagulantes.
Classificação
Laboratório
Análise dos multímeros FVW: - eletroforese em gel - anticorpos monoclonais - imunofluorescência
Laboratório
Ligação FVW-colágeno (VWF:CB) - depende dos multímeros FVW alto peso ligam-se mais
avidamente - mutação domínio A3 ↓ ligação ao colágeno - FVW e CoRist normais
Ligação FVW-FVIII - FVW do paciente + FVIII exógeno - diagnóstico de DVW 2N
Laboratório
Relação CoRist / FVWAg- < 0,6 ou 0,7 FVW disfuncional (tipo 2A, 2B, 2M)- critério influenciado pelo CoRist, que pode variar
Estudo de plaquetas lavadas
Seqüenciamento DNA
Classificação
/ ↓ FVW Ag↓ FVIII proporcional//↓ CoRistEF FVW: nlRelação FVIII/FVW = 1,0Função normal
FVW: 50-200 = normal <50 até 2,5% da popul. <30 DVW
Classificação
FVW Ag nl / ↓↓ FVIII paralela// CoRistEF FVW: mult alto peso↓ síntese ou ↑ proteóliseFunção alterada
↑ Afinidade por plaq.↑ proteólise dos mult alto peso FVW e da plq↑ agregação plaquetária com ristocetina (RIPA)
Classificação
↓ ligação FVW-Plq (GPIb) e FVW-tec. conjuntivoNão prejudica síntese do FVW EF nl
↓ ligação FVW-FVIII FVIII (<10%)FVW Ag nlCoRist nlSimula hemofilia A
2A, 2B, 2M: FVIII/CoRist = 2,0-3,0
Níveis muito baixos de FVW e FVIII
Pode desenvolver inibidor (2,6-9,5%)
Classificação
Síndrome de von Willebrand adquirida
Alterações da concentração, estrutura ou função do FVW
Secundária a outras patologias Laboratório: ↓ FVW Ag, ↓ FVIII, ↓ CoRist Eletroforese de multímeros:
normal ou ↓ alto peso (~2A)
Síndrome de von Willebrand adquirida
Mecanismos: - auto-imune: depuração ou inativação (dçs linfoproliferativas, LES, dçs
autoimunes, câncer, gamopatias monoclonais) - proteólise induzida pelo cisalhamento (estenose aortica) - ↑ ligação com plaquetas ou outras superfícies consumo (dçs
mieloproliferativas) - ↓ síntese (hipotireoidismo) - ligação do FVW a GPIb expressa em cels tumorais (raro)
Drogas: ácido valpróico, ciprofloxacino, griseofulvina
Tratamento
↑ promoção da hemostasia e cicatrização
FVW
Fator VIII
Estratégias
Tratamento – Profilaxia primária
Indicada com menor freqüência do que em hemofílicos
10% X 45%
Tratamento - DDAVP
Derivado sintético da vasopressina Estimula a liberação do FVW das cels. endoteliais ↑ FVW e FVIII em 2-5X Cças <2a têm menor resposta Dose: 0,3mcg/kg IV. Diluir em 30-50mL SF, correr em 30 min.
pico de ação após 30-90min Resposta = ↑ do FVW e FVIII em 2X, para pelo menos 30 UI/dL
91% de resposta em DVW tipo 1 Doses repetidas têm menor resposta
Tratamento - DDAVP
Cuidados: restrição hídrica, monitorar Na sérico
Administração SC não disponível ( 15 mcg)
Intranasal (Stimate®): 1 puff = 150 mcg
Dose: < 50kg = 1 puff
> 50kg = 2 puffs
Teste: dosar CoRist e FVIII logo antes, 1h, (2-4h) após.
Indicações: tipo 1, 2A,* 2M
2B piora plaquetopenia; 2N resposta pobre ( transitória)
Tratamento – Reposição FVW
Derivados de plasma liofilizados Ricos em FVW e FVIII Infusão contínua: 1-2 UI/kg/h Indicações: - Tipos 2 e 3 - Tipo 1 não responsivo a DDAVP ou com necessidade de tto
prolongado - Contra-indicação de DDAVP ( lactentes jovens, hipertensão
severa, 2B, 2N)
Tratamento
Duração: cirurgia grande 7-14d
cirurgia pequena 1-5d Atenção para risco de tromboembolismo
Crioprecipitado: somente se fator não for disponível e houver risco de morte ou perda de membro.
FVW Recombinante: em testes fase I Concentrado de plaquetas: 10-15% do FVW ( vW tipo plaquetário,
semelhante ao 2B)
Outros tratamentos
Anti-fibrinolíticos: ácido tranexâmico e ácido aminocapróico
Cola de fibrina
Gelfoam
Tratamento SVWA
Tratamento da doença de base DDAVP Concentrado FVIII/FVW Imunoglobulina IV 1g/dia, 2 dias Plasmaférese Corticóides Imunossupressores FVIIa recombinante ??
von Willebrand Disease Pediatric Clinics of North America 55 ( 2008) ; Jeremy Robertson, MD, David
Lillicrap, MD, Paula D. James, MD
The Diagnosis, Evaluation, and Management of von Willebrand Disease NIH Publication No. 08-5832, december 2007
Treatment of von Willebrand´s Disease The New England Journal of Medicine (2004), Pier Mannucci, MD
The basic science, diagnosis and clinical management of von Willebrand disease
World Federation of Hemophilia – September 2004; David Lillicrap ; Canada
Bibliografia Complementar