Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Borut Slana
DOLOČANJE VLAGE V TALINAH S SLADKORNIMI ANALOGI Z UPORABO »»NIR«
TEHNOLOGIJE
Diplomska naloga
Maribor, oktober 2011
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
2
Diplomsko delo visokošolskega študijskega programa
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
Študent: Borut SLANA Študijski program: Visokošolski strokovni program, Kemijska
tehnologija Smer: Kemijska tehnologija Predvideni strokovni naslov: dipl. inž. kem. tehnol. Mentor: izr. prof. dr. Andreja GORŠEK
IZJAVA Izjavljam, da sem diplomsko delo izdelal sam, prispevki drugih so posebej označeni. Pregledal sem literaturo iz področja diplomskega dela po naslednjih elementih:
Vir: Science Direct, Web of Science
Gesla: Vlaga, sladkorni analogi, pastile, NIR,Karl-Fischer-jeva metoda,
Skupine gesel (unija itd.): »NIR« tehnologija, sladkorni analogi
Časovno obdobje: 1968-2011
Število referenc: 34
Število prebranih izvlečkov: 9
Število prebranih člankov: 12
Število pregledanih knjig: 13
Podpis študenta Maribor, oktober 2011 _____________________
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
3
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
4
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
5
ZAHVALA
Zahvaljujem se mentorici izr. prof. dr. Andreji Goršek za
potrpežljivo pomoč pri ustvarjanju diplomskega dela in somentorici
izr. prof. dr. Marjani Simonič za koristne nasvete na področju
analitike.
Izredno zahvalo za veliko pomoč pri eksperimentalnem delu v
podjetju izrekam tudi delovnemu somentorju mag. Dušanu Prelogu,
mag. farm.
Največja zahvala gre moji Darji in sinčku Maksu za veliko moralno
podporo v času izdelave diplomskega dela.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
6
DOLOČANJE VLAGE V TALINAH S SLADKORNIMI ANALOGI Z
UPORABO »NIR« TEHNOLOGIJE
Povzetek
V diplomskem delu opisujemo eksperimentalni postopek določanja vlage v talinah s
sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije. V prvi fazi raziskav smo pri predhodno
določenih optimalnih procesnih pogojih izdelali taline sladkornih analogov pri različnih
tlakih.
V drugi fazi raziskovalnega dela smo pri optimalnih laboratorijskih pogojih pri talinah,
izdelanih pri različnih tlakih, določevali vsebnost vlage z NIR tehnologijo in Karl-Fischer-
jevo metodo, katera je bila uporabljena kot referenčna metoda. S pridobljenimi rezultati
smo izrisali umeritvene krivulje s pripadajočimi korelacijami za vsako posamezno talino.
Ugotovili smo, da sladkorni analogi z uporabljenim Karl-Fischer-jevim reagentom ne dajejo
natančnih rezultatov, kar je povzročilo nepravilne izpise umeritvenih krivulj s tehnologijo
NIR. Za rutinsko procesno kontrolo pri proizvodnji talin sladkornih analogov ti izpisi
umeritvenih krivulj niso uporabni.
Ključne besede: pastile, sladkorni analogi, vlaga, NIR- tehnologija, Karl- Fischer-jeva
metoda
UDK: 543.(04.2)
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
7
DETERMINATION OF MOISTURE IN THE SUGAR MELTS
ANALOGUES USING »NIR« TECHNOLOGY
Abstract
The thesis describes an experimental procedure for the determination of moisture in the
sugar melts analogues using "NIR" technology. In the first phase, we at predetermined
optimal process conditions produced melt sugar analogues at different pressures.
In the second phase of the research, work was under optimal laboratory conditions for
melts produced at different pressures, setting moisture content with NIR technology and
Karl-Fischer method which was used as the reference method. The results obtained, we
drew a calibration curve with the corresponding correlations for each melt. We found that
the sugar analogs used Karl Fischer reagent do not give useful results, what caused prints
calibration curves with NIR technology, which for routine process control in the
manufacture of sugar melts analogues are not useful.
Key Words: troches, sugar analogues, humidity, NIR-Technology, Karl-Fischer Method
UDK: 543.(04.2)
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
8
VSEBINA
1. UVOD.......................................................................................................................16
2. TEORETIČNI DEL....................................................................................................18
2.1 Fizikalno kemijske lastnosti pastil ...........................................................................20
2.1.1 Maltitol .............................................................................................................20
2.1.2 Maltitol tekoč....................................................................................................21
2.1.3 Manitol.............................................................................................................21
2.1.4 Arome..............................................................................................................21
2.1.5 Barvila .............................................................................................................22
2.1.6 Kisline..............................................................................................................22
2.1.7 Polivinilpirolidon...............................................................................................22
2.1.8 Titanov dioksid.................................................................................................23
2.2 Vlaga in stabilnost pastil .........................................................................................23
2.2.1 Metode določanja vlage uporabljene v proizvodnem procesu izdelave pastil ...25
2.3 Tehnološki postopek izdelave pastil iz talin sladkornih analogov ............................34
2.3.1 Izdelava osnovnega granulata: ........................................................................40
2.3.2 Izdelava taline z vgrajenimi učinkovinami.........................................................41
2.3.3 Izdelava zmesi za tabletiranje..........................................................................41
2.3.4 Tabletiranje......................................................................................................42
2.3.5 Sintranje ..........................................................................................................44
2.3.6 Oblaganje ........................................................................................................46
2.3.7 Sušenje ...........................................................................................................49
2.3.8 Loščenje ..........................................................................................................50
2.3.9 Procesna kontrola............................................................................................50
2.3.10 Dokumentacija proizvodnje............................................................................51
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
9
3. METODE IN MATERIALI .........................................................................................53
3.1 Materiali................................................................................................................53
3.1.1 Uporabljene kemikalije.....................................................................................53
3.1.2 Laboratorijska oprema .....................................................................................53
3.1.3 Programska oprema za obdelavo in grafični prikaz eksperimentalnih podatkov
.................................................................................................................................54
3.2 Metode in naprave za določanje vsebnosti vlage v pastilah..................................54
3.2.1 Določanje vlage po Karl Fischer metodi..........................................................54
3.2.2 Določanje vlage z NIR merilnikom vlage.........................................................56
4. EKSPERIMENTALNI DEL .......................................................................................61
4.1 Priprava in označevanje vzorcev. .........................................................................61
5. REZULTATI .............................................................................................................64
5.1 Določanje vsebnosti vlage v sladkornih talinah. ....................................................69
5.1.1 Izdelava umeritvene krivulje za izdelek A........................................................69
5.2 Določanje vlage v talini sladkornih analogov.........................................................72
5.2.1 Izdelava umeritvene krivulje za izdelek B........................................................72
5.2.2 Izdelava umeritvene krivulje za izdelek C.......................................................75
5.3 Uporaba DSC analizne metode na izdelku C........................................................79
6. RAZPRAVA .............................................................................................................81
7. SKLEP .....................................................................................................................82
8. LITERATURA ..........................................................................................................83
9. PRILOGE .................................................................................................................85
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
10
SEZNAM SLIK
Slika 2-1: Strukturna formula maltitola.
Slika 2-2: Strukturna formula manitola.
Slika 2-3: Strukturna formula polivinilpirolidona.
Slika 2-4: Kristalna struktura titanovega dioksida.
Slika 2-5: DSC krivulje segrevanja sladkorne taline.
Slika 2-6: Princip merjenja s transmisijsko metodo.
Slika 2-7: Princip merjenja z difuzno refleksijo.
Slika 2-8: Shematski prikaz proizvodnje obloženih tablet v Krka d.d., obrat
Ljutomer.
Slika 2-9: Naprava za izdelavo talin po principu standardnih serij.
Slika 2-10: Naprava za semikontinuirno izdelavo sladkornih talin.
Slika 2-11: Shematski prikaz tankoslojnega uparjalnika.
Slika 2-12: Poševni mešalnik.
Slika 2-13: Rotacijska tabletirka Kilian T300.
Slika 2-14: Princip stiskanja granulata.
Slika 2-15: Temperaturna odvisnost fizikalnih lastnosti snovi pri sintranju.
Slika 2-16: Avtomatizirani kotel za oblaganje Pellegrini.
Slika 2-17: Klasični dražirni kotel za oblaganje.
Slika 2-18: Gibanje jeder v dražirnem kotlu.
Slika 3-1: Aparatura za titracijo Titrinio KFT 795.
Slika 3-2: Merjenje odboja žarka pri treh valovnih dolžinah.
Slika 3-3: NIR aparatura za merjenje vlage.
Slika 3-4: Shema delovanja NIR aparature za merjenje vlage.
Slika 5-1: Odvisnost vsebnosti vlage v talini A od tlaka – metoda po Karl-
Fischer-ju.
Slika 5-2: Vsebnost vode v talinah A in B – Karl-Fischer-jeva metoda.
Slika 5-3: Vsebnost vode v talinah A in C – Karl-Fischer-jeva metoda.
Slika 5-4: Umeritvena krivulja sladkorne taline A po NIR tehnologiji.
Slika 5-5: Umeritvena krivulja sladkorne taline B po NIR tehnologiji.
Slika 5-6: Umeritvena krivulja sladkorne taline C po NIR tehnologiji.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
11
Slika 5-7: Tvorba oborine pri izdelku.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
12
SEZNAM PREGLEDNIC
Preglednica 2-1: Ponavljajoče se težave pri proizvodnji talin z ustreznimi
primernimi protiukrepi.
Preglednica 2-2: Primerjava vrednosti proizvodnih parametrov (tlak,
temperatura) pri zagotavljanju ustrezne vsebnosti vode v
talinah.
Preglednica 4-1: Primer označevanja uporabljenih tlakov pri izdelavi talin
sladkornih analogov.
Preglednica 4-2: Izračun faktorja titracijske raztopine za talino A.
Preglednica 4-3: Izračun faktorja titracijske raztopine za talino B .
Preglednica 4-4: Izračun faktorja titracijske raztopine za talino C.
Preglednica 5-1: Vsebnost vode v talini A, določene po Karl-Fischer-jevi
metodi.
Preglednica 5-2: Uporabljeni tlaki vakuumiranja pri talini B.
Preglednica 5-3: Vsebnost vode v talini B, določene po Karl Fischer-jevi
metodi.
Preglednica 5-4: Uporabljeni tlaki vakuumiranja pri talini C.
Preglednica 5-5: Vsebnost vode v talini C, določene po Karl Fischer-jevi
metodi.
Preglednica 5-6: Tlaki vakuumiranja pri pripravi sladkorne taline A.
Preglednica 5-7: Absorbance in vsebnosti vode po Karl-Fischer-jevi metodi
za pripravo umeritvene krivulje za talino A.
Preglednica 5-8: Statistični indikatorji dobljenih meritev za talino A.
Preglednica 5-9: Uporabljeni tlaki vakuumiranja pri izdelavi taline B.
Preglednica 5-10: Absorbance in vsebnosti vode po Karl-Fischer-jevi metodi
za pripravo umeritvene krivulje za talino B.
Preglednica 5-11: Primerjava vsebnosti vlage določene z NIR tehnologijo in po
Karl-Fischer-jevi metodi.
Preglednica 5-12: Statistični indikatorji dobljenih meritev za talino B.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
13
Preglednica 5-13: Uporabljeni tlaki pri izdelavi taline C.
Preglednica 5-14: Absorbance in vsebnosti vode po Karl-Fischer-jevi metodi
za pripravo umeritvene krivulje za talino C.
Preglednica 5-15: Primerjava vsebnosti vlage določene z NIR tehnologijo in po
Karl-Fischer-jevi metodi. .
Preglednica 5-16: Statistični indikatorji dobljenih meritev za talino C.
Preglednica 5-17: Uporabljeni tlaki pri izdelavi taline C.
Preglednica 5-18: Absorbance in vsebnosti vode, določene z DSC metodo za
pripravo umeritvene krivulje za talino C.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
14
UPORABLJENE KRATICE
NIR bližnja infrardeča svetloba, spektroskopija (near-infrared)
DPP dobra proizvodna praksa TiO2 titanov dioksid ERH ravnotežna relativna vlažnost (equilibrium
relative humidity) LOD izguba pri sušenju (lost of drying) MC vsebnost vlage (moisture content) IR infrardeče DSC diferenčna dinamična kalorimetrija AOTF zvočno –optično uravnavani filtri PbS svinčev sulfid EMV elektromagnetno valovanje AMK Aachener Machinen Knetten ISO mednarodna organizacija za standard Std. Dev. standardna deviacija KF Karl-Fischer P/Š/V tlak, šarža, vzorec SOP standardni operativni postopki GMP dobra proizvodna praksa (Good
Manafacturig Practice)
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
15
UPORABLJENI SIMBOLI
aw aktivnost vode / P tlak bar pH negativni logaritem
koncentracije vodikovih ionov /
T temperatura °C K viskoznost vodne raztopine Pa s Tr transmitanca % Io intenziteta vpadne svetlobe W/m2 A absorbanca / R reflektanca / I intenziteta odbite svetlobe od
vzorca W/m2
Ir intenziteta odbite svetlobe od ozadja ali reflektivne površine
W/m2
T* transflektanca /
M masa g mvz masa vzorca g K konstanta izhlapevanja kg/m2 K A površina m2 xT vsebnost vlage v mejni plasti kg/kg xL vsebnost vode vstran od mejne
plasti kg/kg
Q toplota W K konstanta toplotnega toka W/m2 K (ϑL-ϑT) temperaturna razlika med
okolico in mejno ploskvijo
°C
F faktor titracijske raztopine mg/mL Y vsebnost vlage %
a0, a1, a2 konstante /
ϑ temperatura mejne ploskve K
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
16
1. UVOD
Pastile so trdna enoodmerna farmacevtska oblika namenjene sesanju, ki običajno
učinkujejo v ustni votlini ali v grlu. Vsebujejo več ali le eno zdravilno učinkovino, običajno
vgrajenih v aromatizirano in oslajeno podlago. Oblikovane so tako, da se počasi raztapljajo
in razpadajo v ustih.
Glede na osnovne metode proizvodnje ločimo:
• pastile (pastilles), izdelane s segrevanjem sestavin in vlivanjem v kalupe in
• pastile (troches) v obliki obloženih tablet, sestavljene iz jedra in popolnoma gladke
obloge. Jedro praviloma sestoji iz stisnjenih zrnc granulata [1].
Taline s sladkornimi analogi se v zadnjem desetletju čedalje bolj uveljavljajo kot nosilni
sistemi izdelave trdnih zdravilnih oblik , katere najdemo tudi v obliki pastil. V to zdravilno
obliko lahko vgradimo minerale, vitamine, imunomodulatorje, analgetike, anestetike,
protimikrobne učinkovine, antiseptike, antitusike, adstringente, kortikosteroide ter hormone
[2].
V proizvodnem programu podjetja Krka d.d., tovarna zdravil, Novo Mesto predstavlja
izdelava pastil, izdelanih na osnovi talin s sladkornimi analogi 7 % proizvodnih zmogljivosti
vseh trdnih farmacevtskih oblik.
Sladkorni analogi imajo pred sladkorji številne prednosti: podaljšano sproščanje učinkovin,
zmanjšana rast mikroorganizmov v plaku ustne sluznice, izboljšan pa je tudi nadzor
tehnoloških procesov [3]. Sladkorni analogi niso, kot bi lahko napačno sklepali iz imena,
umetna sladila tipa saharin, pač pa polioli (maltitol, ksilitol, eritritol..). Le ti so idealni za
proizvodnjo bonbonov, pastil in žvečilnih gumijev, ker ne spodbujajo nastanka zobne
gnilobe. Polioli so sladkorji – alkoholi. Nastanejo z adicijo vodikovega atoma na aldehidno
ali ketonsko skupino v molekuli sladkorja, ki se s tem spremeni v alkohol oziroma poliol.
Pridobivajo jih industrijsko, toda večinoma nastajajo naravno v rastlinah.
Pri proizvodnji tovrstnih izdelkov se občasno pojavljajo težave, ki se kažejo v obliki slabših
pretočnih lastnosti granulatov, zlepljanju tabletnih jeder po tabletiranju, težav pri nanašanju
obloge in - v skrajnem primeru - tudi v pokanju obloge in lomljenju krhkih, že obloženih
tabletnih jeder, predvsem v procesu sušenja in pri manipulaciji, ki spremlja pakiranje
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
17
izdelkov. Opisane težave sicer nimajo neposrednega vpliva na vsebnost in sproščanje
učinkovin iz obloženih tablet – vplivajo pa na izkoristek posameznih proizvodnih serij [4].
V okviru diplomskega dela smo izvedli preliminarno študijo primernosti uporabe NIR
tehnologije za določanje vsebnosti vlage v talinah sladkornih analogov in v nadaljevanju
ugotoviti, ali proces vakuumiranja v začetnem delu proizvodnje značilno vpliva na
vsebnost vode v talinah sladkornih analogov. Dobljeni rezultati bi naj služili kot osnova za
vpeljavo NIR tehnologije kot metode za merjenje vlage ter nadaljno vključitev te
tehnologije v sam delovni proces.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
18
2. TEORETIČNI DEL
Izdelava obloženih tablet (pastil) iz sladkornih analogov v KRKA d.d, obrat Ljutomer,
poteka v seriji proizvodnih korakov v skladu z Dobro proizvodno prakso (DPP, GMP).
Dobra proizvodna praksa (Good Manafacturing Practice) je temeljni akt sistema za
zagotavljanje kakovosti, ki določa pogoje proizvajalcem zdravil v proizvodnji in kontroli, da
bi se zdravilo proizvedlo v skladu s specifikacijo kakovosti izdelka, kot jo zahteva
dovoljenje za promet [5]. Namen DPP:
• doseči homogenost kakovosti (enaka kakovost v vsaki enoti znotraj serije, kot
tudi v vsaki izdelani seriji zdravila),
• preprečiti napake, ki vplivajo na kakovost, varnost, učinkovitost zdravila in tako
zaščititi uporabnika-bolnika in
• zagotoviti nadzor nad uporabo novih zdravil.
Splošna značilnost proizvodnje pastil je priprava talin sladkornih analogov, ki jim vmešamo
dodatke, kot so, arome, barvila, eterična olja, vitamini, minerali in antiseptiki . Taline po
določenem času ohlajanja zmeljemo ter z dovajanjem granulirne tekočine oblikujemo
agregate ustreznih velikosti. Sledi tabletiranje, sintranje tabletnih jeder in oblaganje.
Končni produkt so obložene tablete, ki imajo zaobljene, gladke površine in so brez ostrih
robov, katerih zahteve so naslednje:
• kemična stabilnost,
• mikrobiološka stabilnost,
• fizikalna stabilnost,
• ustrezna zunanja oblika,
• natančna odmerjenost terapevtske zdravilne učinkovine.
Proizvodni asortiman palete izdelkov sladkornih analogov v KRKA d.d Novo Mesto, temelji
izključno na lastnem razvoju izdelave. Vsi ključni postopki izdelave taline (temperatura
segrevanja, tlak vakuumiranja, časovni intervali dodajanja učinkovin, čas poteka
posameznih proizvodnih faz) so bili določeni na podlagi lastnega dela, izkušenj, ter
pilotskih serij [4].
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
19
Pojem pastila se v podjetju Krka d.d. v obratu Ljutomer uporablja za okroglo obliko izdelka,
ki je sestavljena iz okroglega termično obdelanega jedra granulirnih zrnc, obdanega s
sladkorno oblogo ali oblogo katere sestavni del so sladkorni analogi. Iz dosedanjih
proizvodnih izkušenj izdelave pastil smo naredili preglednico ponavljajočih se problemov
in ustreznih protiukrepov - preglednica 2-1. Večji del teh problemov je povezan z
vsebnostjo in porazdelitvijo vlage v jedru ali v oblogi obložene pastile, kar je bilo tudi
osnovno vodilo pri oblikovanju teme tega diplomskega dela.
Preglednica 2 -1: Ponavljajoče težave pri proizvodnji talin sladkornih analogov s
primernimi ustreznimi protiukrepi [4].
Napaka Vzroki Ukrepi
Pojav
neuravnoteženo razmerje sladkorjev
uporaba ustreznega razmerja sladkor/škrobni sirup
sladkor ni raztopljen ves sladkor mora biti pred vakuumiranjem raztopljen
izdelek predolgo stoji pred pakiranjem
pakirati kolikor hitro je mogoče
dodatek praškastih komponent substance, kot je na primer mentol predhodno raztopimo (etanol)
pustili vključeno mešanje po končanem izparevanju vode
izklopiti mešala takoj, ko je izparevanje vode zaključeno
prepočasno segrevanje uporabiti manj vode za sirup barva sirupa neustrezna preveriti barvo škrobnega sirupa Zlepljanje uporaba naravnih, zelo kislih arom uporabiti ustrezne sintezne arome
prepočasno segrevanje skrajšati čas segrevanja,na minimum v začetku dodano preveč vode uporabiti ustrezno količino vode uporaba neustreznega sladkorja uporabiti sladkor ustrezne kakovosti dodajanje kisline v vročo zmes nikoli ne dodajati kisline v segreto
posodo klimatski pogoji v tovarni pakirati pri T nad 25 ºC, RV do 35% temperatura segrevanja ali podtlak
sta prenizka povišati temperaturo segrevanja oziroma podtlak
Neenakomerna
velikost standardne serije variira preveriti maso, ki jo dobimo iz procesa izdelave taline
ali prenizka dodatki niso pravilno vmešani preveriti mešalne naprave vsebnost dodatkov hlapna komponenta je bila dodana
v prevročo zmes in je izparela dodajanje pri ustrezni temperaturi
Temno obarvanje taline
segrevanje predolgo ali do previsoke temperature
upoštevati zgornje limite glede na sestavo zmesi
variiranje tlaka ogrevalne pare zagotoviti konstanten tlak pare
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
20
2.1 Fizikalno kemijske lastnosti pastil
Pastile (troches), ki so predmet diplomskega dela so, sestavljene iz jedra sladkornih
analogov, maltitola v prahu, tekočega maltitola, manitola, organskih kislin, arom in barvil
ter učinkovin. Jedro je v nadaljevanju proizvodnega procesa prevlečeno s slojem obloge,
ki je lahko iz sladkorja oziroma sladkornih nadomestkov (klasično oblaganje), oblaganje
tablet oziroma jeder z vodnimi polimernimi suspenzijami pa poznamo kot filmsko
oblaganje. Obloga je pri večini izdelkov sestavljena iz tekoče homogenizirane tekoče mase
purificirane vode, maltisorba, barvila, in polivinilpirolidona in titanovega dioksida. Pastile,
ki so predmet našega preučevanja so obložene na klasičen način.
2.1.1 Maltitol
Je disaharid, pridobljen s hidrogeniranjem maltoze. Njegova zgradba sestoji iz glukoze in
sorbitola, ki ju veže 1,4-alfa glukozidna vez: slika 2-1. Je bel kristalničen prah, stopnja
sladkosti je podobna saharozi. V farmaciji se uporablja kot polnilo v peroralnih
farmacevtskih oblikah, najdemo ga tudi kot osnovnega gradnika oblog, nastopa tudi kot
zgoščevalec in suspendirajoče sredstvo [6].
Slika 2-1: Strukturna formula maltitola.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
21
2.1.2 Maltitol tekoč
Uporablja se kot sladilo v peroralnih farmacevtskih oblikah, suspendirajoče sredstvo v
peroralnih suspenzijah, služi za pripravo pastil, vodna raztopina hidrogeniranega, delno
hidroliziranega škroba, ki vsebuje zmes D-maltitola (vsaj 50 % mase zmesi), D-sorbitola
(do 8 % zmesi), hidrogeniranih oligo-in polisaharidov; bistra, brezbarvna, viskozna
tekočina brez vonja in sladkega okusa (75 % sladkosti saharoze) [6].
2.1.3 Manitol
Manitol (slika 2-2) je sladkor in alkohol, spada med monosaharide, podoben je ksilitolu in
sorbitolu. Za razliko od slednjih, manitol lahko odda vodikov ion, kar povzroči, da raztopina
postane kisla. Zaradi tega se manitol uporablja s sredstvom, ki uravnava kislost (pH). Ima
negativno talilno toploto (hladi raztopino, ko se topi), zato ga uporabljajo z namenom
občutka hladitve v izdelkih, kot so bonboni ali žvečilni gumiji. V naravi ga najdemo v
slanušah, gobah in algah. Industrijsko ga pridobivamo s hidrogeniranjem fruktoze [6].
Slika 2-2: Strukturna formula manitola.
2.1.4 Arome
Arome, uporabljene v proizvodnji izdelkov iz talin sladkornih analogov, ne smejo biti
občutljive na temperaturo, ne smejo biti preveč hlapne (izgube med proizvodnjo) in biti
morajo stabilne tudi med shranjevanjem izdelkov ves čas uporabe.
Priljubljeni okusi so: mandarina, limona, oranža, vse bolj se uporabljata tudi okusa breskve
in marelice, za določene izdelke pa so v uporabi tudi močnejše »arome«, kot so mentol,
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
22
evkalipt in timol, ki pa imajo tudi antiseptični učinek. Potrebne količine dodanih arom
variirajo med (60-750) g /100 kg taline [4].
2.1.5 Barvila
Uporabimo lahko le preskušena in regulatorno odobrena barvila. Da lahko zadostimo
vedno novim domačim in predvsem izvoznim regulatornim zahtevam, so v praksi potrebne
pogoste revizije obstoječih tehnologij.
Barvila se uporabljajo v majhnih količinah, zato jih moramo, da dobimo želen odtenek,
predvsem pri kontinuiranih postopkih izdelave, v sladkorno zmes dodajati zelo natančno. V
uporabi so barvne palčke, ki se hitro raztapljajo in različne paste ali na osnovi propilen
glikola ali glicerina, ter suspenzije, izdelane z umešanjem barv v raztopine sorbitola,
propilen glikola ali glicerina [4].
2.1.6 Kisline
Kisline vplivajo na stopnjo sladkosti in okusa. Njihova primarna dejavnost v tehnološkem
postopku je nakisanje in konzerviranje izdelkov, ter prekrivanje okusa.
2.1.7 Polivinilpirolidon
Ta spojina je polimer amorfne strukture, ki ga uporabljamo kot stabilizator, vezivo pri
tabletiranju in granuliranju in v dražirnih oblogah kot vezivo. Polivinilpirolidon je
bledorumenkast, higroskopen prah. Njegovo strukturno formulo prikazuje slika 2-3. Glede
na število povezanih monomernih enot ima različno K-vrednost (stopnjo polimerizacije),
kar vpliva tudi na viskoznost vodne raztopine [6].
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
23
Slika 2-3: Strukturna formula polivinilpirolidona.
2.1.8 Titanov dioksid
Titanov dioksid je kot pigment dodan v suspenzijah za oblaganje, je bel nehigroskopen
prah brez vonja in okusa, kemično obstojna substanca, ki jo v naravi najdemo v treh
modifikacijah (rutil, anatas in brookit). Temperatura tališča znaša 1850 ºC in je
kemičnozelo inertna spojina [6]. Struktura titanovega dioksida je prikazana na sliki 2-4.
Slika 2-4: Kristalna struktura titanovega dioksida.
2.2. Vlaga in stabilnost pastil
Vsebnost vlage je ključnega pomena za fizikalno-kemijske lastnosti vseh trdnih
farmacevtskih oblik. Pretočnost, trdnost, masa, viskoznost, lomni količnik, tvorba
agregatov, razpadlost, raztapljanje in kemijska stabilnost so le nekatere izmed lastnosti,
na katere ključno vpliva prisotnost vlage. Ker je voda prisotna v vseh stopnjah izdelave
trdnih farmacevtskih oblik (učinkovin in pomožnih snovi), shranjevanju, in pakiranju je že
pri razvoju formulacije potrebno razumevanje vpliva vode na lastnosti trdnih snovi [4].
Pogosto je karakterizacija interakcij voda-trdno nejasna. Zato si moramo pri študiju
mehanizmov teh interakcij, odgovoriti na naslednja vprašanja:
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
24
• Koliko vode je prisotne in kolikšna je aktivnost vode? (ocenjena z relativnim
parcialnim tlakom ali relativno vlažnostjo)
• Kakšna je kinetika privzema ali izguba vlage in ali je hitrost konstantna ali se
spreminja?
• Kje se voda nahaja (ali je adsorbirana na površini snovi, absorbirana, v obliki
specifične ali nespecifične hidratne vode, kondenzirana voda v porah, itd.)?
• V kakšni obliki je vlaga vezana na trdno snov (vezana ali nevezana voda)?
• Oblika, v kateri se trdna snov nahaja (npr. morfologija delcev, polimorfizem, stopnja
kristalničnosti, hidratiranost) in ali je ta oblika obstojna v temperaturnem intervalu in
v intervalu relativnih vlažnosti, ki jim bo snov v tehnoloških procesih predvidoma
izpostavljena [7].
Vsebnost vode v zdravilih običajno določamo z metodami, kot so Karl-Fischer-jeva,
termogravimetrične metode, NIR tehnologija. V večini primerov je to dovolj dober
pokazatelj kakovosti izdelka in ustreznosti tehnoloških procesov. V primerih, ko to ni
dovolj, pa se moramo osredotočiti na vodo, ki je v zdravilu na razpolago za
fizikalno/kemijske procese.
Razpoložljivost vode v zdravilu ponavadi opisujemo s pojmom aktivnost vode (aw).
Aktivnost vode je parameter, s katerim kvantitativno ovrednotimo dostopnost vode v
izdelku. Podana je kot razmerje med delnim tlakom vodne pare nad izdelkom pri določeni
temperaturi (p) in delnim tlakom vodne pare nad čisto vodo pri isti temperaturi (p0).
Aktivnost vode je merilo za hlapljivost (fugativnost) molekul vode. Vrednost za aktivnost
vode v izdelku je podatek, ki pomaga predvidevati, kakšna bo stabilnost tega izdelka
glede na hitrost kemijskih reakcij, teksturne lastnosti in razvoj mikroorganizmov. Voda
spontano prehaja v obliki vodne pare s področja višjega parnega tlaka na mesto nižjega
parnega tlaka. To se dogaja toliko časa, dokler se ne vzpostavi ravnotežje, ko je parni tlak
vode v zraku, ki obdaja živilo, enak parnemu tlaku vode v zdravilu.
Zapis za aktivnost vode: aw = p/p0 (1)
Dejstvo je da, so zdravila z višjo vsebnostjo vode razmeroma neobstojna. Zaželena so
zdravila, ki bi imela ob zadostni vsebnosti vode ustrezno teksturo, dovolj nizko aw in bi bila
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
25
zato bolj obstojna. V ta namen uporabljamo aditive, ki imajo visoko sposobnost vezave
vode, pravimo jim humektanti, zato je gibljivost molekul vode in s tem njihova
razpoložljivost manjša. Posledično se zmanjša aw, pri čemer ostane absolutna količina
vode v živilu nespremenjena. Uporaba humektantov omogoča proizvodnjo pri takih
temperaturah, ki bi bile sicer s stališča mikrobiološke stabilnosti nesprejemljiva.
Humektanti, ki jih uporabljamo v farmacevtski proizvodnji, so soli (kalijev klorid, kalijev
sorbat), alkoholi (glicerol, sorbitol) , škrob [8].
Za spremljanje želenih lastnosti zdravila in preprečitev kvarjenja zdravila ( pokanje obloge,
lepljenje granulata, razvoj mikroorganizmov..), so primerne metode, s katerimi določimo
aktivnost vode.
Ravnotežna relativna vlažnost (ERH) nam omogoča, da predvidimo, ali bo zdravilo, če ga
izpostavimo okolju z določeno relativno vlago, vodo sprejelo ali oddalo.
ERH = aw 100 (2)
Voda spontano prehaja v obliki vodne pare s področja višjega parnega tlaka na mesto
nižjega parnega tlaka. Ta dinamika traja dokler se ne vzpostavi ravnotežje, ko je parni tlak
vode v zraku, ki obdaja zdravilo, enak parnemu tlaku vode v zdravilu.
Relativna vlaga zračne atmosfere je običajno med 50 % in 80 %
• zdravila z ustrezno nižjimi vrednostmi za aw bodo vodo sprejela,
• zdravila z ustrezno višjimi vrednostmi bodo vodo oddala.
Tlak vodne pare snovi in njegovo razmerje s tlakom vodne pare okolja torej določata ali bo
snov vodo privzemala ali oddajala. Ta lastnost ima velik vpliv na stabilnost in posledično
na rok trajanja zdravila [8].
2.2.1 Metode določanja vlage, uporabljene v proizvodnem procesu izdelave zdravil Termogravimetrične metode so v praksi največ uporabljene in v večini primerov dajejo
dovolj uporabne podatke.
Najbolj pogosto se uporabljata:
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
26
• Vakumsko sušenje: vzorec sušimo do konstantne mase. Sprememba mase je
podana kot oddana vlaga. Vendar pri tem ne ločimo med vodo in drugimi
morebitnimi lahko hlapnimi komponentami v izdelku. Vlago lahko izrazimo kot
izgubo pri sušenju (LOD) ali vsebnost vlage (MC).
Z LOD izrazimo vsebnost vlage na osnovi tehtanja vlažnega vzorca, ki ga nato sušimo do
konstantne mase in vsebnost vlage izrazimo kot LOD (v %):
LOD = ( mH2O /m ) 100 (3)
Z MC (v %) pa izrazimo vsebnost vlage na osnovi tehtanja osušenega vzorca:
MC = (mH2O / m ) 100 (4)
Potek sušenja spremlja določen podtlak, čemur sledi posledično nižanje temperature
vrelišča vode. Rezultati, ki so dobljeni s to metodo, nam služijo pogosto kot referenčna
vrednost Karl-Fischer-jeve metode. Ta metoda je zelo zamudna in določena zdravila na
površini tvorijo neprepustno plast skorje [10].
• Halogensko sušenje, pri katerem uporabljamo sušilec, katerega grelna enota je
napolnjena z inertnim halogenskim plinom ter grelnim elementom iz volframa.
Oblika grelne enote ter zrcalo prevlečeno z zlatom zagotavljata optimalno,
enakomerno porazdelitev termičnega sevanja po površini vzorca. IR žarki
obsevajo vzorec. Del sevanja substanca absorbira ter pretvori v toploto,
odvisno od absorptivne kapacitete. Kapaciteta absorbance je odvisna od
površinske lastnosti in barve vzorca. Vzorci z ravno in svetlo površino bolj
odbijajo IR žarke. Vzorci talin, ki vsebujejo relativno majhno količino vode so pri
tej metodi zelo nagnjeni k temu, da se z višanjem temperature stalijo [10].
Obe metodi sta za določanje vode v izdelkih iz sladkornih talin in talin sladkornih analogov
neuporabni.
Azeotropna destilacija
Merimo maso ali volumen termično ločene vode od vzorca. Trdnim vzorcem dodamo
organsko topilo (npr. toluen, ksilen), ki z vodo tvori azeotropno zmes pri destilaciji pod
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
27
100ºC. Med hlajenjem se ti dve komponenti ločita, vodno frakcijo pa določimo
volumetrično ali s tehtanjem [10].
Tudi ta metoda je zamudna in za rutinsko delo v procesni kontroli ni primerna.
Metoda po Karl-Fischer-ju
Osnova metode je redoks titracija. Določamo žveplov dioksid v prisotnosti vode s titracijo z
jodom. Oksidacija žveplovega dioksida z jodom je možna samo v prisotnosti vode po
reakciji:
2H2O + SO2 + I2 ↔ H2SO4 +2HI (5)
Množino vode določimo iz množine zreagiranega joda. Reakcija poteka z leve proti desni
strani samo v prisotnosti piridina in metanola. Titracija poteka s Karl Fischer-jevim
reagentom-KFR ( žveplov dioksid : piridin : raztopina joda : metanol = 1:3 :1:1), do
nastanka prostega joda.
DSC-metoda
DSC je v farmaciji ena izmed najpogosteje uporabljenih termičnih analiznih metod.
Obsega nadzorovano segrevanje, hlajenje vzorca ali vzdrževanje konstantne temperature
ter opazovanje fizikalnih in kemičnih sprememb, ki medtem potekajo. S to metodo merimo
različne lastnosti snovi, kot so tališče, toplotna kapaciteta, entalpija reakcije, kinetika
reakcije in druge. Uporabljamo jo za analizo zdravilnih učinkovin, pomožnih snovi, v
kompaktibilnostnih študijah, v nadzoru farmacevtskih procesov in pri proučevanju
farmacevtskih oblik. Z DSC merimo razliko v toplotnem toku med vzorcem in referenco,
kot funkcijo temperature in časa, medtem, ko sta izpostavljena nadzorovanemu
temperaturnemu programu. Rezultat DSC meritev so kvalitatvne in kvantitativne
informacije, kot funkcija časa in temperature. Pri segrevanju lahko vzorec energijo
absorbira (endotermna reakcija) ali pa jo sprošča (eksotermna reakcija). Z vrhovi (»piki«)
označujemo spremembo entalpije in temperaturno območje, v katerem je do spremembe
prišlo. Pomembna je tudi atmosfera nad vzorcem. V uporabi so inertni plini (N2, He) ali
oksidirajači plini (O2, zrak). Položaj vrha in površina pod njim kvantificirata konkretno
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
28
termično spremembo. Tako lahko proučujemo npr. taljenje, ki se kaže kot endotermni
odklon v DSC termogramu. Površina pod talilnim vrhom je sorazmerna s spremembo
entalpije taljenja. Z DSC lahko izračunamo toplotno kapaciteto snovi, kar pomeni, da lahko
opazujemo termične pojave, ki so posledica le spremembe toplotne kapacitete (npr.
steklast prehod) [9].
Slika 2-5 prikazuje DSC krivulje segrevanja vzorca sladkorne taline od 0 do 150 °C. Z
analizo pikov lahko sklepamo le, kje približno se nahaja steklast prehod.
Slika 2-5: DSC krivulje segrevanja sladkorne taline [4].
Near-Infrared (NIR) spektroskopija
NIR spektroskopija je, posebej v zadnjih letih, široko in raznovrstno uporabna tehnika
farmacevtske kvalitativne in kvantitaivne analize. NIR spektri so rezultat absorpcije
organskih molekul elektromagnetnega spektra v območju (780-2500) nm (12800 cm-1 –
4000 cm-1, t.j. NIR območje). Absorpcijske trakove, vidne v NIR območju, predstavljajo
višje harmonske frekvence in kombinacijo nihanj osnovnih valenčnih vezi C-H, N-H, O-H,
S-H. NIR spektri nam dajo tako kvalitativno kot tudi kvantitativno informacijo o fizikalnih in
kemijskih lastnostih preiskovane snovi. Primerjava s standardom ni primerna, zato jih je
potrebno obdelati z ustreznimi matematičnimi funkcijami, katerih osnova je kemometrija.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
29
Kemijska analiza: identifikacija in kvantifikacija učinkovin, pomožnih snovi, Analiza
farmacevtske oblike, intermediatov, ovojnine, določitev hidroksilnega števila, jodnega
števila, kislinskega števila, določitev vsebnosti vlage ter stopnje hidroksilacije, kontrola
vsebnosti topila, procesna kontrola.
Fizikalna analiza: kristalna struktura, polimorfizem, pseudopolimorfizem, velikost delcev,
profil razpada, trdota, lastnosti filmske obloge, procesna kontrola (npr. nadzor mešanja in
granulacije) [10].
Instrumenti
Vse meritve v NIR območju temeljijo na prehodu svetlobe skozi ali v vzorec, pri čemer se
meri padec prepuščene, razpršene ali odbite svetlobe. Spektrofotometer je se stavljen iz
ustreznega vira svetlobe, monokromatorja ali interferometra in detektorja. Običajno so
monokromatorji zvočno-optični uravnavani filtri (AOTF), mreže ali prizme. Uporabljamo
visoko intenzivne izvore svetlobe kot sta QUARTZ ali volframova žarnica. Svetlobo
volframove žarnice se da dobro stabilizirati, zato so številni NIR instrumenti enožarkovni.
Kot material za detekcijo se najpogosteje uporabljajo silikon, PbS, indij galijev arzenid,
indijev arzenid ter živosrebrov kadmijev telurid. Metode vzorčenja so odvisne od metode
merjenja (vzorčenje s kiveto). Del sistema vzorčenja so tudi enote za obdelavo ter
vrednotenje podatkov [10].
Metode merjenja
Poznamo naslednje metode merjenja: transmisija, difuzna refleksija in transfleksija.
• Transmitanca oziroma transmisija pomeni padec intenzitete žarka
elektromagnetnega valovanja (EMV) po prehodu skozi vzorec, ki je nameščen
med virom svetlobe in detektorjem. Rezultat se poda kot transmitanca (Tr)
in/ali absorbanca (A). Princip merjenja s transimisijsko metodo je prikazan na
sliki 2-6.
Tr = I / I0 (6)
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
30
kjer je:
I0 - intenziteta vpadne svetlobe, W/m2.
I - intenziteta prepuščene svetlobe, W/m2.
Slika 2-6: Princip merjenja s transmisijsko metodo.
A = - log10 Tr = log10 (1 / Tr ) = log10 ( I0 / I ) (7)
Metoda je primerna za merjenje razredčenih ali nerazredčenih raztopin, disperzij in trdnih
snovi.
• Z metodo difuzne refleksije reflektanco (R), ki je razmerje med intenziteto
reflektirane svetlobe vzorca (I) in ozadja ali referenčne reflektivne površine (Ir). NIR
valovanje prehaja v vzorec, kjer vstopi v interakcijo z analitom. Neabsorbirano
valovanje se reflektira nazaj na detektor. Spektri so običajno prikazani grafično,
kjer na absciso nanašamo log(1/R) na ordinato pa valovno dolžino. Princip
merjenja z difuzno refleksijo je prikazan na sliki 2-7.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
31
Slika 2-7: Princip merjenja z difuzno refleksijo.
R = I / Ir (8)
Ir - intenziteta odbite svetlobe od vzorca, W/m2.
I - intenziteta odbite svetlobe od ozadja ali reflektivne površine, W/m2.
Ar = log10 (1 / R ) = log10 (Ir / I ) (9)
Metoda je primerna za merjenje velikosti delcev, hidratne vode, ter stopnje solvatacije. Za
ta namen uporabljamo prilagojeno sondo, ki pride v stik s površino trdnega vzorca.
• Transfleksija je kombinacija obeh zgoraj opisanih metod. Pri merjenju
transflektance, T*,uporabljamo ogledalo ali difuzno reflektivno površino, izdelano iz
kovine ali inertnega materiala (npr. titanijev dioksid), ki ne absorbira v NIR
področju. Le-ta odbije prepuščeno svetlobo nazaj skozi vzorec in s tem podvoji
dolžino poti žarka. Neabsorbiran del svetlobe se odbije nazaj na detektor. Tako sta
vir svetlobe in detektor na isti strani vzorca [10].
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
32
Dejavniki, ki vplivajo na odziv NIR spektrov
• Temperatura vzorca
Ta faktor najpomembneje vpliva na odziv vodnih raztopin ter številnih tekočin, kjer
že razlika nekaj stopinj lahko povzroči znatno spremembo spektra. Prav tako je to
pomemben faktor, ki vpliva na odziv trdnih snovi, ter prahov, ki vsebujejo vodo.
• Vlaga ter ostanki topil
Ta faktorja povzročata pojavljanje značilnih absorpcijskih trakov v NIR območju.
• Debelina vzorca
Ker se NIR valovanje absorbira v veliko manjši meri kot valovanje srednjega IR
območja, lahko svetloba prodre le nekaj milimetrov v vzorec. Zato je pomembno,
da zagotovimo svetlobi konsistentno pot.
• Polimorfizem
Z merjenjem reflektance lahko neposredno snemamo trdne kristalinične substance.
Različne kristalne strukture vplivajo na spekter, kar omogoča detekcijo
polimorfizma. Tako lahko z NIR spektrom razločimo različne kristalne strukture kot
tudi amorfno obliko trdne snovi, vendar je potrebno paziti, da zagotovimo ustrezne
kalibracijske standarde.
• Starost vzorca
S časom se spremenijo kemijske, fizikalne in optične lastnosti vzorca, zato moramo
zagotoviti reprezentativne in primerljive vzorce tistim, ki smo jih uporabili pri
kalibraciji. V primeru uporabe vzorcev različnih starosti je potrebno upoštevati
morebitne spremembe v vzorcu [10].
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
33
Identifikacija in karakterizacija (kvalitativna analiza)
• Uvedba knjižnice referenčnih spektrov
Posnamemo spektre ustreznega števila serij substance. Serija spektrov predstavlja
informacijo za identifikacijo in karakterizacijo preiskovane substance. Število substanc v
knjižnici spektrov zavisi od specifične aplikacije, vendar pa preveliko število lahko
povzroča težave pri ločevanju različnih spojin ter pri validaciji. Vsi spektri vključeni v
knjižnico imajo enako tehniko merjenja, obdelavo podatkov, območje snemanja in število
podatkov.
• Predhodna obdelava podatkov
V številnih primerih, posebno pri refleksijski metodi so koristne matematične (prilagoditve)
spektrov z namenom da se zmanjša variiranje bazne linije, da se zmanjša vpliv znanih
variacij, ki vplivajo na matematične modele ali za stiskanje podatkov. Pri matematičnih
transformacijah je potrebna pazljivost, ker lahko pride do izgube ključnih informacij in je
zato potrebno dokumentirati princip uporabe transformacije.
• Vrednotenje podatkov
Primerjamo spekter substance s spektrom referenčne substance ali spektri substanc
zbranih v podatkovni bazi z upoštevanjem ustreznih algoritmov.
Kvantitativna analiza
• vzpostavitev knjižnice spektrov za kalibracijski model,
• kalibracija je proces oblikovanja matematičnega modela, s katerim določimo zvezo
med lastnostmi vzorca in odzivom instrumenta in
• predhodna obdelava podatkov.
Gre za matematično transformacijo podatkov NIR-spektra z namenom poudariti značilnosti
spektra in/ali odstraniti ali zmanjšati neželene variacije pred razvojem kalibracijskega
modela. Izbira valovne dolžine lahko izboljša učinkovitost kalibracijskega modela.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
34
Validacijski prametri so specifičnost, linearnost, merjeno območje, točnost, natančnost,
robustnost, točke zunaj kalibracijskega območja [10].
2.3. Tehnološki postopek izdelave pastil iz talin sladkornih analogov
Proizvodnja obloženih pastil (slika 2-8) poteka v povezanih ciklih proizvodnje in v
kontroliranih klimatskih pogojih (temperatura do 25 °C, relativna zračna vlaga znaša
maksimalno do 40 %).
Osnovni koraki izdelave pastil so:
1. izdelava osnovne taline (vakumski kotel),
2. izdelava taline (vakuumski kotel),
3. mletje taline (mlin, kladivar),
4. izdelava zmesi v poševnem mešalcu (mešalec),
5. tabletiranje na robustnih tabletirkah z visokimi tlaki stiskanja (prilagojene rotacijske
tabletirke),
6. sintranje tabletnih jeder v avtomatiziranih kotllih, za oblaganje,
7. oblaganje (klasični dražirni kotli z vpihom zraka),
8. sušenje pastil v toplotnih komorah,
9. glajenje obloženih jeder v oktagonalnih kotlih.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
35
Segrevanje Vakuumiranje Dodatek arom, barvil in
učinkovin Ohlajanje Mletje Ohlajanje
Mletje
Dodatek granulirne
tekočine mesto vzorčenja
Tabletiranje
Sintranje Oblaganje Sušenje Loščenje Slika 2-8: Shematski prikaz proizvodnje obloženih tablet v Krka, d.d, obrat Ljutomer [4].
Izhodne surovine
Osnovna talina
Osnovni granulat
Izhodne surovine
Osnovna talina
talina
granulat
Zmes za tabletiranje
Tabletna jedra ( 20-100 N)
Tabletna jedra (200 N)
Obložene tablete PASTILE
Sušenje, poliranje loščenje
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
36
Postopki izdelave talin iz sladkorjev in sladkornih analogov
Obstajajo tri osnovne metode proizvodnje talin iz sladkorjev in sladkornih analogov, in
sicer:
• s segrevanjem v odprti posodi (zunanji tlak),
• s segrevanjem v zaprti posodi s podtlakom,
• v napravah za kontinuirano izdelavo sladkorne taline.
Prvi dve metodi uporabljajo v tehnoloških procesih, kjer izdelujejo taline po principu
standardnih serij (batch cooking) in tudi v tako imenovanih »semikontinuiranih« procesih,
kjer talino izdelajo v več zaporednih standardnih serijah, ki pa jih potem kontinuirano
dovajajo v nadaljnji proces izdelave (hlajenje, oblikovanje, mletje). Naprave za
kontinuirano izdelavo sladkorne taline pa omogočajo postavitev kontinuiranih in v zadnjem
času tudi povsem avtomatiziranih proizvodnih linij za proizvodnjo izdelkov iz sladkornih
talin [4].
Taline lahko izdelamo z napravo, kot je prikazano na sliki 2-9 (Otto-Hansel, Nemčija).
Posoda za segrevanje (2) je opremljena s plaščem, v katerem je grelni medij (vodna para)
in mešalom, ki ga poganja ločen motor (1).
Slika 2-9: Naprava za izdelavo talin po principu standardnih serij.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
37
Izdelava talin po principu standardnih serij (batch cooking)
Surovine dodajamo skozi odprtino (3). Para, ki nastaja med procesom vrenja izhaja skozi
cev (4) in je kontrolirana z loputo (5). Na te ventile lahko namestimo tudi vakuumsko
črpalko (sistem s podtlakom). Odprtina (6) omogoča vizualni nadzor med postopkom,
izdelana zmes se izprazni skozi ventil na dnu posode (7). Kapaciteta naprave je do 300
kg/h, velikost posamezne standardne serije pa do 100 kg.
Pri uporabi metode z normalnim zunanjim tlakom in pri segrevanju s plinom obstaja
temperaturna omejitev, do katere lahko segrejemo sirup, ne da bi se pri tem znatno
spremenila barva (potemni), to je 156 ºC. Da bi premostili to težavo, je bil vpeljan postopek
izdelave taline pri znižanem tlaku, s čimer se bistveno zniža temperatura, ki je potrebna za
doseganje želene vsebnosti suhe snovi. Z metodo »odprte posode« lahko izdelamo taline
z vsebnostjo suhe snovi do 96 %, z uporabo metode pri znižanem tlaku pa tudi do 99 %.
Za doseganje ustrezne vsebnosti vode v talinah lahko v procesih pri znižanem tlaku
uporabimo različne kombinacije znižan tlak/temperatura, kar prikazujemo v preglednici 2-
2.
Preglednica 2-2: Primerjava vrednosti procesnih parametrov (tlak, temperatura) pri
zagotavljanju ustrezne vsebnosti vode v talinah [4] .
Vsebnost vode (%) Podtlak (kPa) 0 17 33 50 67 84
3,0 Vrelišče (ºC) 149 142 135 125 112 92
2,0 Vrelišče (ºC) 160 153 145 135 121 101
Vsebnost vode v izdelkih, izdelanih pri podtlaku, je običajno (2-4) %, v izdelkih, narejenih
pri zunanjem tlaku pa (4-5) % [4].
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
38
Semikontinuirani postopki za izdelavo sladkornih talin in talin sladkornih analogov
Največ se za izdelavo talin v novejšem času uporabljajo naprave s podtlakom, ki v bistvu
temeljijo na principu izdelave (več zaporednih manjših) standardnih serij (slika 2-10).
Običajno vsebujejo dve zbiralni posodi na vrtljivem podstavku, ki služita tudi za umešanje
dodatkov. Izmenično je ena posoda pritrjena na napravo in v njej poteka proces
vakuumiranja, druga pa je istočasno namenjena homogeniziranju dodatkov in izlivanju
zmesi v sistem za razrez in oblikovanje izdelkov .
Takšna naprava vsebuje na primer sistem za pripravo (do 110 ºC ogrete) zmesi maltitola
in tekočega maltitola, ki se nato s pomočjo črpalke pretaka skozi ogrevano spiralno cev
(B1), kjer se segreje na temperaturo do 135 ºC. Tako ogreta zmes se skozi ogrevano
območje (B2) pretoči v vakuumsko komoro (B3) kar je uravnano z posebnim regulacijskim
ventilom (5). Sladkorna raztopina se v vakuumsko komoro razpršuje, da s tem zagotovijo
čimbolj učinkovito uparjanje vode. Po določenem času se ventil (5) zapre, odpre ventil (7)
in v posodi (11) se vzpostavi zunanji tlak. Nato se posodi zavrtita za 180º in zamenjata.
Postopek se ponovi.
Slika: 2-10: Naprava za semikontinuirno izdelavo sladkornih talin.
Z dobro optimizacijo procesnih parametrov dosežemo kontinuirano proizvodnjo taline.
Kapaciteta takšne naprave je tudi do 1500 kg/h.
Procesi po principu standardnih serij (tudi semikontinuirani) imajo pred kontinuiranimi
procesi nekatere prednosti. Osnovni zmesi sladkorjev oziroma analogov lahko učinkovito
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
39
primešamo praškaste, granulirane ali posušene dodatke. Ker imajo ti procesi nekoliko
nižje temperature in so zmesi bolj viskozne, kot pri kontinuiranih procesih, so bolj primerni
za dodajanje temperaturno občutljivih zdravilnih učinkovin v operacijah mešanja in
gnetenja, ki sledijo predhodnemu, delnemu ohlajanju zmesi [4].
Kontinuirani postopki za izdelavo talin sladkornih analogov
Proizvajalci ponujajo namensko prirejene linije za vse tipe proizvodov, izdelanih iz talin
sladkornih analogov: tudi za polnjene (s tekočino, pasto, praški), brizgane in vlivane
izdelke ter posebej za izdelke s sladkornimi analogi.
Celotna linija od priprave surovin do pakiranja je povezana v smiselno celoto. Kapacitete
linij so do 1500 kg izdelka na uro in imajo visoko stopnjo avtomatizacije, z minimalnim
številom zaposlenih.
V naprave za kontinuirano proizvajanje talin s sladkornimi analogi je potrebno dovajati že
pripravljene in ogrete raztopine sladkorjev. Za doseganje ponovljivih rezultatov je
potrebno uporabiti sladkorne raztopine s standardno sestavo ter zagotoviti delovanje
črpalk in tlak grelnega medija (pare) z izjemno nizkimi odstopanji. Zato so postopki nujno
sestavljeni iz dveh med seboj povezanih faz: prva faza je kontinuirano raztapljanje
sladkorjev, ki ji sledi kontinuirana izdelava sladkornih talin ali talin sladkornih analogov.
Za kontinuirano izdelavo talin je najbolj razširjena uporaba naprave, ki deluje na principu
mikrofilma. To je kontinuirana naprava, ki se tudi kontinuirano prazni, kar je v
avtomatiziranem proizvodnem procesu izjemno pomembno.
Bistvo naprave je strgalo – tankoslojni (filmski) uparjalnik, ki je sestavljen iz navpičnega
cilindra s plaščem, v katerega je potopljen rotor, ki se vrti z veliko hitrostjo. Skozi sredino
naprave poteka cev, ki je zgoraj in spodaj opremljena z ležaji, nanjo pa so pritrjene
prirobnice s svežnji palic, ki potekajo skozi luknje na zunanjem robu teh prirobnic in od
zgornje proti spodnji prirobnici, pritrjeni na obeh koncih ter tako tvorijo cilindrično kletko.
Na vsaki palici je med vsakim parom prirobnic na tečajih pritrjena ploščica s številnimi
zarezami. Med rotacijo (gred poganja jermenski prenos na vrhu naprave), konice ploščic
na principu centrifugalne sile silijo navzven in prihajajo v stik z notranjo steno cilindra. Kot
rezultat sile težnosti in posebne oblike konic na ploščicah, se sladkor segreva v
vrtinčastem sloju debeline okrog 1 mm. Ventilator na vrhu naprave odvaja vodno paro iz
sredine cilindra [4].
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
40
Slika 2-11: Shematski prikaz tankoslojnega uparjalnika.
2.3.1 Izdelava osnovnega granulata
Osnovni granulat je sestavljen iz:
• tekočega maltitola,
• maltitola,
• maltisorba®.
Naštete surovine homogeniziramo v vakumskem kotlu za izdelavo talin, in s pomočjo
parnega ogrevanja med mešanjem segrejemo na ustrezno temperaturo. Po dosegu
določene temperature izključimo parno ogrevanje kotla ter vključimo vakuumiranje. Ko
dosežemo določen podtlak, odpremo razbremenilni ventil in tlaka izenačimo. Po ohladitvi
osnovni granulat zmeljemo, v delce predpisane velikosti [4]. Osnovni granulat nam služi pri
nadaljnem procesu kuhanja taline kot sredstvo znižanja temperature taline pred
dodajanjem hlapnih in toplotno občutljivih dodatkov (učinkovin) ter za pripravo trituratov z
učinkovinami, ki se sicer težje vmešajo v osnovno talino.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
41
2.3.2 Izdelava taline z vgrajenimi učinkovinami
V uporabi izdelave taline sladkornih analogov z dodatki in učinkovinami so osnovni
tehnološki parametri izdelave enaki, kot pri izdelavi osnovnega granulata.
Sestava granulata:
• maltitol tekoči,
• maltitol,
• osnovni granulat,
• arome,
• barvila,
• učinkovine.
Zmes homogeniziramo v kotlu za pripravo taline. Med mešanjem segrevamo do povsem
raztopljene faze, nato izključimo parno ogrevanje kotla, vključimo vakuumiranje, da
dosežemo podtlak praviloma med (870-930) mbar podtlaka ali (130-70) mbar absolutnega
tlaka v posodi, nato odpremo razbremenilni ventil ter tlak v posodi izenačimo z zunanjim
tlakom. Sledi postopno dodajane osnovnega granulata ter trituratov po zahtevanem
predpisanem tehnološkem postopku. Po končanem dodajanju sledi homogenizacija z
mešanjem nakar talino zlijemo na pladnje, in ohladimo v hladilnih komorah. Po ohladitvi
talino, talino zmeljemo na ustrezno velike delce.
Vsi ključni parametri izdelave taline (temperatura segrevanja, tlak vakumiranja, število
obratov mešala, zaporedje in dinamika dodajanja učinkovin za posamezne izdelke,
časovni potek posameznih proizvodnih faz so bili določeni na podlagi dotedanjih izkušenj,
ter po principu poskusov in napak [4].
2.3.3 Izdelava zmesi za tabletiranje
Postopek izdelave zmesi za tabletiranje zajema razprševanje zmesi ricinusovega olja,
glicerola in etanola, na granulat talin s sladkornimi analogi, (ki smo ga predhodno ohladili
v posebnih hladilnih komorah pri ustreznih parametrih relativne vlage in temperature ter
zdrobili). Z razprševanjem tako imenovane granulirne tekočine na granulat dosežemo
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
42
povezanovanje manjših delcev v aglomerate, kar posledično izboljša drsnost in pretočnost
granulata v nadaljnjem postopku izdelave (tabletiranju). Drsnost dodatno povečamo z
dodatkom lubrikantov oziroma drsil (magnezijev stearat, aerosil, talk, compritol). Brez
dodane granulirne tekočine ne dosežemo trdnosti tablet, ki je potrebna za nadaljnji
brezhiben delovni proces. Granuliranje poteka v poševnem mešalniku z razpršilno šobo,
nemškega proizvajalca AMK (slika 2-12).
Slika 2-12: Poševni mešalnik.
2.3.4 Tabletiranje
Tabletiranje poteka na rotacijskih tabletirkah znamke Killian (slika 2-13). S tabletiranjem
oziroma stiskanjem granulata oblikujemo jedra s povprečnim tlakom stiskanja do 40 kN.
Proces stiskanja tablet je na pogled enostaven, v bistvu je pa je zelo kompleksen in
zahteven. Pri tabletiranju se pojavljajo problemi, kot so doseganje ustrezne trdnosti tablet,
zlepljanje tabletnih jeder ter pokanje tablet po zgornjem robu. Zaradi navedene
problematike je potrebno natančno preučevanje lastnosti posameznih komponent zmesi
za tabletiranje ter optimizacija postopka stiskanja in delovanja samih tabletirk. Postopek
tabletiranja lahko definiramo kot komprimiranje praška ali granulata s pomočjo tlakov.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
43
Celotni tlak tabletirke lahko razdelimo na :
• primarni tlak (razdeli maso granulata),
• sekundarni tlak (oblikuje in odganja zrak),
• terciarni tlak (daje čvrstost in obliko).
Tlake prilagajamo :
• velikosti zrn granulata,
• raznolikosti materiala,
• trenju,
• volumnu zmesi,
• obliki žigov.
Tabletirke so v osnovi sestavljene iz :
• polnilni lijak,
• polnilni škorenj (komora za enakomerno razporeditev zmesi),
• pečatne matrice,
• tabletni pečati,
• naprave za reguliranje tlakov,
• naprave za reguliranje volumna,
• naprave za pogon žigov,
• naprave za izmet tablet,
• detektor kovin ( izloči jedra v katerih so možni delci kovin),
• odpraševalnik.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
44
Slika 2-13: Rotacijska tabletirka Kilian T 300.
V farmacevtski proizvodnji prevladuje rotacijska tabletirka, slika 2-14 prikazuje princip
delovanja stiskanja granulata.
Slika 2-14: Princip stiskanja granulata.
2.3.5 Sintranje
Sintranje je proces zgostitve in mehanske utrditve snovi. V tehnologiji praškov je sintranje
definirano kot povezovanje bližnjih površin delcev v določeni masi praška z dovajanjem
toplotne energije. Definicija po ISO govori »Toplotna obdelava prahu ali stisnjenca pri
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
45
temperaturi pod tališčem glavne sestavine z namenom povečanja njegove trdnosti s
povezovanjem delcev«.
Temperatura, pri kateri poteka proces, je torej nižja od temperature tališča materiala, tako
da izdelek ohrani obliko, ki jo je imel pred sintranjem. Pri tej temperaturi običajno tudi ne
sme potekati kakšna neželena kemična reakcija.
Pri sintranju želimo doseči:
• čim večjo gostoto materiala,
• zgostitev pri čim nižji temperaturi,
• ustrezno mikrostrukturo,
• ustrezno trdnost in nizko poroznost.
Fizikalne lastnosti snovi (zmesi) pri sintranju prikazuje slika 2-15.
Slika 2-15: Temperaturna odvisnost fizikalnih lastnosti snovi pri sintranju.
S pomočjo teorije sintranja so preučevali vpliv segrevanja na mehanske lastnosti
farmacevtskih praškov in nastanek trdnih vezi med praški v procesu v procesu tabletiranja
tablet. Tudi razlike v trdnosti in času razpadlosti tablet med shranjevanjem pripisujejo
sintranju, ki nastopi zaradi shranjevanja tablet pri povišani temperaturi [1].
V proizvodnji pastil v Krka, d.d.,Obrat Ljutomer poteka postopek sintranja v avtomatiziranih
rotirajočih kotlih znamke Pellegrini (slika 2-16), v katerih tabletirana jedra prepihujemo z
vročim zrakom do točke blizu temperature steklastega prehoda. S sintranjem dosežemo
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
46
oziroma povečamo trdnost jeder od 25 N preko 200 N, s povečanjem temperature
posledično zmanjšamo poroznost jeder, kar je zelo koristno pri nadaljnjem koraku
proizvodnega procesa pri oblaganju.
Slika 2-16: Avtomatizirani kotel za oblaganje Pellegrini [11].
2.3.6 Oblaganje
Celoten potek dela klasičnega oblaganja je zelo heterogen proces, zato klasično oblaganje
izgublja primat oblike farmacevtskega oblaganja tablet, večina proizvajalcev farmacevtske
stroke se odloča, da klasično oblaganje nadomesti z avtomatiziranim filmskim oblaganjem.
Oblaganje pastil izdelanih iz sladkornih analogov v KRKA d.d, Obrat Ljutomer poteka po
tehnologiji klasičnega oblaganja z modifikacijo izmeničnega dodajanja maltitola in
suspenzije za oblaganje (v prečiščeni vodi raztopljen maltitol, barvila, polivinilpirolidon, ter
dispergirani delci titanovega dioksida. Nanos obloge znaša 20 % mase jedra.
Zahtevki za jedra pred oblaganjem:
• gladkost površine (nizka poroznost),
• primerna velikost,
• primerna oblika (bikonveksna),
• mehanska odpornost,
• ustrezna razpadnost,
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
47
• ustrezne nizke vsebnosti vlage.
Klasično oblaganje v teoriji lahko razdelimo na naslednje faze:
• prekrivanje (zaobljanje) robov,
• oblaganje (nanos obloge),
• barvanje (v Ljutomeru sočasno z oblaganjem, nastopi proti koncu procesa),
• uravnavanje nians ( z močnim vpihom toka zraka med fazo barvanja),
• glajenje (običajno nevtralen medij, v našem primeru mlet maltitol),
• loščenje (voski, smukec, emulzije).
Oblaganje (angl. Coating) poteka v klasičnih dražirnih kotlih, ki jih prikazujemo na sliki 2-
17.
Slika 2-17: Klasični dražirni kotel za oblaganje [12].
Fizikalni pogoji, ki vplivajo na postopek oblaganja, so:
• oblika bobna zagotavlja pravilno kotaljenje jeder v bobnu. Gibanje jeder poteka
po eliptični tirnici, kar prikazuje slika 2-18. Glede na različna energetska stanja
določimo tri glavna področja gibanja:
IIc – je najvišja točka, ki jo jedra dosežejo in v tej točki imajo tudi največjo
potencialno energijo, ki se ob padcu jeder spreminja v kinetično energijo. To se
dogaja v področjih IId in III. Zaradi vrtenja bobna in rotacije jeder hkrati deluje
tudi centrifugalna sila, ki jedra pritiska na steno bobna. To je ponazorjeno kot
območje IIa.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
48
Najidealnejše področje za dodajanje suspenzije je III, ker imajo tam jedra največjo
kinetično energijo in idealno krivuljo padanja. V tej coni je tako najmanjša možnost
zlepljanja.
Slika 2-18: Gibanje jeder v dražirnem kotlu.
• hitrost vrtenja bobna mora biti dovolj velika, da se nanesena suspenzija dobro
razdeli, in da ne pride do ireverzibilne medsebojne adhezije pastil,
• nagib dražirnega bobna je mogoče nastaviti na 15°,30°ali 45°. Pri nagibu 30°
proti horizontali dosežemo minimalni obhodni čas pri kotaljenju pastil. Pri tem
upoštevamo konstantno hitrost vrtenja bobna. Ta nagib je najprimernejši in ga
tudi uporabljamo v fazi intenzivnega nanosa obloge.
• napolnjenost bobna,
• oblika in vlažnost tabletnih jeder [13].
Težave pri oblaganju
Po oblaganju pastil se pojavljajo naslednje težave:
• Pokanje oblog
Pogost in premalo raziskan pojav ki nam v proizvodnji pastil povzroča zelo velike težave
pri doseganju ustreznega videza izdelka. Pokanje obloge, ki bi ga teoretično lahko
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
49
povzročalo raztezanje jedra, ki je lahko posledica adsorpcije vlage iz zraka, ali pa stresna
relaksacija jedra po fazi sintranja.
Sam sem mnenja, da je pokanje obloge posledica heterogenosti procesa oblaganja, pri
katerem pri določenih izdelkih ni bolj zagotovljena popolna izsušitev tekočine iz dražirne
suspenzije v vseh fazah oblaganja.
• Znojenje površine
Na ta pojav vpliva rezidualna vlaga. Povzroča sprijetje končnega izdelka pred dokončno
manipulacijo pakiranjem [4].
2.3.7 Sušenje
Sušenje definiramo kot eliminacijo tekočine (topila) iz snovi z dovajanjem toplote in ga
dosežemo s prehodom tekočine iz površine trdne snovi v nenasičeno plinsko fazo.
Zaključna temperatura produkta v fazi sušenja je višja od ravnotežne vrednosti, ki je bila
značilna za fazo sušenja. Sušenje trdnih snovi vključuje dva osnovna procesa, prenos
toplote in mase. S prenosom toplote omogočimo uparjanje tekočine, ki jo odstranimo s
trdne površine v plin v okolici. Slednjemu pravimo prenos mase. Pod prenosom mase
lahko razumemo tudi prenos tekočine ali hlapov znotraj trdnega telesa. Faktorji (tlak,
temperatura, relativna zračna vlaga, delež vlage v sušeči snovi), ki vplivajo na hitrost teh
procesov, določajo hitrost sušenja. Hitrost sušenja definiramo kot masni pretok hlapov, ki
zapušča površino trdne snovi v časovni enoti [10].
Matematični zapis sušenja :
m= k A (xT * xL) (10)
kjer so:
m - masa izhlapele vode na časovno enoto, (kg/h).
k – konstanta izhlapevanja, ( kg/m2 h).
A – površina, (m2).
xT – vsebnost vlage v mejni plasti, (kg/kg).
xL – vsebnost vode vstran od mejne plasti(kg/kg)
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
50
Toplota, potrebna za izhlapevanje, je podana z enačbo:
Q = k A )( TL ϑϑ − (11)
kjer so:
Q – toplota, (W).
A – površina, (m2).
k – konstanta toplotnega toka, (W/m2 K).
)( TL ϑϑ − - temperaturna razlika med okolico in mejno ploskvijo (K) [14].
V KRKA, d.d., Obrat Ljutomer uporabljamo sušilne komore s konstantnim vpihom toplega
zraka na obložena jedra predvsem z namenom prerazporeditve vlage in utrjevanja obloge.
Posušimo jih takoj po oblaganju do določene vsebnosti vlage.
2.3.8 Loščenje
Poteka v oktagonalnih kotlih pri določenih obratih vrtenja. Na obložene in posušene pastile
nanesemo polirno sredstvo .
2.3.9 Procesna kontrola
Kot pogoj za dosego brezhibne kakovosti izdelka je zelo pomemben dejavnik procesna
kontrola. Med proizvodnjo vodimo kontroliran proces skozi vse posamezne mehanske
operacije, kar potrjujemo z:
• zapisovanjem procesnih parametrov.
• dokumentiranjem vsake mehanske operacije, v zapisniku proizvodnje, kateri se
sklada s tehnološko dokumentacijo (tehnološkim postopkom).
• spremljanjem videza, taline, granulata, jeder.
• dokumentiranjem relativne vlage in temperature med izdelavo izdelka.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
51
• če proces ni dokumentiran se smatra, da ni izveden.
Pri izdelavi izdelkov iz sladkornih talin in talin iz sladkornih analogov, je zelo pomembna
kontrola vsebnosti vode v vseh ključnih fazah proizvodnje. Pri izdelkih iz sladkornih talin
se metode za določanje vsebnosti vode (Karl - Fischer in NIR), že uporabljajo. Tudi pri
izdelavi talin, katerih osnova so sladkorni analogi, se kaže potreba po vključitvi teh metod
v delovni proces. Pridobitev osnovnih podatkov za kasnejšo implementacijo teh metod v
rutinsko procesno kontrolo je bil tudi eden izmed osnovnih namenov tega diplomskega
dela.
2.3.10 Proizvodna dokumentacija
Je sklop dokumentov (navodil in zapisov), s katerimi zagotavljamo, da so bili v proizvodno
serijo vgrajeni preizkušeni in ustrezni materiali, da je bila vsaka serija proizvedena v
skladu z vnaprej predpisanimi in validiranimi tehnološkimi postopki in da je bila analizirana
v skladu z vsemi postopki, ki so predpisani za sprostitev serije na tržišče [5].
Tehnološki postopek
Opredeljuje:
• velikost serije, farmacevtsko obliko in koncentracijo učinkovin,
• seznam vhodnih surovin, količine, zahteve,
• postopek izdelave, strojno opremo in pričakovani izkoristek.
Zapisnik o proizvodnji
Izdelan je na podlagi tehnološkega postopka in je dokument, v katerega med procesom
izdelave serije izvajalci vpišejo vse dosežene tehnološke parametre in kontrole opravljene
med procesom [5].
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
52
Serija
Je številka, ki jo računalnik generira ob razpisu delovnega naloga. Računalnik za vsako
naslednjo razpisano serijo določi naslednjo številko po rastočem zaporedju in hkrati določi
še mesec, leto proizvodnje ter rok uporabnosti [5].
SOP
SOP-i so standardni operativni postopki, v katere so vpisana navodila za izvajanje
določenih del in postopkov [5].
Validacija
Sklop dejavnosti, ki dokumentirano opredeljuje postopek dokazovanja in potrjevanja, da
katerikoli material, proces, postopek, sistem, oprema ali mehanizem v proizvodnji ali
kontroli zdravila daje in bo dajal želene in predpisane rezultate [5].
Kalibracija
Je postopek, ki ga izvajamo, da preverimo točnost delovanja neke naprave. Kalibracije se
izvajajo periodično, obvezno tudi po opravljenih posegih in popravilih [5].
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
53
3. METODE IN MATERIALI
V raziskovalnem delu diplomskega dela smo se posluževali določanja vsebnosti vode v
trdnih farmacevtskih oblikah po metodi Karl-Fischer in metodi NIR spektroskopije.
Uporabljene so bile različne kemikalije in laboratorijska oprema. Za obdelavo in izdelavo
umeritvenih krivulj smo uporabili programski paket Aquarius, ki ga je izdelalo podjetje
EUROMIX iz Ljubljane.
3.1 Materiali
3.1.1 Uporabljene kemikalije
• Hydranal Composite 5:1 mL ustreza približno 5mg vode: Fluka Analytical,
• Karl-Fischerjev reagent 5:1 mL ustreza približno 5mg vode: Fluka,
• Kot reagent nastopa metanol p.a.: J.T.Baker,
• Sveže prekuhana prečiščena voda.
3.1.2 Laboratorijska oprema
• Aparatura za titracijo (Titrinio KFT 795),
• birete,
• titracijske posode,
• magnetno mešalo,
• erlenmajerica,
• digitalna tehtnica (Mettler Toledo),
• čaše različnih volumnov,
• analizna tehtnica (Mettler Toledo),
• NIR merilnik (Kett JE 400),
• namizni računalnik (HP).
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
54
3.1.3 Programska oprema za obdelavo in grafični prikaz eksperimentalnih podatkov
• Windows XP,
• Aquarius, računalniški program (Euromix).
3.2. Metode in naprave za določanje vsebnosti vlage v pastilah
3.2.1 Določanje vode po metodi Karl-Fischer
Vsebnost vode v granulatu smo določali volumetrično, z aparaturo Titrino KFT 795,
podjetja Metrohm (Švica), s katero lahko določamo vsebnost vlage trdnim, tekočim in
plinastim vzorcem. Aparatura za titracijo je opremljena z avtomatsko bireto za dovajanje
titracijske raztopine, titracijsko posodo z dvema platinastima elektrodama, magnetnim
mešalom, cevko za dovod metanola, cevko za odvod izrabljenih reagentov ter odprtino,
skozi katero v titracijsko posodo vnašamo standarde za določitev faktorja titracijske
raztopine in vzorce katerim, želimo določiti vsebnost vode. Ta odprtina predstavlja kritičen
element za privzem atmosferske vlage v posodo, zato je vzorce potrebno v titracijsko
posodo prenesti in jo zapreti v najkrajšem možnem času. Del aparature predstavlja še
tipkovnica za vnos podatkov kot prikazuje slika 3-1 [15].
Slika 3-1: Aparatura za titracijo Titrino KFT 795.
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
55
Uporabljamo lahko sledeče titracijske raztopine (Karl-Fischer-jeve reagente):
• Hydranal Composite 2: 1 mL ustreza približno 2 mg vode,
• Hydranal Composite 5: 1 mL ustreza približno 5 mg vode,
• Karl Fischerjev reagent s piridinom: 1mL ustreza približno 5 mg vode.
Pri eksperimentalnem delu smo uporabljali Hydranal Composite 5. Uporabljen reagent je
bil metanol p.a.
Določanje faktorja titracijske (volumetrične) raztopine:
Pri postopku določanja faktorja titracijske raztopine lahko uporabljamo tri standarde:
1. Dinatrijev tartrat dihidrat: p.a.; min 99,5 %.
2. Hydranal Standard 5,00: Riedel-de Hän.
3. Prečiščena voda.
Faktor titracijske raztopine smo določili z uporabo prečiščene vode. V titracijsko posodo
smo nalili približno 30 mL metanola oziroma tolikšno količino, da smo pokrili elektrodi in s
tipko "User Meth", nato "recall method" in "enter" izbrali metodo "H2OTiter" in izbiro potrdili
s tipko "enter". Po končani nevtralizaciji vode v metanolu se je pojavil izpis "driftOK".
Pritisnili smo tipko "start" in z injekcijsko iglo smo točno natehtali približno 30 mg
prečiščene vode, ki smo jo nato na hitro prenesli v titracijsko posodo in s tipko "enter"
začeli titracijo. Faktor titracijske raztopine smo določili 3 krat [10].
Po titraciji smo izračunali faktor titracijske raztopine ( f ):
f = ms / Vr (12)
ms - zatehta prečiščene vode (mg)
Vr - volumen KF reagenta (mL)
Faktor titracijske raztopine se določa periodično z vnaprej določeno periodo oziroma ob
zamenjavi titracijske raztopine [10].
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
56
Določanje vsebnosti vode vzorcem granulata
V titracijsko posodo smo nalili približno 30 mL metanola oziroma tolikšno količino, da smo
pokrili elektrodi in s tipko "User Meth", nato "recall method" in "enter", izbrali metodo
"IZDELKI" in izbiro potrdili s tipko "enter". Po končani nevtralizaciji vode v metanolu se je
pojavil izpis "driftOK". Pritisnili smo tipko "start". Točno smo natehtali približno 1g vzorca, ki
smo ga nato hitro prenesli v titracijsko posodo, mešali, da se je popolnoma raztopil ter
zatehto v gramih vnesli pod rubriko "smpl size" in potrdili s tipko "enter" [15].
Po titraciji smo izračunali vsebnost vode (MC v %):
MC = Vr f 100/mvz (13)
kjer je:
Vr - volumen Karl-Fischer-jevega reagenta (mL)
f - faktor titracijske raztopine (mg/mL)
mvz - zatehta vzorca (mg)
3.2.2 Določanje vlage z NIR merilnikom vlage
Sistem za merjenje vsebnosti vlage sestavljajo NIR merilnik povezan z računalnikom, ki je
podprt z ustrezno programsko opremo. Pri izdelavi umeritvenih krivulj smo uporabili
računalnik z ustreznim operacijskim sistemom in programskim paketom Aquarius, ki ga je
izdelalo podjetje EUROMIX iz Ljubljane. V našem primeru je merilec vlage JE-400,
podjetja KETT (Japonska). Aparatura je namenjena merjenju vsebnosti vlage v
proizvodnih procesih, tudi »on-line«, saj omogoča hitro merjenje vlage (nekaj sekund), s
čimer je določitev vlage zanesljivejša in hitra [10].
Aparatura deluje na principu difuzne refleksije, pri čemer izkorišča dejstvo, da voda v
področju bližnjega IR spektra absorbira svetlobo pri treh različnih značilnih valovnih
dolžinah. Ko vzorec osvetlimo z NIR lučjo, se energija svetlobe absorbira v material, ki
vsebuje vodo (sicer se vse odbije). Absorpcija je proporcionalna količini vlage v vzorcu. Ta
fenomen je posledica strukture molekul vode, ki so v resonanci z določenimi valovnimi
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
57
dolžinami NIR žarnice. Te valovne dolžine so prikazane na sliki 3-2 in znašajo 1200 nm,
1450 nm ter 1940 nm. Aparatura za merjenje vlage z NIR je prikazana na sliki 3-3 [16].
Slika 3-2: Merjenje odboja žarka pri treh valovnih dolžinah.
Slika 3-3: NIR aparatura za merjenje vlage.
NIR valovanje proizvaja volframova žarnica. Pred njo je postavljen rotirajoči se disk z
odprtinami, na katerih so nameščeni filtri. Ti filtri prepuščajo samo določeno valovno
dolžino svetlobe, ki jo voda absorbira. Prepuščajo pa tudi referenčne valovne dolžine, na
katere je voda neobčutljiva. Optični senzor (svinčev sulfid) izmeri količino odbite energije
od vzorca za posamezno valovno dolžino. Mikroračunalnik preračuna razmerje količin
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
58
absorbirane svetlobe in na podlagi teh podatkov določi količino vlage v vzorcu. Pri tem
izmed treh za vodo značilnih valovnih dolžin, izbere dve, ki dajeta boljšo korelacijo [12].
y= a0+a1A1+a2A2 (14)
kjer je:
A1,A2 - absorbanca,
a0,a1,a2 - konstante,
y - vsebnost vlage.
Postopek je shematsko prikazan na sliki 3-4.
Slika 3-4: Shema delovanja NIR aparature za merjenje vlage.
Določanje vsebnosti vlage vzorcem granulata
Nastavitev ničlišča senzorjev ( zero setting )
Postopek ničliranja senzorjev izvedemo s pomočjo ploščice za ničliranje (živosrebrovo
zrcalo). Ploščica za ničliranje mora biti pred postopkom ničliranja vstavljena v namensko
ležišče na spodnjem delu glave senzorja. V kalibracijskem načinu izberemo ukaz "Zero
Adjustment". Po pritisku na gumb "OK” počakamo nekaj sekund, da se izmerjena vrednost
stabilizira in da se proces ničliranja samodejno zaključi [10]. Paziti moramo, da postopka
Določevanje vlage v talinah s sladkornimi analogi z uporabo »NIR« tehnologije
59
ničliranja ne sprožimo, ko ploščica za ničliranje ni ustrezno vstavljena v ležišče. Postopek
ničliranja smo izvedli vsak dan pred začetkom izvajanja posameznega sklopa meritev [10].
Izdelava umeritvene krivulje
Izdelava umeritvene krivulje je postopek, ki ga izvedemo vsakič, ko želimo določiti
vsebnost vlage vzorcu z določeno sestavo (suhi granulat). Podatke za posamezno
umeritveno krivuljo shranimo v aparaturo in obdelamo s pomočjo programske opreme
AQUARIUS.
Kot referenčno metodo uporabimo titracijo po Karl–Fischer-ju,metodo s halogenskim
sušilnikom, DSC ali kakšno drugo ustrezno metodo.
Postopek poteka tako, da najprej
- izberemo nezaseden kanal,
- izberemo "calibration mode",
- izberemo "Processor/Analitical curve/Enter Data",
- vstavimo vrednosti predhodno izmerjenih absorbanc ali izmerimo vrednosti absorbanc
vzorca, ki mu hkrati določimo vsebnost vlage z referenčno metodo (Karl-Fischer
metodo) in vrednost vnesemo v kolono "Moisture"
- Pritisnemo OK
- Izberemo "Processor/Analitical curve/Calculate" [10, 16].
Številčni vrednosti, s katerima preverimo in ovrednotimo ustreznost umeritvene krivulje,
sta standardna deviacija in korelacija. Standardna deviacija mora biti čim nižja (v praksi
pod 0,02), korelacija pa kar se da blizu vrednosti 1 (vsaj 0,98).
Izvajanje meritve naključnega vzorca
Ko je umeritvena krivulja določena in shranjena v merilnem instrumentu, je aparatura
pripravljena za merjenje vsebnosti vlage naključnih vzorcev z enako sestavo. V aparaturo
NIR Moisture Meter JE400 lahko shranimo do 20 umeritvenih krivulj vzorcev z različno
sestavo [10, 17].
Kalibracijsko krivuljo prikličemo iz spominske enote merilni