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Aus dem
Institut für Medizinische Physik
an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Univ. Prof. Dr. habil. Dr. med. h.c. Willi A. Kalender, Ph.D.
Automatisiertes Messsystem
zur Quantifizierung und Charakterisierung
des menschlichen Tränenfilms in-vivo
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
(Dr. rer. biol. hum.)
vorgelegt von
Stefan Arnold
aus Weiden i.d.Opf.
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler Klinik für Anästhesiologie
Referent: Prof. Dr. A. Langenbucher Institut für Medizinische Physik Friedrich–Alexander–Universität Erlangen–Nürnberg
Koreferenten: Prof. Dr. med. M. Eichhorn Institut für Anatomie (Lehrstuhl II) Friedrich–Alexander–Universität Erlangen–Nürnberg
Prof. Dr.-Ing. P. Steffen Lehrstuhl für Multimediakommunikation und Signalverarbeitung Friedrich–Alexander–Universität Erlangen–Nürnberg
Tag der mündlichen Prüfung: 06. September 2010
i
Inhalt
Abbildungsverzeichnis ............................................................................................... ii
Zusammenfassung ..................................................................................................... iii
Abstract ....................................................................................................................... v
1 Einführung ............................................................................................................... 1
2 Grundlagen – Anatomie, Tränenfilm und Trockenes Auge .................................. 5
2.1 Vorderer Augenabschnitt und Lider ............................................................... 6
2.2 Tränenfilm ........................................................................................................ 8
2.2.1 Beschreibung und Bestandteile .......................................................... 10
2.2.2 Dynamisches Verhalten ....................................................................... 12
2.3 Trockenes Auge - Definition .......................................................................... 14
2.3.1 Klassifikation und Ursachen ............................................................... 14
2.3.2 Symptome und Veränderungen des Tränenfilms .............................. 16
2.3.3 Derzeitige Diagnosemöglichkeiten im klinischen Alltag ................... 18
2.4 Motivation ....................................................................................................... 20
3 Veröffentlichungen ................................................................................................ 23
3.1 Publikation 1 - Tränenfilmsensor .................................................................. 24
3.2 Publikation 2 - Modellauge ............................................................................ 32
4 Ausblick ................................................................................................................. 37
4.1 Modellauge ..................................................................................................... 37
4.2 Sensorkonzept ............................................................................................... 38
4.3 Schlussfolgerung ........................................................................................... 40
Literaturverzeichnis ................................................................................................. 41
Eigene Veröffentlichungen, Vorträge & Poster ...................................................... 47
Danksagung .............................................................................................................. 49
Lebenslauf ................................................................................................................ 51
ii
Abbildungsverzeichnis
1 Anteil der Patienten bei denen TA diagnostiziert wurde ................................................ 6
2 Querschnitt des vorderen Augensegmentes ................................................................. 7
3 Tränenfilm auf Kornea aufgenommen mittels OCT ....................................................... 9
4 Dreischichtiger Aufbau des Tränenfilms ..................................................................... 10
5 Querschnitt durch das obere Augenlid ........................................................................ 12
6 Einteilung des Trockenen Auges nach dessen Ursache ............................................. 15
7 Modell des Sensors und Konzeptumsetzung. ............................................................. 40
iii
Zusammenfassung
Hintergrund und Ziele:
Der menschliche Tränenfilm stellt ein komplexes, dreischichtiges biochemisches System
dar. Die Hauptaufgaben der Lipid-, wässrigen und Muzinschicht bestehen in der
Versorgung der Kornea mit Nährstoffen und Sauerstoff, sowie der Glättung der kornealen
Epithelschicht. Dadurch wird eine optisch glatte Fläche gewährleistet. Bei geöffnetem Lid
verändert sich der Tränenfilm dynamisch, bis es zum Lidschlag kommt und sich der
Tränenfilm erneut als geschlossener Film ausbildet. Wird dieses System gestört und aus
dem Gleichgewicht gebracht kommt es zu Symptomen wie verschwommenem Sehen
oder Reizung des Auges. Tritt eine Störung dauerhaft auf und bleibt unbehandelt, kann
dies bis zur Schädigung der Kornea führen. Allgemein wird dieser pathologische Zustand
als „Trockenes Auge“ oder „Dry Eye Syndrom“ bezeichnet. Die Feststellung der exakten
Ursache bedarf in der klinischen Routine einer Differenzialdiagnose. Bei den teilweise
invasiven Untersuchungen kommt es zu systematischen Messfehlern und einer von der
subjektiven Einschätzung des Arztes abhängigen Bewertung des tatsächlichen Zustands.
Weiterhin ist die Funktionsweise des Tränenfilms – insbesondere die simultane
Untersuchung des Zusammenwirkens der verschiedenen Schichten während einer
Lidöffnungsphase – noch nicht wissenschaftlich untersucht worden.
Ziel dieser Arbeit war es, einen Sensor zu entwickeln, mit dem eine umfassende, nicht-
invasive Untersuchung des Tränenfilms möglich sein sollte, um eine objektive Diagnose
zu unterstützen. In diesem Zusammenhang wurde auch ein Modellauge zum Nachweis
der Funktion entwickelt und realisiert. Mit dem Modell sollte eine realistische
Tränenfilmsimulation erfolgen.
Methoden:
Der entwickelte Sensor besteht aus zwei Kameras mit unterschiedlicher Fokusebene und
einem Projektionskopf zur Erzeugung eines Placidomusters. Das Muster wird an der
quasi-sphärischen Grenzfläche Luft - Tränenfilm reflektiert. Verändert sich der Tränenfilm
im Zeitverlauf, ist dies in den Bildern der ersten Kamera, welche das projizierte Muster
aufnimmt, sichtbar. Die zweite Kamera fokussiert auf den Tränenfilm selbst und nimmt
dabei zeitgleich die Bewegung der Lipidschicht auf.
Die Funktionsweise des Musterprojektors sowie der Auslegung der
Beleuchtungsansteuerung wird detailliert beschrieben. Die exakte Berechnung der
iv
Position des reflektierten Musterbilds im Bezug auf den Tränenfilm wird durchgeführt, um
das benötigte Linsensystem für die Kameras auszulegen zu können.
Das Modellauge bildet die optisch-relevanten Eigenschaften der drei Tränenfilmschichten
nach. Die Basis bildet eine beschichtete Metallkugel innerhalb eines Beckens, welches
mit einer wässrigen Lösung gefüllt werden kann. Mit Hilfe eines integrierten Heizers und
über das Mischungsverhältnis der Lösung kann gezielt das zeitliche Verhalten des
künstlichen Tränenfilms beeinflusst werden. Die Auslegung des Modellauges wird
detailliert beschrieben.
Ergebnisse und Beobachtungen:
Mit dem Sensor werden Messungen an einem Probanden durchgeführt. Es werden
exemplarisch Bilder beider Kameras gezeigt. Der zeitliche Verlauf von Lidöffnung bis hin
zu einem Tränenfilmaufriss ist in den Bildern der ersten Kamera zu sehen. Aufrisse sind
deutlich anhand der Veränderung des Placidomusters zu erkennen. In den Bildern der
zweiten Kamera zeigt sich die Lipidschicht in Form von wellenförmigen Schwaden, die
sich direkt nach Lidöffnung bis zum endgültigen Stillstand in Richtung Oberlid bewegen.
Die Aufrisszeit der künstlichen Tränenflüssigkeit am Modellauge in Abhängigkeit der
Lösungszusammensetzung wird dargestellt. Exemplarische Bildsequenzen des Sensors
zeigen bei Einsatz des Heizers zeitlich forciertes Aufrissverhalten und sich bewegende
Lipidpartikel.
Schlussfolgerung:
Aus den Bildern der Kameras können verschiedene Parameter ermittelt werden, die
Aufschluss über den Zustand des Tränenfilms geben. Der Sensor unterstützt dadurch den
Augenarzt bei der Diagnose des Trockenen Auges. Nach Implementierung einer
Analysesoftware kann eine automatische, objektive Auswertung und Klassifizierung
erfolgen.
Mit dem Modellauge lassen sich der Tränenfilm und dessen Verhalten, sowohl eines
gesunden als auch pathologischen Tränenfilms, simulieren. Das Modell kann z.B. auch
zur Erforschung des Benetzungsverhaltens von Kontaktlinsen Verwendung finden.
v
Abstract
Background and purpose:
The human tear-film is a complex biochemical system of three layers: the lipid layer,
aqueous layer and mucin layer. Their major function is supply of nutrition and oxygen to
the cornea as well as to reduce roughness of the corneal epithelium. This provides an
optically smooth surface. In the time span between two blinks – when the lids are kept
open - irregularities occur in the structure of the tear-film until it is recreated with the next
blink. Problems with this cycle or tear-film stability may cause blurred vision, strained eyes
and inflammation. A permanent unstable, pathologic tear-film can lead to serious
impairment, e.g. irreparable damage of the cornea if left without medication. Normally a
pathologic tear-film condition is called “dry eye syndrome” irrespective of the trigger factor.
In clinical practice the diagnosis of the exact cause for dry-eye-syndrome requires various
examination methods and differential diagnosis. Many measurement techniques are
invasive which cause systematic measurement errors and the results are depending on
the examiner’s subjective rating. The functionality of the human corneal tear-film -
particularly the interaction of the three different layers between two blinks – has not been
a subject to scientific investigations up to the present.
The purpose of this work was to develop a sensor for comprehensive, non-invasive
examination of the corneal tear-film. This sensor should assist the ophthalmologist in
objective diagnosis of dry eye syndrome. For proof of concept a model eye replicating the
physiologic tear-film behavior was designed and built.
Methods:
The novel sensor for tear-film analysis consists of two cameras each focusing on a
different plane of the anterior human eye. The first camera images the projection of a
Placido disc which is reflected off the virtually spherical air / tear-film interface. Temporal
changes in the tear-film structure lead to distortions in the reflected Placido images and
are detected by the first camera. The second camera simultaneously provides an image of
the lipid layer movement and therefore directly targets the thin tear film. The principle of
the pattern projection and the illumination controller design are described in detail. The
exact calculation method for determining the Placido image position is introduced. The
image position is calculated with reference to the tear-film position for designing the
optical paths for the cameras.
vi
The model eye replicates all the relevant optical properties of the three tear-film layers. A
coated metal sphere provides the basic geometry for the model eye and an aqueous
solution can be injected into a reservoir that surrounds the metal sphere. An integrated
heater and the mixture ratio of the aqueous solution allowed predictable manipulation of
the artificial tear-film’s temporal behavior. The model eye design is presented in detail.
Results:
Measurements were performed on a human subject and exemplary images of both
cameras are presented. Starting after blinking an image sequence of the first camera
shows the temporal tear-film behavior. At the end of the image sequence distortions in the
Placido grid clearly indicate tear-film break-ups. The lipid layer is visible as bright,
wavelike hazes in the images of the second camera. Directly after blinking the hazes
move into the direction of the upper lid until they completely stop moving.
The tear-film break-up time of the model eye is plotted against the mixture ratio of the
aqueous solution. Exemplary image sequences show the artificial lipid particles’
movement and the temperature dependence. The use of the heater leads to a decrease in
the break-up time and an increase in the break-up area growth rate.
Conclusions:
Several parameters can be extracted from the images of both cameras indicating the tear-
film condition. After implementation of automated image analysis, this measurement setup
can be considered to be an objective diagnosis tool. Therefore, the analysis sensor may
be suitable for clinical practice and may support the ophthalmologist in diagnosing dry eye
syndrome.
Using the model eye, the physiologic properties and time course behavior of pathologic
and healthy tear films can be replicated. Furthermore, this model eye is considered to be
suitable for investigations of wettability characteristics e.g. of contact lenses.
1
1 1 Einführung
Unbestritten ist die Fähigkeit zu Sehen samt Interpretation der gewonnenen Bilder durch
eine Extraktion diverser Merkmale der wichtigste Sinneseindruck, den wir Menschen von
unserer Umgebung gewinnen können. Das komplexe Gesamtsystem dieser
Informationsgewinnung, angefangen von der Brechung des Lichts an der
Korneavorderfläche über die wellenlängenabhängige Umwandlung des Lichts in
physiologisch verwertbare Signale an der Retina - beschrieben durch die
Hellempfindlichkeitskurven V(λ) - bis hin zum Verarbeiten und bewussten Erfassen im
visuellen Kortex, setzt eine lückenlose Funktionsfähigkeit des kompletten Sehapparates
voraus. Bereits kleinste Veränderungen, wie Vorhanden bei Mouches volantes oder
ungefährliche Pathologien wie bei einer Myopie oder auch einer leichten Blepharitis,
können den Gesamtseheindruck deutlich mindern und zu einer für viele Betroffene nicht
akzeptablen Beeinträchtigung führen. In der Medizin wird Diagnose als auch Behandlung
derartiger Erkrankungen dem Fachgebiet der Ophthalmologie zugeordnet. Bereits bei
Hippokrates finden sich im „Corpus Hippocraticum“ Hinweise auf eine wissenschaftliche
Untersuchung des menschlichen Sehsinnes: „Farben sehen nicht zu allen Zeiten gleich
aus, … noch scheinen sie für jedes Alter gleich zu sein.“ [1]. Die Beobachtung der
unterschiedlichen Farbwahrnehmung abhängig vom Alter deutet dabei auf eine
fortgeschrittene Katarakt hin. Bei dieser meist altersbedingten Pathologie kommt es durch
die Trübung der Augenlinse neben Schleiersehen auch zu einer Veränderung des
subjektiven Farbempfindens. Bereits im Mittelalter wurde die Katarakt durch die
Starstecher behandelt, oftmals mit katastrophalen Folgen wie Georg Friedrich Händel
erfahren sollte. Dass es bei seiner Arbeit vornehmlich auf das Gehör ankommt dürfte für
ihn nur ein schwacher Trost gewesen sein.
Glücklicherweise haben sich seitdem Diagnose- wie auch Behandlungsmethoden deutlich
verbessert. Beginnend mit der Industriellen Revolution im 19. Jahrhundert hielt die
Technisierung auch in der Augenheilkunde Einzug. So ist die Linsenextraktion mittels
2
Phakoemulsifikation samt anschließender Intraokularlinsenimplantation bei Katarakt-
patienten heutzutage ein komplikationsarmer Routineeingriff in Industrieländern.
Die Entwicklung handhabbarer Laser Mitte des 20. Jahrhunderts [2] sorgte nicht nur in der
industriellen Anwendung, sondern auch in der Ophthalmologie für einen Innovationschub.
Neben den verschiedenen Verfahren der Laserablation zur Korrektur von
Fehlsichtigkeiten bildet der Laser, implementiert in ein Michelson-Interferometer, das
Grundkonzept für sämtliche moderne optische Kohärenztomografen. Nach wie vor finden
sich jedoch Messprinzipien in modernen Geräten wieder, die bereits vor mehr als 125
Jahren entwickelt wurden. Beispielsweise kommt das von Placido im Jahr 1880
beschriebene Muster [3] noch heute in Form der Placido-Scheibe zur rechnergestützten
Bestimmung der Hornhauttopographie zum Einsatz. Dabei wird aus Größe und
Entfernung des an der konvexen Korneavorderfläche gespiegelten Musters die
Krümmung in vielen Einzelpunkten im Bereich des Korneavertex gemessen.
Anschließend wird aus den lokalen Krümmungsradien das korrespondierende Höhenprofil
zusammengesetzt [4]. Tatsächlich erfolgen die gerichtete Reflexion und damit die
Bildentstehung des Musters nicht an der Kornea, sondern an dem davor befindlichen
Tränenfilm. Durch das dynamische Verhalten dieser Flüssigkeit, bedingt durch z.B. die
Gravitation, verändert sich die spiegelnde Fläche beim Messvorgang abhängig vom
Zeitpunkt der Mustererfassung relativ zum Lidaufschlag [5]. Um aussagekräftige
Messwerte zu erhalten, sollte deswegen die relativ stabile Phase des Tränenfilms in der
Zeit von 2 s bis 10 s nach Lidschlag [6] genutzt werden.
Dieser metastabile Zustand und dessen Veränderungen können jedoch auch dazu
verwendet werden, den Tränenfilm an sich zu charakterisieren. Letzterer steht deswegen
im Mittelpunkt der Forschung bezüglich der Volkskrankheit „Trockenes Auge“ (TA). Dabei
kommt es zu einer pathologischen Veränderung des Tränenfilms, was eine
Verschlechterung der Benetzungseigenschaften zur Folge hat. Die Krankheitsauslöser
reichen von hormonellen Veränderungen nach der Menopause, immunologischen
Phänomenen bis hin zum Aufenthalt in klimatisierten Räumen [7]. Durch die Vielzahl der
Ursachen kann das TA nicht auf eine bestimmte Risikogruppe eingegrenzt werden. Hinzu
kommt, dass durch die zahlreichen auftretenden Krankheitsbilder eine umfassende
Diagnostik für eine adäquate Therapie notwendig ist [8]. Bezüglich der mehrschichtigen
Struktur und Zusammensetzung des Tränenfilms wurde gerade in den letzten beiden
Jahrzehnten enorme klinische Forschungsarbeit geleistet [9-11]. Nach wie vor gibt es
aber derzeit keine Möglichkeit, das Zusammenspiel der verschiedenen Schichten des
Tränenfilms zeitgleich zu untersuchen und so die Interaktion zu beurteilen.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung eines Sensors zur umfassenden
Messung des Tränenfilms, der es erlauben soll, sowohl dessen Stabilitätseigenschaften
als auch dessen Lipidschicht simultan zu erfassen. Grundvoraussetzung bildete ein
3
nicht-invasives Messprinzip, um die Stimulation von Drüsen, welche Bestandteile des
Tränenfilms produzieren, zu vermeiden und damit einer unbeabsichtigten Veränderung
des Tränenfilmverhaltens vorzubeugen. Mit dem Sensor sollte am mehrschichtigen
Tränenfilm zum Einen das Zusammenwirken zwischen Lipidfilm und der darunter
liegenden wässrigen Phase untersucht werden. Zum Anderen galt es ein für den
klinischen Alltag robustes Messmittel zu entwerfen, mit dem eine gezielte Diagnose
(Differentialdiagnose) bezüglich TA gestellt werden kann. Dieser Sensor wird ausführlich
in der ersten Veröffentlichung „Simultaneous examination of tear film break-up and the
lipid layer of the human eye: A novel sensor design (Part 1)“ in Kapitel 3.2 beschrieben
und diskutiert. Im Verlauf der Arbeit wurde zudem ein Modellauge zur dynamischen
Simulation des mehrschichtigen Tränenfilms entworfen, mit dessen Hilfe auch gezielt das
Tränenfilmverhalten manipuliert werden kann. Funktionsweise und Möglichkeiten werden
in der zweiten Veröffentlichung mit dem Titel „Simultaneous examination of tear film
break-up and the lipid layer of the human eye: A novel model eye for time course
simulation of physiologic tear film behavior (Part 2)” in Kapitel 3.3 publiziert. Als Einstieg in
Thematik werden in den folgenden Kapiteln die physiologischen als auch medizinischen
Grundlagen bezüglich Tränenfilm und TA geschaffen.
4
5
2
2 Grundlagen – Anatomie, Tränenfilm und
Trockenes Auge
Der Tränenfilm benetzt bei geöffnetem Lid den freiliegenden Teil des Bulbus und bildet
somit die Übergangszone zwischen menschlichen Auge und der Umwelt. In aller Regel
findet er jedoch wenig Beachtung, da selbst bei der Visusbestimmung die Kornea als
refraktive Fläche betrachtet wird. Erst bei Symptomen wie brennenden oder kratzenden
Augen, aber auch bei Visusminderung nach exzessiv andauernder Computerarbeit, rückt
der Tränenfilm in den Fokus. Er ist verantwortlich für die mit Trockenem Auge (TA) in
Verbindung gebrachten Symptome, wobei die Krankheit für den Betroffenen eine
deutliche Minderung der Lebensqualität darstellen kann. Die Prävalenz weltweit wurde zu
100 Mio. geschätzt [12]. In einer in den USA durchgeführten Studie, basierend auf Daten
aus dem Jahr 1998, wurde die Krankheitshäufigkeit hinsichtlich Alter und Geschlecht
untersucht und mehrere Abhängigkeiten ermittelt. So sind Frauen einem mindestens zwei
Mal größeren Risiko ausgesetzt, an TA zu erkranken, als gleichaltrige Männer. Besonders
deutlich ist der Unterschied in der Altersgruppe der 45-59-Jährigen. Hier liegt das Risiko
dreimal höher [13]. Dies wird auf die hormonelle Umstellung während der Menopause
zurückgeführt, wenn eine Veränderung des Östrogen- bzw. Androgenspiegels auch
direkten Einfluss auf die Tränenfilmproduktion und –regulation hat [14].
6
Abbildung 1: Anteil der Patienten bei denen TA diagnostiziert oder behandelt wurde aus
Gesamtheit aller Erkrankungen im Jahr 1998 in den USA, dargestellt in Abhängigkeit von
Alter und Geschlecht (aus [13]).
In den folgenden Ausführungen sollen ausgehend von einem kurzen Abriss über die
Anatomie des vorderen Augensegmentes die Grundlagen für das komplexe
Zusammenspiel zwischen Tränenfilm und TA erläutert werden. Diese sind besonders zum
Verständnis der Funktionsweise des Sensors (Kapitel 3.2) und für die Beschreibung des
Modellauges zur Nachbildung des dynamischen Tränenfilmverhaltens (Kapitel 3.3)
hilfreich.
2.1 Vorderer Augenabschnitt und Lider
Im Zusammenhang mit einem Sensor zur Tränenfilmanalyse sind aus dem
Gesamtsystem des menschlichen Sehapparates nur die Teile des vorderen
Augensegments sowie die Lider samt Wimpern von Interesse.
Am Limbus corneae geht die Sklera in die Kornea über. Letztere ist transparent und bildet
den für den Tränenfilmsensor zu analysierenden Bereich mit einem Durchmesser von ca.
10 mm um die optische Achse (Abbildung 2). Die Korneavorderfläche besitzt in dieser
„Region of interest“ (ROI) nahezu sphärische Gestalt. Neben der auf dem
Hornhautscheitel senkrecht stehenden optischen Achse, wird die visuelle Achse als
Verbindungslinie zwischen dem Mittelpunkt der Fovea und einem Knotenpunkt definiert.
7
Die Position des Knotenpunkts ergibt sich durch Ersatz des abbildenden Systems
„menschliches Auge“ mit einem einfachen optischen System und entspricht dem
Krümmungsmittelpunkt dieses Ersatzsystems [15]. Diese visuelle Achse ist ca. 5° zur
optischen Achse verkippt, fällt jedoch nahezu mit der tatsächlichen Sehachse zusammen
[16]. Visuelle Achse und Sehachse können daher bezüglich der Ausrichtung als identisch
angesehen werden. Letztere eignet sich nur eingeschränkt zur Definition von
Blickrichtungen, da sie abhängig vom Zentrum der Pupille ist. Durch Veränderung der
Umgebungshelligkeit ändert sich nicht nur der Pupillendurchmesser (Blende), sondern
auch das Pupillenzentrums [15].
Abbildung 2: Querschnitt des vorderen Augensegmentes mit „Region of Interest“ (ROI).
Tränenflüssigkeit befindet sich in den Tränensäcken und benetzt Kornea bzw. Sklera (aus
[17], modifiziert).
Hinter den beiden Lidern (oberes und unteres Lid) befindet sich der jeweilige Tränensack
in dem ein Teil der Tränenflüssigkeit vorrätig ist. Der Abfluss überschüssiger
Tränenflüssigkeit erfolgt durch jeweils einen nasalen Tränenkanal hinter dem Ober- bzw.
Unterlid in die untere Nasenmuschel [18]. Jedes Lid besteht aus zwei Blättern (inneres
und äußeres). Zum Verteilen und der Erneuerung des Tränenfilms auf der Kornea, erfolgt
fünf bis zehnmal pro Minute scheibenwischerartig der Lidschluss [19]. Ein Wert von 5 s für
die Öffnung des Lides wird als normal angesehen, kann sich allerdings bis zu ca. 12 s bei
z.B. hoher Konzentration der Person steigern [20]. In den Lidern sind zudem diverse
Drüsen enthalten, die der Produktion verschiedener Bestandteile des Tränenfilms dienen.
Die Lider fungieren außerdem als Schutz des gesamten Auges. Beispielsweise werden
8
diese bei Gefahr in Folge des reflektorischen Lidschlussreflexes geschlossen und
verdecken die dahinter liegenden Bulbi. Mit Hilfe des Müllerschen Lidhebers im oberen
Lid bleibt der Lidspalt geöffnet und wird gleichzeitig reguliert.
Während die Lider geschlossen sind, kann eine Untersuchung des Tränenfilms unter
Anwendung von optischen Untersuchungsverfahren nicht vorgenommen werden. Über
den Verbleib und das Verhalten während dieser Phase ist nichts bekannt.
2.2 Tränenfilm
Zur wichtigsten Aufgabe und Funktion des Tränenfilms zählt das Befeuchten und
Benetzten des darunter liegenden Hornhaut- bzw. des Bindehautepithels. Durch
gleichmäßiges Verteilen des Sekrets (periodisches Zwinkern) werden mikrostrukturelle
Unregelmäßigkeiten ausgeglichen, womit eine adäquate Refraktionsfläche (präkornealer
Tränenfilm) ermöglicht und das Austrocknen verhindert wird [21]. Gleichzeitig wird die
Kornea über den Tränenfilm von anterior mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt.
Zusätzlich in der Flüssigkeit gelöste Botenstoffe können zu verschiedenen Rezeptoren im
vorderen Teil des Auges gelangen. Der Tränenfilm ist somit auch Übertragungsmedium
für den physiologischen Informationsaustausch. Antibakteriell wirkende Stoffe wie
Lysosome oder Beta-Lysin reduzieren die Gefahr von Entzündungen [22]. Störende
Fremdpartikel im Bereich des Tränenfilms werden mit Hilfe des Lidschlags durch die
Tränenflüssigkeit weggespült.
Bei geöffneten Lidern bildet der gesunde Tränenfilm eine geschlossene Schicht von
mehreren Mikrometern Dicke auf dem Hornhautepithel aus. In der Literatur werden für
dessen Gesamtdicke dT im Bereich der optischen Achse stark unterschiedliche Werte
angeben, obwohl diese teilweise mit identischen Messverfahren bestimmt wurden. So
ermittelten Prydall et al. einen Wert von ca. dT = 40 µm [23], während King-Smith et al. zu
einem Ergebnis von dT = 3 µm kamen [24]. Beide benutzten ein nicht-invasives,
interferometrisches Verfahren. In ophthalmologischen Lehrbüchern wiederum findet man
einen Wert von dT = 6,5 – 7,5 µm [18].
Im Bereich der Übergangszone Tränenfilm – oberes / unteres Lid kommt es zur
Ausbildung eines Fluidmeniskus (Abbildung 3). Dessen durchschnittlicher Meniskusradius
RM aus rechtem und linken Auge wurde mit Hilfe der optischen Kohärenztomografie
(OCT) zu RMU = 246 ± 48 µm (unteres Lid) bzw. RMO = 210 ± 42 µm (oberes Lid) bestimmt
[25]. Die Frage, ob aufgrund einer möglichen gegenseitigen Abhängigkeit von den
Meniskusradien auf die Tränenfilmdicke geschlossen werden kann, wird in der
Fachliteratur kontrovers diskutiert [26,27]. Aufgrund der technischen Möglichkeit,
9
insbesondere der OCT-Technik, sind die Tränenfilmmenisken derzeit Gegenstand vieler
klinischer Untersuchungen [28-31].
Abbildung 3: (A) Tränenfilm auf Kornea, aufgenommen mittels optischer
Kohärenztomografie. (B) Vergrößerung des Bildausschnitts (aus [25], modifiziert).
RMO = Radius des oberen Tränenmeniskus; dT = Dicke der Tränenfilmschicht;
UTM = Upper Tear Meniscus; LTM = Lower Tear Meniscus; LL = Lower Lid; CO = Cornea
Insgesamt wird das Tränenfilmvolumen mit 7 ± 2 µl angegeben, wovon nur ca. 1 µl zur
Bildung des präkornealen Tränenfilms verwendet wird [9]. Die restliche Flüssigkeit
befindet sich in den Menisken und in den Tränensäcken. Die Produktionsmenge wird mit
1-4 µg/min angegeben [18], wobei Tränenfilmvolumen als auch –produktionsmenge mit
zunehmenden Alter stark abnehmen [32]. Die Produktion ist integriert in eine
Regelschleife, bestehend aus Nerven im Bereich der Oberfläche des Auges und der
Nasenschleimhaut, dem Gehirn und einer Reihe verschiedener Drüsen. Anregung der
Tränenfilmproduktion kann auch durch emotionale Stimulation erfolgen [33].
Eine wichtige Eigenschaft des Tränenfilms ist die Benetzung der Kornea, die aufgrund der
Oberflächenspannung der Flüssigkeit ermöglicht wird. Die daraus resultierende Spannung
beträgt bei einer Messtemperatur von 25 °C ca. 43,0 mN/m-1 bzw. beim durch Stimulation
erzeugten Tränenfilm 46,0 mN/m-1 [34]. Im Vergleich zu Wasser mit 70,4 mN/m-1 liegt
dieser Wert also deutlich geringer [33] und erklärt die geringe, mögliche Benetzungsdicke
dT im Bereich der Kornea. Die Stabilität des physiologischen Tränenfilms wird durch
Kräfte zwischen verschiedenen Schichten gewährleistet (vgl. Kapitel 2.2.1)
RMO
dT
A
B
10
2.2.1 Beschreibung und Bestandteile
Klassisch wird der Tränenfilm als extrazelluläre Matrix beschrieben, bestehend aus drei
unterschiedlichen Schichten. Muzinschicht, wässrige Schicht und Lipidschicht bilden sich
in dieser Reihenfolge geschlossen und übereinanderliegend auf dem Hornhautepithel aus
(Abbildung 4) und haben dabei jeweils unterschiedliche Funktion. Über die Dicke der
einzelnen Schichten gibt es in der Literatur keine konsistenten Angaben. Auch ist bis dato
nicht eindeutig geklärt, welche der drei Schichten die größte Dicke des Tränenfilms
verursacht. In der Regel wird die wässrige Schicht als anteilsmäßig am dicksten
angenommen und die Lipidschicht mit einer Dicke von 100 nm [35] oder weniger [36,37]
am dünnsten angegeben. Der detaillierte Aufbau und Funktion wird im Folgenden
beschrieben.
Abbildung 4: Der Tränenfilm besteht aus den drei Schichten Lipid, wässrige Schicht und
Muzin. Diese bilden sich geschlossen über dem Hornhautepithel aus (aus [38],
modifiziert).
Muzinschicht:
Aus den superfizialen Epithelzellen der Hornhaut ragen so genannte Mikrovilli. Diese
fadenförmigen Zellfortsätze dienen dem verbesserten Stoffaustausch an der Kornea
(Nährstoffe und Sauerstoff) durch eine Vergrößerung der Oberfläche. An ihnen haftet
durch chemische Bindung das Glykokalyx (Schleimhülle) und weiterer, dazwischen
ungebunden eingelagerter Mucus. Letzterer besteht aus einer Mischung von löslichen und
gel-formenden Muzinen [39]. Die Gesamtheit, bestehend aus Glykokalyx und Mucus, wird
daher als Muzinschicht bezeichnet. Die verschiedenen Bestandteile dieser Schicht
11
werden von Binde- und Hornhautepithelzellen, den Becherzellen der Bindehaut
(Goblet-Zellen), den Manz-Drüsen sowie den Henle-Krypten produziert (Abbildung 5). Die
hydrophile Muzinschicht verhindert ein Anhaften von Fremdkörpern an der
Augenoberfläche und sorgt dafür, dass sich die darüberliegende wässrige Phase
gleichmäßig verteilen kann [40]. Fehlt das Muzin auch nur lokal, so ist an dieser Stelle der
Aufbau des mehrschichtigen Tränenfilms nur eingeschränkt möglich.
Wässrige Schicht:
Teile des Muzins können sich auch lösen und in die wässrige Phase diffundieren. Letztere
Phase bildet eine relativ dicke Schicht, in der sich verschiedenste Stoffe über die
Augenoberfläche bewegen können. Dazu zählen, neben Nährstoffen und Sauerstoff für
die Versorgung der Kornea, auch Epithelzellen, Wachstumsfaktoren und
antiinflammatorische Stoffe. Die biochemische Zusammensetzung in der wässrigen
Schicht passt sich den benötigten Bedingungen der Kornea an und reagiert dadurch auf
äußere Einflüsse. Im Zusammenwirken mit den Lidern können zudem Fremdkörper aus
dem Bereich der Kornea und Sklera gespült werden [40]. Gebildet wird diese mittlere
Schicht und deren Bestandteile hauptsächlich von der lateral und superior am Bulbus
befindlichen Glandula lacrimalis (Tränendrüse). Sie stellt den Grundumsatz bei der
Tränenfilmproduktion. Die akzessorischen Drüsen (Krause- und Wolfring-Drüsen) tragen
ebenso zur Produktion bei.
Lipidschicht:
Die Lipidschicht bildet die Grenzfläche des Tränenfilms zur Umgebung. Sie besteht aus
hydrophilen, polaren Lipiden, welche sich direkt auf der wässrigen Phase verteilen. Hinzu
kommt eine darüberliegende Schicht aus hydrophoben, apolaren Lipiden [41]. Folglich
besteht die klassisch definierte Lipidschicht aus zwei durch hydrophobe Bindungen
zusammengehaltenen Schichten diverser Lipide. Die hydrophile Schicht vermittelt
wiederum die Haftung an der wässrigen Phase, was durch die hydrophobe Schicht allein
nicht möglich wäre. Aufgabe der Lipidschicht ist es, die Verdunstungsrate, besonders der
darunter liegenden wässrigen Phase, zu mindern. Gebildet wird das Lipid hauptsächlich
von den länglich ausgebildeten Meibomschen Drüsen, die ihr feines, öliges Fluid direkt an
den Tränenfilm absondern. Diese Drüsen sind als gelbliche Punkte an der Lidkante zu
erkennen. Außerdem sind Absonderungen aus den Zeis- und den Moll-Drüsen in der
Lipidphase zu finden [19]. Während die Zeis-Drüsen einen Hauttalg zur Verhinderung des
frühzeitigen Abfließens des Tränenfilms am Lidrand erzeugen, sind die Moll-Drüsen
modifizierte Schweißdrüsen.
12
Abbildung 5: Querschnitt durch das obere Augenlid. Gekennzeichnet sind die Drüsen,
deren Sekret im Tränenfilm wieder zu finden ist sowie in welcher der drei Schichten des
Tränenfilms ihre Absonderung nachgewiesen werden kann(aus [18], modifiziert).
(W) = wässrige Schicht; (M) = Muzinschicht; (L) = Lipidschicht
2.2.2 Dynamisches Verhalten
Bei geschlossenem Auge befindet sich die Tränenflüssigkeit in den Tränensäcken.
Vornehmlich durch den Lidschlag des oberen Lids wird das Auge geöffnet und es erfolgt
der Aufbau der wässrigen Phase. Die Zeit bis zum vollständigen Öffnen beträgt ungefähr
0,1 s [42]. Außerdem wird das Lipid durch den Lidschlag verteilt. Durch die im geöffneten
Zustand stattfindende Evaporation wird der gesamte Tränenfilm schließlich dünner und
reißt auf [5]. Die dafür benötigte Zeit wird als „Tränenfilmaufrisszeit“ (TAZ) oder
gleichbedeutend als „Break-Up Time“ bezeichnet. Sie beträgt bei gesunden Patienten, je
nach Messmethode, mindestens 7,1 s bzw. 8,5 s [43,44]. Spätestens beim Aufriss kommt
es zu einer Stimulation von Nerven im Bereich der Augenoberfläche mit nachfolgendem
Lidschlag.
13
Für die Benetzung der Kornea durch den Tränenfilm werden bei Owens et al. [42] zwei
verschiedene Modelle vorgeschlagen:
• Bei Lidaufschlag erfolgt eine dünnwandige Benetzung der Kornea mit
Tränenflüssigkeit durch das sich aufwärts bewegende obere Lid, jedoch ohne eine
Lipidschicht zu hinterlassen. Die oberflächliche Lipidbenetzung erfolgt
anschließend, getrieben durch die Kräfte der Oberflächenspannung. Dabei wird
weitere Tränenflüssigkeit durch die Lipidpartikel aus dem Meniskus des unteren
Lids mitgeführt und verteilt, bis die endgültige Dicke erreicht ist.
• Durch den Meniskus des oberen Lids wird beim Lidaufschlag die Kornea nahezu
in endgültiger Dicke mit dem Tränenfilm benetzt. Das Lipid wird durch den
vertikalen Restfluss der Tränen mitgeschleppt und verteilt.
Unabhängig von der Ursache der Lipidbewegung beträgt die Zeit vom Lidaufschlag bis
zum Stillstand des Lipids ca. 1,1 s. Die Bewegungsgeschwindigkeit des Lipids nimmt
logarithmisch ab und beträgt 40 ms nach Lidaufschlag ca. 7,3 mm/s. Die beiden
ermittelten Parameter lassen sich durch z.B. Expression der Meibomschen Drüsen
(Erhöhung des Lipidanteils) oder Einatmen eines Reizmittels (Erhöhung des Anteils der
wässrigen Phase) verändern [42]. Bei Aufnahme der Hornhauttopographie über den
Zeitraum zwischen zwei Lidschlägen erreichen jedoch der „Surface Assymmetry Index“
(SAI) erst nach ca. 5,4 s bzw. der „Surface Regularity Index“ (SRI) erst nach ca. 7,1 s ihr
Minimum [5]. Dies bedeutet, dass mikroskopische Veränderungen zum Aufbau des
glatten Tränenfilms länger dauern als die makroskopisch beobachtbare Lipidbewegung.
Über den Aufbau und das Verhalten der Muzinschicht bei und nach dem Lidschlag
wurden in der Literatur keine durch Untersuchungen gestützten Modellannahmen
gefunden. Durch die Lage unterhalb der wässrigen und der Lipidphase ist das Muzin zur
nicht-invasiven Beobachtung unzugänglich. Auch dazu, ob die lösbaren Muzine oder gar
das Glykokalyx beim Tränenfilmaufriss betroffen sind, ist kein gesichertes Wissen
vorhanden. Vermutet wird beispielsweise ein Abtragen der nicht gebundenen Muzine
durch Scherkräfte, verursacht durch die sich schnell ausbreitenden Aufrisskanten der
Tränenflüssigkeit. Beim darauffolgenden Lidschluss sollen die freigelegten Mikrovilli
wieder mit Muzin versorgt werden [45]. Die Scherkräfte könnten bei einer direkten
Übertragung auf die Epithelschicht der Kornea sonst sogar zu einer Schädigung dieser
Strukturen führen. Die direkte Krafteinwirkung wird jedoch durch die viskoelastische
Eigenschaft des intakten, gelförmigen Muzins verhindert bzw. verringert [9].
14
2.3 Trockenes Auge - Definition
Das TA stellt eine Krankheit dar, welche direkt den Tränenfilm betrifft. Die in Kapitel 2.2.1
beschriebenen drei Tränenfilmphasen bilden miteinander ein sich gegenseitig
bedingendes Gleichgewicht. Wird dieses verletzt, so kommt es zu keinem gesunden
Tränenfilmaufbau und / oder normalen zeitlichen Verhalten des Tränenfilms. Dieser
pathologische Zustand (auch einer einzelnen Schicht) bzw. das pathologische Verhalten
führt zu typischen Symptomen des TA.
In einem dreijährigen Rhythmus findet der „Dry Eye Work Shop“ mit den weltweit
führenden Spezialisten zu Themen des TA statt. Bei diesem vorerst letzten Treffen im
Jahr 2007 wurde sich auf eine in Fachkreisen weit verbreitete und wie folgt lautende
Definition geeinigt, bei der allerdings weniger Wert auf die Beschreibung der Ursache(n)
als vielmehr dessen mögliche Folgen gelegt wurde:
„ Dry eye is a multifactorial disease of the tears and ocular surface that
results in symptoms of discomfort, visual disturbance and tear film
instability with potential damage to the ocular surface. It is accompanied
by increased osmolarity of the tear film and inflammation of the ocular
surface. “ [46]
Die beschriebenen Folgen können für die Betroffenen eine deutliche Beeinträchtigung der
Lebensqualität darstellen [12]. Gemessen mit der Time-Trade-Off Methode ergaben sich
angefangen vom asyptomatischen bis hin zu schwerwiegenden TA Werte von 0,68 bzw.
0,60. Vergleichbare Werte ergaben sich bei Dialysepatienten, Hüftbrüchen als auch bei
schwerer Angina [47,48].
In den folgenden Abschnitten werden die wichtigsten Ursachen, Symptome und klinischen
Diagnosemöglichkeiten kurz beschrieben.
2.3.1 Klassifikation und Ursachen
Wird das Gleichgewicht des Tränenfilms dauerhaft verletzt, führt dies zwangsläufig zu
einem TA. Durch die Vielzahl der beteiligten Drüsen, Tränenfilmschichten und auch
ableitenden Tränenwege gibt es mindestens ebenso viele möglichen Ursachen, die einen
pathologischen Tränenfilm bedingen können (vgl. Abbildung 6). Diese Ursachen haben
vereinfacht zur Folge, dass entweder eine Fehlproduktion an entsprechender wässriger
Phase vorliegt („Aqueous-deficient Dry Eye“ = ADDE) oder dies zu einer erhöhten
Verdunstungsrate („Evaporative Dry Eye“ = EDE) führt [46].
15
Abbildung 6: Einteilung des Trockenen Auges nach dessen Ursache (aus [46], modifiziert)
ADDE wird nochmals untergliedert in vorhandenes bzw. nicht vorhandenes
Sjögren-Syndrom. Bei dieser Autoimmunerkrankung greifen körpereigene Immunzellen
unter anderem die Haupttränendrüse an und es kommt zu einer Minderproduktion an
wässriger Phase. Die unzureichende Menge an Flüssigkeit ohne Sjögren-Syndrom kann
z.B. auch durch eine Blockade des Tränenreflexes oder durch Gabe von Medikamenten
verursacht werden.
EDE kann durch innere bzw. äußere Einflüsse hervorgerufen werden und basiert auf einer
nicht optimal ausgebildeten Lipidschicht, welche folglich keinen ausreichend
Verdunstungsschutz für die wässrige Phase bietet. Unter extrinsischen Ursachen versteht
man beispielsweise Kontaktlinsen, Allergien oder auch wieder die Verabreichung
entsprechender Medikamente. Unter intrinsischen Ursachen werden z.B. zu geringe
Lidschlaghäufigkeit, Fehlfunktion des Lids oder eine Störung der Lipidproduktion durch die
Meibom-Drüsen zusammengefasst. Allgemein werden auch Krankheiten wie Arthritis,
Diabetes, Schilddrüsenerkrankungen, Gicht, Osteoporose aber auch Rauchen als TA
auslösend bzw. fördernd angesehen [14].
Das TA kann auch durch eine Kombination mehrerer, gleichzeitig auftretender Ursachen
ausgelöst werden und die Symptome der Krankheit verschlimmern. Beispielsweise wäre
eine rauchende Frau im postmenopausalen Alter ohne eine Hormonersatzbehandlung,
16
welche in einem klimatisierten Büro ganztags Computerarbeit verrichtet und zusätzlich an
Arthritis leidet einem besonders hohen Risiko ausgesetzt (vgl. Tabelle 1).
Tabelle 1: Beispiel einer besonders gefährdeten Person an Trockenem Auge zu
erkranken
Ursache Folge Klassifizierung nach
Abbildung 6
Postmenopausale Frau,
keine Hormonersatz-
behandlung
Veränderung Östrogen- und
Androgenspiegel, verminderte
Produktion an wässriger Phase
ADDE, ohne Sjögren-
Syndrom, Mangel an
Tränen-flüssigkeit
(wässrige Phase)
Klimatisiertes Büro Geringe Luftfeuchtigkeit &
Luftzug, erhöhte
Verdunstungsrate
EDE, extrinsisch,
zusätzliche Ursachen
Ganztägige
Computerarbeit
Hohe geistige Konzentration mit
verringerter Lidschlaghäufigkeit,
Tränenfilmaufriss
EDE, intrinsisch, geringe
Blinzelrate
Arthritis Medikamentöse Behandlung ADDE, ohne Sjögren-
Syndrom, systemische
Medi-kamentengabe
2.3.2 Symptome und Veränderungen des Tränenfilms
Typische Symptome die auf ein TA hindeuten sind: rote, tränende, müde oder
schmerzenden Augen, Sandkorn-, Druck- oder Fremdkörpergefühl, erhöhte
Lichtempfindlichkeit und Schwierigkeiten beim Lesen oder Autofahren [10,49]. Bei
unbehandeltem TA kommt es im Verlauf der Krankheit zu Entzündungen im Bereich der
Bindehaut und Kornea, die Osmolarität ist erhöht. Im schlimmsten Fall für den Betroffenen
tritt eine Narbenbildung oder Abrasion an der Kornea auf und führt zu einer deutlichen
Visusminderung. Letztere erfolgt auch bereits bei leichten TA, wenn der Tränenfilm die
glatte Refraktionsfläche im zeitlichen Verlauf zwischen zwei Lidschlägen nicht zur
Verfügung stellen kann [10]. In der Regel kommt es bei TA zu einer Verringerung der
Stabilität des Tränenfilms und damit zu vermehrten und verfrühten Aufrissen. Auch eine
Hypästhesie mit verminderter Stimulation der Haupttränendrüse ist möglich und verringert
die Tränenfilmstabilität durch unzureichende Versorgung mit wässriger Phase [7].
17
Die Änderungen des Tränenfilmverhaltens lassen sich - analog zu Kapitel 2.3.1 - einteilen
in Störungen des wässrig-muzinösen Anteils (hypovolämisches TA = ADDE) und
Störungen der Lipidphase (hyperevaporatives TA = EDE) [7,8]. In der Regel liegt dabei
das vorhandene Volumen der jeweiligen Schicht unter dem tatsächlichen Bedarf.
Nachweisliche Veränderungen bei ADDE:
Während üblicherweise wellenartige, horizontal ausgerichtete Lipidschleier in einer
Aufwärtsbewegung erkennbar sind, wird bei ADDE eine verlangsamte Lipidbewegung mit
vertikal ausgerichteten Wellen festgestellt. Die Zeit bis zum Stillstand erhöht sich von
0,4 ± 0,2 s bei gesundem Tränenfilm [50] auf 2,2 ± 1,1 s [51], Mischformen der
Ausrichtung können auftreten. Zudem nimmt die Lipidschichtdicke lokal abhängig von
Oberlid in Richtung Unterlid von 74,2 ± 50,0 nm auf 150± 83,6 nm zu [46]. Bei gesunden
Probanden wurde mit der gleichen Messmethode die Dicke positionsunabhängig zu
74,5 ± 6,9 nm [50] bestimmt. Wird durch „Punctum Plugs“ (Stöpsel) der Abfluss von
Tränenflüssigkeiten durch den Tränenkanal vermindert, erfolgt wieder eine
Gleichverteilung des Lipids mit Normalisierung der Schichtdicke zu 80,0 ± 17,3 nm bzw.
87,8 ± 35,3 nm [51]. Die ermittelte TAZ bei ADDE beträgt 3,3 ± 1,6 s und liegt deutlich
unter der von Normalprobanden [51].
Nachweisliche Veränderungen bei EDE:
Bei EDE erfolgt, falls überhaupt vorhanden und sichtbar, analog zu ADDE eine
verlangsamte Aufwärtsbewegung der Lipidschleier in gleichfalls vertikal orientierten
Wellen. Die Stillstandzeit dieser Bewegung beträgt 3,5 ± 1,9 s [50] und ist damit sogar
noch länger als bei ADDE. Die Schichtdicke des Lipids selbst wurde zu
unterdurchschnittlichen 43,8 ± 10,6 nm [50] bestimmt. Auch hier verringert sich die TAZ
deutlich auf 3,0 ± 0,8 s [50].
Eine Veränderung der Radien RM kann im Bereich der Tränenfilmmenisken festgestellt
werden. So verkleinern sich bei vorliegendem TA die Radien auf RMU = 152 ± 33 µm und
auf RMO = 156 ± 25 µm [25] (vgl. Kapitel 2.2). Die Unterscheidung in EDE und ADDE
wurde bei beiden letzteren Parametern allerdings nicht explizit getroffen.
18
2.3.3 Derzeitige Diagnosemöglichkeiten im klinischen Alltag
Bei auf TA hindeutenden Symptomen werden in der klinischen Routine verschiedene
Untersuchungen durchgeführt, um die genaue Störungsursache festzustellen. Eine
Untersuchungsmethode reicht in der Regel nicht aus, es müssen verschiedene Methoden
angewandt werden. Meist wird im Rahmen der Anamnese mittels eines Fragebogens das
Risiko ermittelt, dem der Patient ausgesetzt ist an TA zu leiden [52-54]. Neben den
typischen Fragen nach physischer Beeinträchtigung wie z.B. Juckreiz,
Blendempfindlichkeit oder Sehverschlechterung und nach Krankheiten wie z.B. Arthritis,
Autoimmun- und Schilddrüsenerkrankungen wird auch gezielt in Richtung
Umgebungseinflüssen des Betroffenen wie z.B. Reizung der Augen in
klimatisierten / stark beheizten Räumen und langes Arbeiten an einem PC ermittelt. Auch
den Hormonspiegel verändernde Medikamente gelten als Risikofaktoren und sollen als
potentielle Auslöser des TA eingegrenzt werden.
Auf der Basis des Fragebogens wird ein individueller Untersuchungsplan für den
Patienten erstellt. Teilweise sind die Diagnosemethoden invasiv und verursachen eine
Veränderung des Tränenfilms wie z.B. vorhanden bei Messung der TAZ mittels
Fluoreszein [49]. Sollen die Ergebnisse der Untersuchung objektiv, reproduzierbar und
damit aussagekräftig bleiben, so ist die Einhaltung der geplanten Reihenfolge wichtig,
damit eine Veränderung des Diagnoseergebnisses aufgrund einer vorherigen invasiven
Untersuchungsmethode ausgeschlossen werden kann [8]. In Tabelle 2 sind die
derzeitigen klinischen Diagnosemöglichkeiten aufgeführt.
19
Tabelle 2: Verschiedene Methoden zur Diagnose des TA in der klinischen Routine
[7,8,49,55]
Methode /
Bestimmung von Funktions- bzw. Vorgehensweise
Untersuchungs-
gegenstand /
Erfasster
Parameter des
Tränenfilms
Tränenmeniskushöhe a) Bestimmung aus reflektierten Muster
Gesamtvolumen b) Optische Kohärenztomografie
Phenolrot-Test Befeuchtungslänge eines Wattebausches
durch Farbveränderung Gesamtvolumen
Interferometrie a) Dickenmessung der wässrigen Phase
Volumen der
wässrige Schicht
b) Dickenmessung der Lipidschicht Lipidvolumen
Meibometrie Dichtemessung auf Streifen des an
Meibomschen Drüsen entnommenen Öls Lipidproduktion
Impressionszytologie
Zellentnahme mittels Filterpapierstreifen an
der Bindehaut, Analyse auf
Zellveränderungen
Muzinschicht /
Korneaepithel
Pachymetrie
Quellung der Kornea bei nicht intakter
Muzinschicht durch Dickenmessung
feststellbar
Muzinschicht
Videokeratoskopie
a) Direkte Bestimmung von Aufrissen aus
zeitaufgelöster Horhauttopographie Stabilität und
Aufrisse b) Zeitliche Änderung des Oberflächen- /
Asymmetrie- / Regularitäts-Index
Farbstoff-
verdünnungstest
Dauer bis injizierter Farbstoff nicht mehr
nachweisbar ist (z.B. mit Filterpapier) Gesamtsekretion
Jones-Test Schirmer-Test unter Lokalanästhesie Basissekretionstest
Schirmer Test Befeuchtungslänge eines
Filterpapierstreifens Reflexionssekretion
Abflusstests
Einbringen von Fluoreszein / Zuckerlösung
in Bindehautsack, Nachweis in Nase /
Mund
Tränenkanal
(Stenose)
20
Fluoreszeinfärbung Färbung der Augenoberfläche,
Untersuchung mit Spaltlampe und Filter Kornea und
Konjunktiva
(Schädigungen) Bengalrosa- /
Lisamingrün-Färbung
Färbung von degenerierten und toten
Zellen, Untersuchung mit Spaltlampe und
Filter
Liduntersuchung
(z. T. mit Spaltlampe)
Bestimmung der Lidschlagfrequenz Erneuerung
Schlussspalt Evaporation
Allg. Auffälligkeiten (z.B. Entzündung) Verschiedenes
Osmolarität Anzahl der osmotische Teilchen aus Probe
(bei TA erhöht) Allg. Zustand
Farnkrauttest
Analyse der Benetzungsstruktur der auf
Objektträger getrockneten Probe (ähnlich
Osmolarität)
Allg. Zustand
Lidkantenparallele
konjunktivale Falten
Mit Spaltlampe auf Vorhandensein geprüft,
sicheres Indiz für TA Allg. Zustand
2.4 Motivation
Wie in Kapitel 2.3 gezeigt, kann das TA für den Betroffenen eine deutliche
Beeinträchtigung der Lebensqualität darstellen. In der Praxis ist oftmals nur eine
Linderung der vorhandenen Beschwerden, allerdings keine Heilung möglich. Aus diesem
Grund erscheint eine frühzeitige Differenzialdiagnose sinnvoll. Viele der derzeitig
gängigen Untersuchungsmethoden können erst in Kombination die genaue Ursache des
TA bestimmen, ein Goldstandard existiert noch nicht. Hinzu kommt der technische
Aufwand der z.B. bei einer Pachymetrie, Interferometrie oder Bestimmung der
Tränenmeniskushöhe betrieben werden muss. Niedergelassene Augenärzte können in
ihrer Praxis einen derartigen Aufwand (technische Betreuung / finanzielle Belastung) nicht
leisten, so dass diese Diagnosemöglichkeiten den Universitätskliniken vorbehalten
bleiben. Zudem belasten die vielen notwendigen Untersuchungen und der daraus
resultierende Zeitaufwand die Kassen des öffentlichen Gesundheitssystems.
Während die Interferometrie und Tränenmeniskusbestimmung nicht-invasiv erfolgen, sind
die invasiven Methoden wie der Farnkrauttest, die Meibometrie oder die
Impressionszytologie für den Patienten als unangenehm einzuschätzen. Teilweise wird,
wie beim Jones-Test, sogar ein Lokalanästhetikum verabreicht was zu einer Veränderung
des Tränenfilmverhaltens führt und Schwierigkeiten bei nachfolgenden Untersuchungen
21
verursacht. Besonders bei der Gabe von Farbstoffen - mit oder ohne fluoreszierender
Wirkung - kommt es nachweislich zu einer Reduktion der TAZ [56], also insgesamt zu
einem methodisch-induzierten, atypischen Verhalten und damit zu einem systematischen
Diagnosefehler. Zudem bleibt die Einschätzung der Messergebnisse, z.B. bei
Bestimmung der TAZ oder der Untersuchung auf Schädigungen von Kornea und
Konjuktiva, dem Untersucher überlassen. Die Analyse wird dadurch subjektiv und hängt
stark vom jeweiligen Untersucher ab, worunter auch die Vergleichbarkeit der Ergebnisse
leidet. Standardisierte, objektive Analyseverfahren existieren nicht.
Moderne Ansätze zur Untersuchung des Tränenfilms mittels Retroillumination [57],
optischer Kohärenztomografie (OCT) [25,26] oder die verschiedenen Ansätze der
Interferometrie [24,58] wurden in diversen Publikationen vorgeschlagen, haben sich aber
bis heute nicht als Goldstandard, sondern nur als zusätzliches Diagnosetool auf
wissenschaftlicher Basis etablieren können. Ebenso führten mathematische
Analyseansätze von zeitlich aufgelösten Topographien [59,60] bis dato zu keinem
durchschlagenden Erfolg.
Die Motivation des dieser Arbeit zugrunde liegenden Forschungsvorhabens bestand in
der Entwicklung eines in der Praxis anwendbaren, robusten Diagnosetools (siehe dazu
Kapitel 3.2). Das zu entwickelnde Verfahren sollte dabei nicht-invasiv und einfach zu
implementieren sein, sowie keine besonderen Vorkenntnisse bzw. einer langen
Lernphase bedürfen, um im Klinikbetrieb unproblematisch zur Untersuchung
herangezogen werden zu können. Die Auswertung der gewonnenen Daten sollte
computergestützt erfolgen, damit verlässliche und vergleichbare Analysen durchgeführt
werden können. Das Prinzip sollte eine umfassende Analyse des Tränenfilms und dessen
Verhalten ermöglichen und somit die Grundlage für eine wissenschaftliche Untersuchung
des Zusammenspiels der verschiedenen Schichten bieten. Nach Entwicklung und Aufbau
der Hardware eines derartigen Systems sollte der Funktionsnachweis anhand eines
Modellauges erbracht werden. Hierzu sollte eine Vorrichtung entwickelt werden, mit der
der vielschichtige Tränenfilm simuliert werden konnte. Zugleich sollte das zeitliche
Verhalten realistisch nachgebildet werden, wobei dieses gezielt veränderbar sein sollte.
Die Umsetzung ist in Kapitel 3.3 dargestellt.
22
23
3
3 Veröffentlichungen
24
3.1 Publikation 1 - Tränenfilmsensor
Simultaneous examination of tear film break-up and the lipid layer of the
human eye: A novel sensor design (Part 1)
Simultane Untersuchung des Tränenfilmaufrisses und der Lipidschicht am
menschlichen Auge: Eine neuartige Sensoranordnung (Teil 1)
Z. Med. Phys. xxx (2010) xxx–xxx
doi:10.1016/j.zemedi.2010.06.008
25
26
27
28
29
30
31
32
3.2 Publikation 2 - Modellauge
Simultaneous examination of tear film break-up and the lipid layer of the
human eye: A novel model eye for time course simulation of physiologic tear
film behavior (Part 2)
Simultane Untersuchung des Tränenfilmaufrisses und der Lipidschicht am
menschlichen Auge: Ein neuartiges Modellauge zur Simulation des
physiologischen Tränenfilmverhaltens (Teil 2)
Z. Med. Phys. xxx (2010) xxx–xxx
doi:10.1016/j.zemedi.2010.06.009
33
34
35
36
37
4
4 Ausblick
4.1 Modellauge
Mit dem in Veröffentlichung 2 dargestellten Modellauge konnte das Tränenfilmverhalten
nachgebildet werden und der Sensor auf seine Funktionsfähigkeit hin überprüft werden.
Sind die Bilder am Modellauge von ausreichender Qualität, so ist dies ebenso bei
Messungen am Probanden zu erwarten. Durch Augenbewegungen (bewusste Blick-Ziel-
Bewegungen / unbewusste Sakkaden) und die Eigenbewegung des Probanden (z.B.
Atmung, Herzschlag) wird bei physiologischen Messungen die Bildqualität reduziert.
Zudem wird der Messbereich teilweise durch Wimpern verdeckt und dadurch der
Untersuchungsbereich eingeschränkt. Auf eine Nachbildung dieser physiologischen
Gegebenheiten wurde verzichtet. Bei der Verifikation der zu entwickelnden
Analysesoftware sollen Aufnahmen des Modellauges herangezogen und die
Einsatzgrenzen systematisch bestimmt werden.
Die Verbesserungsvorschläge für das Modellauge beschränken sich auf eine exakte
Nachbildung der Lipidschleier und eine automatische Befüll- bzw. Absaugvorrichtung für
die Tränenersatzlösung.
38
4.2 Sensorkonzept
Das Hauptziel der Dissertation bestand in der Entwicklung eines Verfahrens zur
Untersuchung des menschlichen Tränenfilms hinsichtlich des „Trockenen Auges“. Dazu
wurde das zeitliche Verhalten des gesamten Tränenfilms indirekt anhand der Reflektion
eines Placidomusters aufgenommen und mit der simultanen Aufnahme der Lipidschicht
kombiniert. Für die Umsetzung des Sensors wurden folgende Arbeiten durchgeführt:
• Entwurf eines Konzepts zur nicht-invasiven Untersuchung
• Design eines Beleuchtungskonzeptes inklusive Musterprojektion
• Entwicklung der elektrischen Ansteuerung für die Beleuchtung
• Bestimmung der Bildposition des am Tränenfilm reflektierten Placidomusters
• Auslegung des Linsensystems für die Kameras mit gemeinsamer Aufnahmeachse
• Konstruktion eines geeigneten mechanischen Aufbaus
• Überprüfung und Nachweis der Patientensicherheit (Expositionsgrenzwerte)
Wie in Abb. 4 und 5 der Veröffentlichung in Kapitel 3.1 zu sehen wurde der Funktions-
nachweis anhand einer Messung an einem Probanden erbracht. Für den Einsatz im
klinischen Betrieb oder der Datenerfassung an einem Probandenkollektiv sind weitere
Modifikationen an der in der Publikation beschriebenen Anordnung durchgeführt worden
(vgl. Abbildung 7):
• Implementierung eines Fixierlichts (blickender Laserlichtpunkt) zur Reduktion der
unbewussten lateralen Augenbewegungen. Der Lichtpunkt wird zentral in den
Strahlengang eingespiegelt. Es erfolgten:
o Anpassungskonstruktion zur Einspiegelung des Laserstrahls
o Auslegung der Ansteuerelektronik
o Optiksimulation
• Integration des Sensors in eine Positioniereinheit zur Ausrichtung des Sensors
durch den Untersucher am Patientenauge
• Integration einer Kinnstütze zur weiteren Reduktion von Bewegungsartefakten
• Softwareseitige Implementierung eines automatischen Kalibrierungstools für die
automatische Verstärkungsregelung der Kameras
• Design je eines Schutzgehäuses für den Sensor und die Ansteuerelektronik
Außerdem erfolgte zwischenzeitlich eine Datenerfassung an gesunden Probanden unter
Verwendung von verschiedenen Beleuchtungswellenlängen (blau – 470 nm, grün –
535 nm, rot – 630 nm, NIR – 850 nm, NIR – 880 nm). Aufnahmen an beiden Augen
39
wurden jeweils morgens und am Nachmittag durchgeführt. Pro Messtag wurde nur eine
Wellenlänge verwendet.
Weitere Aufgaben die zeitnah umgesetzt werden sollen und den Fortschritt der Arbeit
sicher stellen sollen:
• Erstellung einer automatischen Analysesoftware für die Extraktion von
spezifischen Parametern (z.B. TAZ, Wachstumsrate des Aufrissgebiets,
Bewegungsrichtung des Lipids, Dauer bis zum Stillstand des Lipids) im Rahmen
einer weiteren Dissertation
• Systematische Datenerfassung an pathologischen Tränenfilmen mit bekannter
Ursache zur Verifikation der Analysesoftware anhand physiologischer Daten
• Prüfung, in wie weit eine Klassifizierung des TA mittels der Analysesoftware
stattfinden kann (ADDE / EDE) und Nachweis der Verlässlichkeit der Diagnose
• Systematische Überprüfung der Daten auf Abhängigkeit des Aufrissorts im Bezug
auf die Position der erkannten Lipidschleier
• Probandenspezifische, automatische, axiale Positionierung einer der beiden
Kameras (Autofokus) zur Verbesserung der Bildqualität, da die Position der
benötigten Fokusebenen zueinander abhängig ist von der Krümmung der Kornea
(momentan haben die Fokusebenen einen fixen Abstand zueinander)
• Festlegung von Kriterien für die Bildqualität beider Kameras. Anschließend
Vergleich der verschiedenen Beleuchtungswellenlängen hinsichtlich dieser
Kriterien
• Untersuchung der verschiedenen Tränenfilmschichten hinsichtlich der optischen
Eigenschaften wie Reflektion, Absorption und Eigenfluoreszenz (in-vitro) im
Rahmen einer Diplom- / Bachelor- / Masterarbeit als Basis für die Entwicklung
eines neuen Beleuchtungskonzepts des bestehenden Sensors bzw. eines neuen
Diagnosekonzepts
Besonders wichtig ist die Programmierung einer robusten Analysesoftware. Dadurch kann
eine objektive Beurteilung des Tränenfilms erreicht werden und die Vergleichbarkeit der
Ergebnisse trotz verschiedener Untersucher sichergestellt werden.
Als langfristiges Ziel sollte eine zusätzliche Untersuchung der Muzinschicht angestrebt
werden. Die Integration in das bestehende Sensorkonzept kann eine umfassende
Differenzialdiagnose durch nur eine Messung ermöglichen und die Ursache für das TA auf
die jeweilige pathologische Schicht des Tränenfilms begrenzen. In der Literatur wird das
zeitliche Verhalten der Muzinschicht nicht beschrieben. Fortschritte auf diesem Gebiet, die
40
das Verständnis für das Zusammenspiel der verschiedenen Schichten voran treiben,
würden nicht nur die Diagnose sondern auch die Therapiechancen verbessern.
Auch die Implementierung eines Verfahrens zur Bestimmung der
Tränenfilmzusammensetzung, Konzentration oder Veränderung eines bestimmten Stoffes
in das derzeitige Sensorkonzept erscheint sinnvoll. Möglich wäre dies z.B. über das
Prinzip der dynamischen Lichtstreuung wie es bei der Bestimmung der Veränderung von
Proteinen in der Augenlinse [61] oder der von Blutplättchen in Blutkonserven [62]
angewandt wird. Für welche im Tränenfilm vorhandenen Stoffe dies in Frage kommt ist
Thema weiterer Untersuchungen.
Abbildung 7: (A) Modell des Sensors aus 3D-CAD-Modell. (B) Umsetzung des Konzepts.
Zur Messung legt der Proband den Kopf in die Kinnstütze. Über Joystick der
Positioniereinheit erfolgt dreidimensionale Ausrichtung des Sensors auf der Sehachse des
Probanden.
4.3 Schlussfolgerung
Das momentane Sensorprinzip kann zu der gewünschten, umfassenden Differenzial-
diagnose bei Trockenem Auge führen und die aktuellen Untersuchungsmethoden
ersetzen. Die Umsetzung in ein frei verkäufliches Medizinprodukt soll angestrebt werden.
Bedarf für ein derartiges Diagnosetool besteht bei weltweit 100 Millionen Betroffenen
allemal [12]!
A B
41
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Eigene Veröffentlichungen, Vorträge & Poster
Originalarbeiten
S. Arnold, A. Walter, T. Eppig, H. Bruenner and A. Langenbucher, “Simultaneous
examination of human eye tear film break-up and lipid layer: A novel sensor design (Part
1),” Zeitschrift für Medizinische Physik, 2010 DOI: 10.1016/j.zemedi.2010.06.008
S. Arnold, H. Bruenner and A. Langenbucher, “Simultaneous examination of tear film
break-up and the lipid layer of the human eye: A novel model eye for time course
simulation of physiologic tear film behavior (Part 2),” Zeitschrift für Medizinische Physik,
2010, DOI: 10.1016/j.zemedi.2010.06.009
Vorträge
Arnold S, “Analysis of human tear film behaviour – A sensor setup for analysis of Dry Eye
Syndrome,” Weekly lectures of the School of Life Sciences – University of Bradford,
February 1st 2010, Bradford, UK (Invited Talk)
Arnold S, “Hornhauttopographie - Keratoskopie,” 2. Herbstakademie, 10.-12. November
2008, Augenklinik Barmherzige Brüder, Linz, Austria
Poster
S. Arnold, A. Walter, T. M. Eppig, H. Bruenner and A. Langenbucher, “Diagnosis of Dry
Eye - Basic Study With Simulated Tear Film Behavior on a Model Eye,” Investigative
Ophthalmology & Visual Science 2009; 50: E-Abstract 530
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Danksagung
Gewiss ist die Danksagung das wohl schönste Kapitel an einer Dissertation - und zugleich
das Schwierigste. So kündet es einerseits das baldige Ende eines
Charakterbildungsabschnittes an, andererseits möchte ich niemanden vergessen. Ich
bedanke mich deswegen vorab bei allen die in den folgenden Zeilen nicht namentlich
erwähnt werden - z.B. allen europäischen Steuerzahlern-, aber dennoch ihren Teil zum
Gelingen der Dissertation beigetragen haben.
Besonders bedanken möchte ich mich bei meinem Doktorvater Prof. Dr. Achim
Langenbucher, der trotz seiner Berufung an die Universität des Saarlandes die Betreuung
der Dissertation unter großem Zeit- und Reiseaufwand hervorragend weitergeführt hat.
Von ihm konnte ich eine Menge lernen und mich unter seinem antiautoritären Führungsstil
entfalten.
Dank gilt natürlich auch allen Kollegen des ehemaligen Fachbereichs der Medizinischen
Optik für ihre Unterstützung. Hervorheben möchte ich an dieser Stelle Dr. Annette Walter,
Dr. Holger Brünner, Dr. Timo Eppig, Dr. Edgar Janunts, meinen verrückten chinesischen
Zimmerkollege Zhongxia Zhu und Sebastian Dittmar.
Auch Prof. Dr. Willi Kalender sei Dank für die Gewährung des Asyls in den Hallen des
IMPs. Extra aufführen möchte ich an dieser Stelle Walter Müller der mit Ruhe und Geduld
meine Ideen in Metall „geschnitzt“ hat. Bei Robert und Fabian bedanke ich mich für alle
außeruniversitären Aktivitäten, die dazu bei trugen den Kopf wieder frei zu bekommen.
Ein herzlicher Dank gilt auch den Projektbeteiligten Norbert Weiss, Gerd van der Heyd,
Wolfgang Knopp und den Mitarbeitern der Tomey Deutschland GmbH für die tolle
Zusammenarbeit. Danke auch an die Graduiertenschule SAOT Erlangen für
Weiterbildungen und die finanzielle Unterstützung.
Ein von Herzen kommendes „Vergelt´s Gott“ gebührt auch meinen Eltern und meinem
Bruder Sebastian, die mich auf meinem Weg ausnahmslos unterstützt haben.
Zu guter Letzt bedanke „ick mir“ bei dir, Bianka, für vielmehr als es mit ein paar Worten in
einer Danksagung überhaupt möglich ist!
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Lebenslauf
Name Stefan Arnold
Anschrift Am Falkenhorst 24
91161 Hilpoltstein
Geburtsdatum 13.01.1980
Familienstand ledig
Schulbildung
09/1986 – 07/1990 Grundschule Eschenbach i. d. Opf.
09/1990 – 07/1999 Gymnasium Eschenbach i. d. Opf.
Allgemeine Hochschulreife
Studium
10/2000 – 06/2005 Feinwerk- und Mikrotechnik, Schwerpunkt: Produktions- und
Automatisierungstechnik
Georg-Simon-Ohm Fachhochschule Nürnberg
Abschluss der Diplomprüfung: 15.06.2005
Thema der Diplomarbeit:
Konzeptionierung einer Messstrecke mit Charakterisierung
des Eye-Trackers
10/2008 – 08/2010
School in Advanced Optical Technologies
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
07/2007 – 08/2010
Promotion am Institut für Medizinische Physik
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Tag der mündliche Prüfung: 06.09.2010
Thema der Dissertation:
Automatisiertes Messsystem zur Quantifizierung und
Charakterisierung des menschlichen Tränenfilms in-vivo
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Beschäftigungen
09/1999 – 06/2000 Wehrdienst
4./Raketenartilleriebataillon 42, Hemau
07/2000 – 08/2000 Praktikum
Grundlagen der Metallverarbeitung
Siemens AG, Medical Solutions, Kemnath
08/2001 – 01/2002 Pflichtpraktikum
Entwicklung von Patientenliegen
Siemens AG, Medical Solutions, Kemnath
02/2003 – 07/2003 Pflichtpraktikum
Automatenbestückung (SMD)
Diehl AKO Stiftung und Co. KG, Nürnberg
03/2004 – 06/2004 Werkstudent
Vorentwicklung - Steckverbindungssysteme
FCI Automotive GmbH, Nürnberg
08/2004 – 02/2005 Diplomarbeit
Entwicklung - Refraktive Lasersysteme
Wavelight Laser Technologie AG, Erlangen
05/2005 – 06/2007 Entwicklungsingenieur
Motorenelemente - Ventiltrieb
Schaeffler Technologies GmbH & Co. KG, Herzogenaurach
07/2007 – 08/2010 Doktorand
Medizinische Optik am Institut für Medizinische Physik
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
09/2010 – heute Postdoc-Stelle am Institut für Medizinische Physik
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Auszeichnungen
07/2005 Preis des Fachbereichs als einer der beiden besten
Absolventen
11/2006 Sparkassen-Förderpreis für hervorragende Diplomarbeit
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Patente
Arnold S, „Elektromagnetventil und Herstellungsverfahren
für ein Elektromagnetventil,“ Veröffentlichungsnummer:
DE102007040691A1, Anmeldung: 29.08.2007,
Veröffentlichung: 05.03.2009, IPC: F16K 31/06
Arnold S, Nendel A, “Brennkraftmaschine mit variablem
Gaswechselventiltrieb,“ Veröffentlichungsnummer:
DE102007040677A1, Anmeldung: 29.08.2007,
Veröffentlichung: 05.03.2009, IPC: F01L 1/053
Arnold S, Kufner A, “Vorrichtung zur Ansteuerung von
mindestens einem Motorventil,“ Veröffentlichungsnummer:
DE102007045276A1, Anmeldung: 21.09.2007,
Veröffentlichung: 02.04.2009, IPC: F01L 9/02
