S

DOENÇAS HEREDITÁRIAS DO

METABOLISMO - d. da oxidação dos ácidos gordos e da cetogénese -

XI Curso Básico de DHM

Hospital Pediátrico Carmona da Mota, CHUC, EPE

Coimbra, 23 a 25 | Setembro | 2013

Paula Garcia

Défices da -Oxidação

Dos

Ácidos Gordos

-oxidação

NH3 Ureia

Ciclo da

Ureia

Ácidos gordos

Corpos cetónicos

Cadeia Respiratória

ADP AT

P

Glicose

Glicose-6-P

Piruvato Lactato

Aminoácidos

Acetil-CoA

Ciclo de

Krebs

Glicogénio

Mitocondria

vias metabólicas de produção de energia

Galactose

Frutose

o metabolismo dos lípidos

é essencialmente feito pela

via da -ox mitocondrial

ciclo da carnitina (AGCL)

espiral da -oxidação

via de transferência de

electrões para a cadeia

respiratória mitocondrial

síntese de corpos cetónicos

no jejum prolongado os

ácidos gordos livres (AGL)

são mobilizados das reservas

de TG do tecido adiposo e

metabolizados no fígado para

produção de corpos cetónicos

e no músculo para produção

de ATP

diminui a necessidade de

uso da G, serve de “fuel” para

o cérebro, coração e músculo

e evita o uso de proteínas na

neoglicogénese

ATP

CC

Acil-CoA AGCL + CoA

carnitina

carnitina

Memb celular

Memb mit ext

Memb mit int

CT

Acilcarnitina + CoA

Acil-CoA OACL Matriz mit

translocase

CPT I

CPT II CoA

ciclo da carnitina

défice do transportador da carnitina (CT/ OCTN 2)

défice de CPT I (carnitine palmitoyltransferase I)

défice da translocase (CACT – carnitine acylcarnitine translocase)

défice de CPT II (carnitine palmitoyltransferase II)

défices do ciclo da carnitina

espiral da -oxidação dos ácidos gordos

Acyl-CoA

Enoyl-CoA

3-OH-acyl-CoA

3-keto-acyl-CoA

Acetyl-CoA

VLCAD

LCAD

MCAD

SCAD

LC Hydratase

LCHAD

SCHAD

LC-Thiolase

SC-Thiolase

H2O

NAD

NADH

FAD

FADH

- enz imas e spec í f i ca s da -OAG (mi tocondr ia l )

- AGCL as enz imas são t ransmembranare s

- AGCM e cur ta são da mat r i z

défices na espiral da -oxidação dos ácidos gordos

decor re

do déf ice energét ico

da toxic idade dos der ivados aci l dos AG

depende

do déf ice especí f ico

da act iv idade enzimática res idual

vár ia s doenças são a s s in tomát i cas

( r a s t r e i o n e o n a t a l )

clínica

hipog l icémia h ipoce tót ica e ence falopat ia , com

hepatomegá l ia /d is f hepát i ca (S. Reye )

miocard iopat ia (h ipe r t ró f i ca/di la tada) ,

ar r i tmias ou de fe i tos da condução

miopat ia , com f raquez a muscu lar e/ou

rab domiól i se

jejum

infecção

vómitos

infecção

exercício

formas de apresentação

Défice Manifestações

Hepáticas Cardíacas Musculares

Agudas Crónicas

C da carnitina

CT + + (+)

CPT-1 +

Trans + + +

CPT-2 + + (+) +

Β-OAG

VLCAD + + +

MCAD +

SCAD +

LCHAD + +

SCHAD +

défice de OCTN2 antes e após tt com carnitina

S

Acyl-CoA

Enoyl-CoA

3-OH-acyl-CoA

3-keto-acyl-CoA

Acetyl-CoA

VLCAD

LCAD

MCAD

SCAD

LC Hydratase

LCHAD

SCHAD

LC-Thiolase

SC-Thiolase

H2O

NAD

NADH

FAD

FADH

dé f i ce da -OAG + f re quente ( E UA 1 : 1 2 . 0 0 0 a 1 : 2 0 . 0 0 0 )

ra s t r e io neona ta l > 2005

Colheitas

em crise

défice de MCAD

CLÍNICA (4M e 4A)

h ipog l i cémia h ipoce tó t i ca com ence fa lopa t ia

d i s função he pá t i ca

s em mio(ca rd iopa t ia )

s in tomas quando s t r e s s ca tabó l i co

2º dé f i ce da -OAG + f re quente ( E UA 1 : 5 0 . 0 0 0 a 1 : 1 0 0 . 0 0 0 )

sem o ra s t r e io have r ia mui tos a s s in tomát i cos…

ESPETRO CLÍNICO

< gravidade

episódios de

rabdomiólise na

idade adulta

>gravidade

encefalopatia

precoce por

hipoglicémia

>> gravidade

miocardiopatia

precoce e

miopatia tardia

défice de VLCAD

MTP (m y t o c o n d r i a l t r i f u n c t i o n a l p ro t e i n )

LCEH ( h i d r a t a s e ) , LCHAD e LCKAT ( t i o l a s e )

défice isolado de LCHAD

défice generalizado de MTP

défice da MTP

patologias

CLÍNICA (1 e 6M)

hipog l i cémia h ipoce tó t i ca , insu f

he pá t i ca , ac idose l ác t i ca ,

m iocard iopa t ia

a l guns com s in tomas a r ra s tados ( mpp,

h ipo ton ia , miocard iopa t ia …)

r e t inopa t ia p recoce

défice de LCHAD

quadro heterogéneo ++ RN (h ipog l i cémia , in su f he pa t e

miocard iopa t ia , com mor te p recoce

quadro = LCHAD

grávidas heterozigotas com fetos afectados (LCHAD ou MTP)

> HELLP e FGAG

défice de MTP

Hipog l i cémia h ipoce tó t i ca

( c c < a o g r a u d e h i p o g l i c é m i a )

Hiper lac tac idémia

( d e f L C H A D e M T P ; i n i b d o m e t a b d o p i r u va t o )

Hiperamoniémia / Dis função he pá t i ca

Miog lob inúr ia

Ar r i tmias/mor te súb i ta

( a c i l c a r n i t i n a s d e c a d e i a l o n g a ? )

Lab

Colheitas

em crise

pesquisa de metabol i tos anormais

ácidos orgânicos (U)

perf i l de Aci lcar ni t inas car tão

(doseamento enzimático)

es tudo genét ico (mut + f req)

diagnóstico lab

S

mutações mais prevalentes

de f de CPT I (C1436T)

de f de CPT I I (C439T)

de f de MCAD (A985G)

de f de LCHAD (G1528C)

t ransmissão AR

heterozigot ia ass intomática

Grávidas

com feto

afectado

patologias rastreadas

de f de MCAD

de f de VLCAD

de f de LCHAD/MTP

de f de SCHAD

de f de CPT I

de f de CPT I I

de f de MAD

de f p r imár io de ca r n i t ina

rastre

io n

eo

nata

l

prevenir a descompensação

ev i tando o je jum longo

ev i tando a descompensação perante o

s t re s s ( n ã o e s p e r a r p e l a h i p o g l i c é m i a ! ! )

r e ve r t e r c a t a b o l i s m o / p r o m ove r a n a b o l i s m o

( p o / i v )

dieta com res tr ição de l íp idos ( suplemento com AG

essenciais e TCM nos défices de carnitina e cadeias longas)

car nit ina ( e f i c a z n o d é f i c e d e C T ; c o m o s u p l e m e n t o q d

d é f i c e p l a s m á t i c o )

princípios terapêuticos

prognóstico

melhor prognós t i co

dé f i ce s de translocase, CPT II, SCAD

ras t re io neonata l

melhorou o p rognós t i co

não ev i ta a s mani fe s tações NN precoces

( d e f d e C P T I I , M T P )

n ã o e v i t a c o m p l i c a ç õ e s t a r d i a s

( d é f L C H A D )

def LCHAD

Défices

da

Cetogénese/Cetolise

-oxidação

NH3 Ureia

Ciclo da

Ureia

Ácidos gordos

Corpos cetónicos

Cadeia Respiratória

ADP AT

P

Glicose

Glicose-6-P

Piruvato Lactato

Aminoácidos

Acetil-CoA

Ciclo de

Krebs

Glicogénio

Mitocondria

vias metabólicas de produção de energia

Galactose

Frutose

cor pos cetónicos

r e su l tam do me tabo l i smo he pá t i co dos AG

impor tan te fon te de ene rg ia no j e jum

(múscu lo ca rd íaco/esque lé t i co e cé reb ro )

principais cor pos cetónicos

3 -h id rox ibu t i ra to

a ce toace ta to

fisiologia

fisiopatologia

MAT

MAT

HMG-CoA sintetase

HMG-CoA liase

MAT: mitochondrial acetoacetil-CoA Thiolase

défices da Cetolise – Fisiopatologia

3-hidroxibutirato

desidrogenase

Acetoacetato 3-hidroxibutirato

MAT

Acetoacetil-CoA

Acetil-CoA

Succinil-CoA

Succinato

SCOT

MAT: mitocondrial acetoacetyl-CoA-thiolase

SCOT: succinil-CoA 3 oxoacid CoA transferase

défices da cetogénese

hipogl icémia hipocetót ica encefa lopat ia c/ou s/ hiperamoniémia hepatomegál ia/hepat i te/IH ( def β OAG)

clínica e laboratório

défices da cetol ise

episódios recor rentes de cetoacidose

( a p ó s j e j u m o u s t r e s s )

taquipneia, h ipotonia, coma…

ce tonémia e cetonúria

ac idose metaból ica

g l icémia, lactato e amónia N

clínica e laboratório

Diagnóstico

défices da cetogenese ~ -OAG

défices da cetolise

quadro clínico e bioquímico

acidúria orgânica sugestiva

AO (MAT)

cetonúria persistente (SCOT)

estudos moleculares

doseamentos enzimáticos (fibroblastos ou hepatócitos)

terapêutica e prognóstico

prevenir

o jejum/descompensação

corrigir

hipoglicémia (catabolismo)

desidratação

acidose se pH<7,1

dieta

restrição proteica moderada nos défices de HMG-CoA liase, SCOT e MAT

BOM se

prevenção das descompensações t ratamento das cr ises

pro

gn

óstico

impor tante lembrar a exis tência des tas patologias

para prevenção e tratamento das descompensações para colheitas em momentos chave

considerações

as medidas terapêut icas de 1ª l inha são s imples e e f icazes

o prognóst ico é bom ( com c re sc imento e DPM

nor mai s…) se o controle for atempado

É obrigatório diagnosticar e actuar !