Doseamento Colchicina

8/19/2019 Doseamento Colchicina

1/84

FACULDADES INTEGRADAS DO VALE DO IGUAÇU

UNIGUAÇU

CURSO DE FARMÁCIA

ELAINE FERREIRA

DOSEAMENTO DE CÁPSULAS DE COLCHICINA DILUÍDA 1:10 PELO

MÉTODO DA POTENCIOMETRIA

UNIÃO DA VITÓRIA – PR

2011


2/84

ELAINE FERREIRA

DOSEAMENTO DE CÁPSULAS DE COLCHICINA DILUÍDA 1:10 PELO

MÉTODO DA POTENCIOMETRIA

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de

Farmácia das Faculdades Integradas do Vale do Iguaçu,como critério para obtenção do Grau de Bacharel emFarmácia.

Prof. Orientador: Esp. Silvana Harumi Watanabe

UNIÃO DA VITÓRIA – PR

2011


3/84


4/84

Dedico este trabalho aos meus pais João e

Eugênia Ferreira, pelo amor e apoio

incondicional.


5/84

AGRADECIMENTOS

À Deus, pela vida e pelas oportunidades.

Aos meus pais, por absolutamente tudo.Ao meu amado esposo Rafael, pela sua incansável ajuda, compreensão e incentivo.

Ao laboratório Biocentro, por disponibilizar seu espaço para a realização das análises.

À minha chefe, Kátia Vilela Sachweh, pelo incentivo, e compreensão quando tive que me

ausentar do trabalho.

À minha querida amiga Andressa Tomczyk, por sempre encontrar uma solução para tudo dar

certo.

Às minhas amigas Micheli, Andressa, Aline Camile e Fabiane, pela nossa preciosa amizade.

À professora orientadora Silvana Watanabe, pela atenção dedicada a esta pesquisa.

À professora Elaine Anton, pelo exemplo de dedicação e profissionalismo.

Ao professor coordenador Marcos Vieira, pela intensa dedicação ao curso.

A todos aqueles que de uma maneira ou outra, colaboraram para a realização deste trabalho.


6/84

“A diferença entre o possível e o impossível está

na vontade humana”.

(Louis Pasteur)


7/84

LISTA DE TABELAS

Tabela 01 – Diferenças básicas entre medicamentos manipulados e industrializados........ 19

Tabela 02 – Termos descritivos usados para expressar solubilidade................................... 33Tabela 03 – Especificações das matérias – primas utilizadas.............................................. 43

Tabela 04 – Formulação do pré – excipiente....................................................................... 46

Tabela 05 – Formulação do excipiente para classe III ....................................................... 46

Tabela 06 – Formulação das cápsulas de Colchicina........................................................... 47

Tabela 07 – Resultados da caracterização organoléptica e ponto de fusão da amostra....... 51

Tabela 08 – Resultados da análise estatística das cápsulas de Colchicina 0,5mg................ 51


8/84

LISTA DE FIGURAS

Figura 01 – Relação entre fármaco e excipiente.................................................................. 25

Figura 02 – Estrutura molecular da colchicina.................................................................... 35Figura 03 – Curva potenciométrica pH X volume............................................................... 40

Figura 04 – Curva potenciométrica da derivada da 1ª ordem.............................................. 40


9/84

LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico 01 – Curva obtida na titulação potenciométrica do PA Colchicina.......................... 53

Gráfico 02 – Determinação do ponto de equivalência na titulação potenciométrica do PAColchicina .............................................................................................................................. 53

Gráfico 03 – Resultado da 1ª derivada da curva potenciométrica do PA Colchicina ........... 54

Gráfico 04 – Curva obtida na titulação potenciométrica do branco ...................................... 54

Gráfico 05 – Curva obtida na titulação da Colchicina Diluída 1:10...................................... 55

Gráfico 06 – Determinação do ponto de equivalência na titulação potenciométrica da

Colchicina diluída 1:10........................................................................................................... 56

Gráfico 07 – Resultado da 1ªderivada da curva potenciométrica da colchicina diluída 1:10 56

Gráfico 08 – Resultado do doseamento das cápsulas de Colchicina 0,5mg........................... 58

Gráfico 09 – Curva obtida na titulação da colchicina em 1 cápsula....................................... 58

Gráfica 10 – Determinação do ponto de equivalência na titulação potenciométrica da

colchicina em 1 cápsula.......................................................................................................... 59

Gráfico 11 – Resultado da 1ª derivada de 1 cápsula de Colchicina 0,5mg............................ 59


10/84

LISTA DE SIGLAS

AINEs – Antiinflamatórios Não Esteróides

ANFARMAG – Associação Nacional de Farmacêuticos MagistraisANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária

BPMF – Boas Práticas de Manipulação em Farmácia

CAS – Chemical Abstract Service

CLAE – Cromatografia Líquida de Alta Eficiência

DCB – Denominação Comum Brasileira

DCI – Denominação Comum Internacional

DE – Dose Efetiva

DL – Dose Letal

FB – Farmacopéia Brasileira

Fc – Fator de correção

f.e.m. – força eletro-motriz

IUPAC – International Union of Pure and Applied Chemistry

M - Molar

N – Normal

PA – Princípio Ativo

pH – potencial hidrogeniônico

PM – Peso Molecular

POP – Procedimento Operacional Padrão

R – Reagente (concentração máxima)

RDC – Resolução da Diretoria Colegiada

SCB – Sistema de Classificação Biofarmacêutica

TGI – Trato Gastro- IntestinalUV-VIS – Ultravioleta Visível


11/84


12/84

FERREIRA, Elaine. Doseamento de cápsulas de Colchicina diluída 1:10 pelo método da

potenciometria. (85 folhas). Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso de bacharel

em Farmácia das Faculdades Integradas do Vale do Iguaçu- UNIGUAÇU, União da Vitória- PR,

2011.

RESUMO

Esta pesquisa apresenta como tema central o doseamento de cápsulas de Colchicina diluída 1:10 pelo método da potenciometria. Erros no processo de manipulação de Colchicina são suspeitos por resultarem na morte de pelo menos dez pessoas em diferentes regiões do país. Por esta razãose faz necessário que o farmacêutico acompanhe todo o processo de produção e utilize métodos

analíticos que garantam a qualidade do produto acabado. Em 2005, a ANVISA determinou ainclusão da Colchicina junto às substâncias de baixo índice terapêutico, ou seja, substâncias emque a quantidade necessária para o tratamento médico é muito reduzido e qualquer erro nadosagem pode levar à morte. Nesse caso se faz necessário a aplicação do método da diluiçãogeométrica, com o objetivo de facilitar e aumentar a segurança e a precisão da pesagem destefármaco com baixa dosagem, geralmente de 0,5mg a 1mg, difícil de pesar com exatidão. A RDC67/07 ainda determina que devam ser realizadas análises de teor de cada diluído logo após o preparo e monitoramento trimestral. Desta forma este trabalho tem como objetivo verificar aeficácia do processo de diluição geométrica, bem como o processo de produção das cápsulas,através do método analítico da potenciometria. Quanto à metodologia trata-se de uma pesquisa

experimental de natureza quantitativa. Como não existe metodologia farmacopéica para odoseamento das cápsulas de Colchicina, a análise requereu de algumas adaptações. As cápsulasdoseadas apresentaram teores satisfatórios, cujo estão dentro dos valores os quais preconiza a FB.A potenciometria se mostrou um método bastante eficaz para a realização das análises de teor,além disso, é um método acessível e de baixo custo, desta forma, as farmácias de manipulação poderão adquirir esta metodologia como importante ferramenta de controle interno de qualidade.

Palavras-chaves: Colchicina – baixo índice terapêutico - doseamento – potenciometria


13/84

FERREIRA, Elaine Colchicine dosing capsules diluted 1:10 by potentiometric method. (85

sheets). Completion of course work presented to the Bachelor of Pharmacy course in Faculdades

Integradas do Vale do Iguaçu – UNIGUAÇU, União da Vitória – PR, 2011.

ABSTRACT

This study has as its central theme the assay of capsules of Colchicine diluted 1:10 by the potentiometric method. Errors in the manipulation process are suspect in the deaths of at least ten people in different regions of the country. For this reason it is necessary that the pharmacistmonitor the entire process of production and use analytical methods to ensure the quality of thefinished product. In 2005, ANVISA determined the inclusion of Colchicine in the group ofsubstances with low therapeutic index, in other words, substances in which the amount required

for medical treatment is very small and any error in dosage can lead to death. In this case it isnecessary to apply the geometric dilution method, in order to facilitate and enhance the safety andaccuracy of weighing this drug with low-dose, usually 0.5 mg to 1 mg, difficult to weighaccurately. The RDC 67/07 determines that must be performed to analyze content of each dilutedimmediately after preparation and quarterly monitoring. Therefore, this study aims to verify theeffectiveness of the geometric dilution as well as the production process of the capsules throughthe analytical method of potentiometry. As for the methodology it is an experimental research ofa quantitative nature. Since there is no pharmacopoeial methodology for determinationof capsules of Colchicine, the analysis required some adjustments. The capsules dosed showed

satisfactory levels, which are within the values which advocate the FB. Potentiometry proved avery effective method to perform the content analysis, in addition, a method is accessible andaffordable, this way, the pharmacies can purchase this methodology as an important tool forinternal quality control.

Keywords: Colchicine - low therapeutic index – assay - potentiometry


14/84

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO....................................................................................................... 16

1.1 Justificativa.............................................................................................................. 171.2 Objetivos................................................................................................................... 17

1.2.1 Objetivo Geral........................................................................................................... 17

1.2.2 Objetivos Específicos................................................................................................ 17

2 FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA......................................................................... 18

2.1 Farmácias Magistrais.............................................................................................. 18

2.1.1. Benefícios do Medicamento Manipulado.................................................................. 19

2.1.2 Formas Farmacêuticas............................................................................................... 20

2.1.2.1 Pós............................................................................................................................. 20

2.1.2.2. Soluções..................................................................................................................... 21

2.1.2.3. Suspensões Orais....................................................................................................... 21

2.2 Diluições Geométricas............................................................................................. 22

2.2.1 Excipientes................................................................................................................ 23

2.2.1.1 Diluentes e outros Adjuvantes empregados como excipientes................................. 25

2.2.2 Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB).................................................... 26

2.2.2.1 Sugestões Opcionais de Excipientes em Função do SCB......................................... 27

2.2.3 Manipulação de Fármacos com Baixo Índice Terapêutico....................................... 27

2.2.3.1 Importância da Diluição em PA com Baixo Índice Terapêutico............................... 29

2.3 Boas Práticas de Manipulação em Farmácia........................................................ 30

2.4 Determinação da Qualidade de matérias-primas................................................. 31

2.4.1 Caracterização Organoléptica.................................................................................... 32

2.4.2 Normas e ensaios de identidade................................................................................ 322.4.2.1 Determinação da Solubilidade.................................................................................. 32

2.4.2.2 Determinação do Ponto de Fusão.............................................................................. 33

2.5 Patologia: Gota........................................................................................................ 33

2.5.1 Princípio Ativo: Colchicina....................................................................................... 34

2.6 Métodos para doseamento de matérias-primas e produto acabado................... 35


15/84

2.6.1 Espectrometria na Região Ultravioleta Visível – UV-VIS....................................... 35

2.6.2 Análises Titrimétricas................................................................................................ 37

2.6.2.1 Princípio da Titrimetria............................................................................................. 37

2.6.2.2 Termos técnicos empregados em análises titrimétricas............................................ 372.6.3 Anidrovolumetria (doseamento ou titulação em meio não aquoso).......................... 38

2.6.4 Potenciometria (titulações potenciométricas)........................................................... 39

2.6.4.1 Vantagens da titulação potenciométrica.................................................................... 41

2.7 Uniformidade de doses unitárias............................................................................ 41

3 METODOLOGIA................................................................................................... 43

3.1 Tipo de pesquisa......................................................................................................43

3.2 Amostra.................................................................................................................... 43

3.3 Coleta de dados........................................................................................................ 44

3.4 Aspectos éticos......................................................................................................... 44

3.5 Materiais................................................................................................................... 44

3.6 Métodos.................................................................................................................... 45

3.6.1 Controle de Qualidade físico-químico do PA Colchicina......................................... 45

3.6.1.1 Caracterização Organoléptica.................................................................................... 45

3.6.1.1.1 Aparência................................................................................................................... 45

3.6.1.1.2 Cor............................................................................................................................. 45

3.6.1.1.3 Odor .......................................................................................................................... 45

3.6.1.2 Solubilidade............................................................................................................... 45

3.6.1.3 Ponto de fusão........................................................................................................... 46

3.6.2 Preparo das cápsulas de Colchicina........................................................................... 46

3.6.2.1 Preparo do excipiente................................................................................................ 46

3.6.2.2 Diluição geométrica do PA Colchicina..................................................................... 473.6.2.3 Pesagem e encapsulação............................................................................................ 47

3.6.2.3.1 Pesagem .................................................................................................................... 47

3.6.2.3.2 Encapsulação............................................................................................................. 48

3.6.3 Determinação do Peso médio................................................................................... 48

3.6.4 Preparo das soluções titulantes.................................................................................. 48


16/84

3.6.4.1 Preparo da solução de ácido perclórico 0,1N............................................................ 48

3.6.4.2 Preparo da solução indicadora de cristal violeta....................................................... 49

3.6.4.3 Padronização do ácido perclórico 0,1N..................................................................... 49

3.6.4.4 Calibração do potenciômetro..................................................................................... 493.6.5 Titulações Potenciométricas...................................................................................... 49

3.6.5.1 Doseamento do PA Colchicina.................................................................................. 50

3.6.5.2 Análise potenciométrica do excipiente para Classe III............................................. 50

3.6.5.3 Doseamento da Colchicina diluída 1:10.................................................................... 50

3.6.5.4 Doseamento das cápsulas de Colchicina 0,5mg........................................................ 50

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO............................................................................51

4.1 Controle físico-químico do PA Colchicina............................................................ 51

4.2 Caracterização Organoléptica................................................................................ 51

4.3 Padronização do ácido perclórico 0,1N................................................................. 52

4.4 Doseamento das amostras....................................................................................... 52

4.4.1 Doseamento do PA Colchicina.................................................................................. 52

4.4.2 Análise potenciométrica do branco........................................................................... 54

4.4.3 Doseamento da Colchicina diluída 1:10................................................................... 55

4.4.4 Doseamento das cápsulas de Colchicina 0,5mg........................................................ 57

5 CONCLUSÃO E CONSIDERAÇÕES FINAIS................................................... 60

6 REFERÊNCIAS...................................................................................................... 61

ANEXOS.................................................................................................................. 63

APÊNDICES........................................................................................................... 66


17/84

16

1.

INTRODUÇÃO

A farmácia magistral brasileira passou nos últimos anos por profundas transformações,

adequando-se à novos parâmetros de qualidade mais exigentes, e à novas legislações mais

rigorosas. Ela representa hoje um nicho de mercado para o profissional farmacêutico. Possibilita

ao farmacêutico a ascensão social e econômica com completa realização profissional,

encontrando na farmácia a possibilidade de exercer com amplitude todas as atividades inerentes

ao verdadeiro profissional do medicamento (FERREIRA, 2002).

Contudo, o maior obstáculo para o crescimento deste setor, é a falta de credibilidade do

produto manipulado pela suposta ausência de um controle de qualidade rígido das matérias-

primas e produtos acabados, ausência de controle do processo de produção e sua

reprodutibilidade (FERREIRA, 2002).

Um dos processos o qual visa melhorar o monitoramento dos produtos manipulados e

garantir produtos de melhor qualidade para os consumidores é o procedimento de diluição

geométrica. A diluição geométrica é um método utilizado para assegurar que pequenas

quantidades de pós, geralmente fármacos potentes, estejam distribuídos uniformemente em uma

mistura (ANFARMAG).

Em agosto de 2005, a ANVISA determinou que a substância Colchicina passasse a fazer

parte da lista das substâncias de baixo índice terapêutico, ou seja, são substâncias em que a

quantidade necessária para o tratamento médico é muito reduzido e qualquer erro na dosagem

pode levar à morte (ANVISA, 2005).

Nesse caso, se faz necessário a aplicação do método de diluição geométrica, com oobjetivo de facilitar e aumentar a segurança e a precisão da pesagem destes fármacos com baixa

dosagem e difíceis de pesar com exatidão.

Entretanto, formulações com baixa dosagem podem representar um grande desafio para o

manipulador, uma vez que é essencial a garantia da homogeneidade das preparações. Assim, a


18/84

17

determinação quantitativa do teor do ativo no diluído é de grande importância para o

monitoramento do processo de manipulação.

Devem ser realizadas análises de teor de cada diluído logo após o preparo e

monitoramento trimestral do armazenado, podendo haver diminuição do tempo demonitoramento dependendo do tipo do diluído (RDC 67/07).

Porém, não existe metodologia analítica descrita em compêndios oficiais para a

determinação do teor dos diluídos (ANFARMAG).

1.1 Justificativa

Erros no processo de manipulação de Colchicina são suspeitos por resultarem na morte de

pelo menos 10 pessoas em diferentes regiões do país. Por esta razão se faz necessário que o

farmacêutico acompanhe minuciosamente todo o processo de produção e ainda utilize dos

métodos analíticos para garantir a qualidade do produto acabado. Casos como estes de

intoxicações, afetam diretamente todas as farmácias de manipulação do país, pois há um declínio

na credibilidade e confiança do produto manipulado.

1.2

Objetivos

1.2.1 Objetivo Geral

Dosear cápsulas de Colchicina diluída 1:10 pelo método da potenciometria.

1.2.2 Objetivos Específicos

a)

Verificar eficácia do processo de diluição geométrica; b)

Verificar eficácia do processo de preparação das cápsulas;

c)

Utilizar um método alternativo de análise quantitativa no controle de qualidade;

d) Realizar a análise de uniformidade de conteúdo das cápsulas.


19/84

18

2

FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

2.1 Farmácias Magistrais

A farmácia magistral, no Brasil tem passado recentemente por profundas transformações e

desafios para atender aos critérios de qualidade e aos termos regulatórios cada vez mais

rigorosos. Faz-se necessário a aquisição de um conhecimento técnico mais específico e

aprofundado, bem como a adaptação de tecnologias já existentes ao preparo unitário de

medicamentos individualizados, o que representam os principais desafios dos farmacêuticos

magistrais (FERREIRA, 2008).

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) define manipulação como sendo

um “conjunto de operações farmacotécnicas, com a finalidade de elaborar preparações magistrais

e oficinais e fracionar especialidades farmacêuticas para uso humano” (ANVISA apud

FERREIRA, 2008, p. 20).

A manipulação de medicamentos pode ser considerada como uma metodologia de preparo

de medicamentos personalizados, objetivando atender as necessidades específicas e às vezes

únicas do profissional prescritor (médico, dentista ou veterinário) e do paciente. A manipulação é

parte integrante da prática farmacêutica, sendo essencial para provisão dos cuidados da saúde

(USP 30 apud FERREIRA, 2008).

Segundo a ANVISA apud Ferreira (2008, p.20), preparação magistral é aquela preparada

na farmácia, a partir de uma prescrição de profissional habilitado, destinada a um paciente

individualizado, e que estabeleça em detalhes sua composição, forma farmacêutica, posologia emodo de usar. Já a preparação oficinal é aquela preparada na farmácia cuja fórmula esteja inscrita

no Formulário Nacional ou em Formulários Internacionais reconhecidos pela ANVISA.

Segundo Ferreira (2002) para caracterizarmos a atividade magistral se faz necessário

estabelecer uma diferenciação entre o processo artesanal de manipulação de medicamentos e a

manufatura (indústria). O termo manipulação pode ser definido como a preparação, a mistura, a


20/84

19

transformação, a embalagem ou a rotulagem de um fármaco ou um produto em função de uma

prescrição ou de uma iniciativa baseada no relacionamento prescritor/ paciente/ farmacêutico no

curso da prática profissional ou com o propósito de pesquisa, ensino ou análise físico-química.

Já o processo industrial ou manufatura, caracteriza-se pela produção, preparação,conversão ou processamento de um fármaco ou produto, incluindo qualquer embalagem,

reembalagem de substâncias ou rotulagem em seu recipiente, a promoção e o marketing. Também

inclui a preparação e promoção comercialmente disponíveis para revenda por farmácias, por

profissionais ou outras pessoas (FERREIRA, 2002).

Tabela 01: Diferenças básicas entre medicamentos manipulados e industrializados.Medicamento manipulado Medicamento industrializado

Formulação personalizada para atender asnecessidades específicas de um paciente.

Formulação padronizada para atender asnecessidades gerais de uma provável população de pacientes.

O prescritor pode adequar a formulação(dose, quantidade ou forma farmacêutica) acada paciente.

O prescritor precisa adequar o paciente àapresentação comercial disponível.

Permite a prescrição de formas farmacêuticasdiferenciadas das disponíveiscomercialmente, bem como, o emprego dedosagem específica para um determinado

paciente.

A comercialização em larga escala,inviabiliza economicamente e às vezestecnicamente por questões de estabilidade, a possibilidade da produção de diversas formas

farmacêuticas em várias dosagens.Fonte: FERREIRA, 2002. (adaptado)

2.1.1 Benefícios do medicamento manipulado

Ferreira (2002. p.14) destaca os principais benefícios do medicamento manipulado,

relacionados abaixo:

Facilidade posológica: possibilidade de ajuste de doses ou concentrações do fármaco na

forma farmacêutica. Possibilidade de escolha da forma farmacêutica: permite que o prescritor opte pela forma

farmacêutica que mais se adeque à via de administração escolhida ou às condições do

paciente.


21/84

20

Possibilidade de resgate de medicamentos: através da manipulação podemos resgatar

medicamentos que foram descontinuados pelos laboratórios, por não serem interessantes

economicamente, ou que sofreram alteração na dose ou forma farmacêutica.

Economia: de modo geral o produto manipulado pode apresentar um custo menor domedicamento por eliminação de intermediações no processo de comercialização.

Personalização da terapêutica: a prescrição magistral utiliza somente a nomenclatura

genérica. O receituário é único e diferenciado, há um aumento da adesão ao tratamento

decorrente da personalização da terapêutica.

2.1.2 Formas Farmacêuticas

As matérias-primas medicamentosas necessitam de ser submetidas a certo número de

operações que tem por objetivo dar-lhes a forma farmacêutica mais adequada ao seu emprego

terapêutico. Dessa maneira, definimos então, forma farmacêutica, forma medicamentosa ou

forma galênica ao estado final que as substâncias medicinais apresentam depois de submetidas a

uma ou mais operações farmacêuticas executadas com a finalidade de facilitar a sua

administração e obter o maior efeito terapêutico possível (PRISTA et al, 2003).

A alta potência e a baixa dosagem da maioria dos fármacos utilizados atualmente

descartam qualquer possibilidade de que o público possa obter a dose adequada e segura do

fármaco sem que o mesmo seja processado em uma forma farmacêutica. A grande maioria dos

fármacos é administrada em miligramas, quantidade demasiadamente pequena para ser pesada,

exceto nas sensíveis balanças dos laboratórios (ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000).

2.1.2.1. Pós

Como preparação farmacêutica, um pó (do latim, pulvis) é uma mistura de fármacos e ou

substâncias químicas finamente divididas e na forma seca. Um pó pode ser uma preparaçãofinamente subdividida, de um produto com partículas grandes ou de tamanho intermediário. Pode

ser preparado a partir de um fármaco que ocorre naturalmente como vegetal seco ou pode ser

uma mistura física de duas ou mais substâncias químicas puras em pó, em proporções definidas

(ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000).


22/84

21

Os pós de uso tópicos freqüentemente referidos como pós para polvilhamento são

aplicados para exercer efeito local na pele. Os pós para uso interno oferecem um modo

conveniente de dispensar fármacos pulverizados de baixa potência biológica, cujas doses

requerem grandes volumes. Exemplos incluem pós antiácidos, laxativos e medicaçõesantidiarréicas. Os pós para uso interno podem ser encapsulados em cápsulas de gelatina dura ou

empregados como matéria-prima para a preparação de comprimidos. Embora essas formas

farmacêuticas sejam oferecidas principalmente pela indústria, as cápsulas podem ser facilmente

preparadas na farmácia pelo farmacêutico (THOMPSON, 2006).

2.1.2.2. Soluções

Em termos físico-químicos, as soluções podem ser preparadas a partir de qualquer

combinação de sólidos, líquidos e gases, os três estados da matéria. Em termos farmacêuticos,

soluções são preparações líquidas que contêm uma ou mais substâncias químicas dissolvidas num

solvente adequado ou numa mistura de solventes mutuamente miscíveis. Considerando-se os

usos específicos das soluções farmacêuticas, elas podem ser classificadas como soluções orais,

soluções auriculares, soluções oftálmicas ou soluções tópicas. Outras soluções ainda,

considerados os usos e as composições, podem ser classificadas como outras formas

farmacêuticas (ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000).

O termo elixir é usado para descrever uma solução hidroalcoólica edulcorada para uso

oral. O termo loção é usado para preparações líquidas tópicas, mas a loção pode ser tanto uma

solução quanto uma dispersão. Soluções oftálmicas são soluções estéreis e isentas de partículas,

formuladas para instilação no olho (THOMPSON, 2006).

Outras soluções ainda, considerados os usos e as composições, podem ser classificadas

como outras formas farmacêuticas. Por exemplo, as soluções aquosas que contêm um açúcar são

classificadas como xaropes, as soluções de substâncias aromáticas são chamadas de espíritos (se

o solvente for alcoólico) ou águas aromáticas (se o solvente for aquoso) (ANSEL; POPOVICH;ALLEN, 2000).

2.1.2.3. Suspensões Orais


23/84

22

As suspensões podem ser definidas como formas farmacêuticas que contêm partículas

finas da substância ativa em dispersão (conhecidas como suspensóide) relativamente uniforme

num veículo no qual esse fármaco apresente uma solubilidade mínima. (THOMPSON, 2006).

2.2

Diluições geométricas

Segundo a ANFARMAG (2008) a diluição geométrica é um método utilizado para

assegurar que pequenas quantidades de pós, geralmente fármacos potentes, estejam distribuídos

uniformemente em uma mistura. É empregada com o objetivo de facilitar e aumentar a segurança

e a precisão da pesagem de fármacos com baixa dosagem e difíceis de pesar com exatidão.

Para o processo de homogeneização antes da encapsulação onde ocorre uma diferença de

proporção entre os componentes ativos e o excipiente, é possível obter uma mistura mais

homogênea por meio da adição seqüencial destas substâncias no gral. Isso pode ser alcançado

misturando-se a princípio os componentes ativos com um volume aproximadamente igual dos

diluentes. As diluições normalmente empregadas são de 1:10, 1:100 ou 1:1000, dependendo da

faixa de dosagem da substância (ANFARMAG, 2008).

A ANFARMAG salienta que, a trituração com a diluição geométrica é o método mais

usual, pois conduz à obtenção de misturas de pós mais homogêneas com relação aos outros

métodos. Um dos fatores que devem ser considerados nestas misturas (diluição geométrica e

homogeneização) é a segregação dos pós, uma vez que, em caso de segregação, a mistura pode

passar de uma condição aleatória para outra não aleatória, ou seja, não, não homogênea. Isto

poderá causar desvios no processo de manipulação. A segregação origina-se do fato que as

misturas de pós que encontramos não serem, na realidade, constituídas de partículas esféricas

monodispersas, mas de partículas que diferem quanto ao tamanho, à forma e à densidade. Assim,

as partículas que apresentam propriedades semelhantes procuram juntarem-se umas às outras,

criando regiões dentro do leito pulvéreo com concentrações maiores de um determinadocomponente da mistura.

Para o processo de diluição geométrica ainda deve ser observado o seguinte:

Tamisação: Operação que se pratica com a finalidade de obter pós cujas partículas tenham

um determinado tamanho médio.


24/84

23

Diluentes: Utilizar os diluentes padronizados de acordo com as especificações das

substâncias.

Pesagem para diluição: Efetuar dupla checagem a ser verificada pelo operador e

farmacêutico, com registro dessa operação.

Armazenamento do diluído: Em local distinto, de acesso restrito, sob guarda do

farmacêutico com especificações de cuidados especiais de armazenamento.

Rotulagem: O farmacêutico deve estabelecer critérios de segurança na rotulagem para que

não ocorram erros de utilização da matéria-prima diluída e matéria prima pura. Segundo a

RDC 67/07, as substâncias submetidas à processo de diluição devem estar claramente

identificadas com alertas. Os frascos do diluído devem conter etiqueta com os dizeres

“Substância Diluída- nome da substância + fator de diluição” e cores diferentes para que

seja diferenciado do frasco com a substância pura, que também deve conter etiquetas de

identificação “Atenção! Esta substância somente deve ser utilizada quando diluída”.

Procedimento Operacional Padrão: Elaborar POP sobre Diluição Geométrica

(ANFARMAG, 2008).

O exemplo de ficha de registro de diluição encontra-se no anexo 1.

2.2.1 Excipientes

O termo excipiente tem origem no latim , excipere, que significa receber (o excipiente

recebe o ingrediente ativo). O conceito de excipiente tem se modificado ao longo do tempo. No

passado, excipiente era definido como “substância usada como meio para um dado

medicamento”, estando restrito à simples função de suporte inerte para um ou mais princípio

ativo (MORTON’S apud FERREIRA, 2008.p. 43). Mais recentemente, tem sido descrito como

“uma substância mais ou menos inerte adicionada a uma prescrição para conferir uma

consistência adequada ou uma forma ao medicamento: um veículo” (DORLAND’S apud FERREIRA, 2008).

A maioria das formas farmacêuticas está incluída nas categorias de sólidos, semi- sólidos

e sistemas líquidos dispersos, nas quais os ingredientes ativos estão consideravelmente diluídos.

Para preparar um fármaco em uma forma farmacêutica final é necessária a utilização de

excipientes. Além das funções tradicionais de suporte e veículo, é esperado que o excipiente


25/84

24

exerça também a função de adjuvante. A palavra adjuvante também tem origem no latim

adjuvare (ajudar, auxiliar, assistir). A função adjuvante do excipiente consiste em auxiliar o

ingrediente ativo a promover sua atividade através da influência na liberação a partir da forma

farmacêutica (FERREIRA, 2008).Por exemplo, na preparação de soluções, são utilizados um ou mais solventes, podem ser

adicionados conservantes para evitar crescimento microbiano, estabilizantes para evitar

crescimento microbiano, estabilizantes para evitar a decomposição do fármaco e corantes e

flavorizantes para ampliar a atratividade do produto. Na preparação dos comprimidos,

normalmente são acrescentados diluentes ou espessantes para aumentar o volume da formulação,

aglutinantes para promover a aderência dos fármacos e outros materiais como pós antiaderentes,

deslizantes e lubrificantes para facilitar o fluxo e evitar adesão, agentes desintegrantes para

promover sua desagregação depois da administração e revestimentos para melhorar a

estabilidade, o controle de desintegração ou a aparência (ANSEL; POPOVICH; ALLEN. 2000).

Nestas circunstâncias, os excipientes não podem ser considerados um mero suporte para

os ingredientes ativos, mas sim componentes funcionais da formulação farmacêutica.

Relacionamos a seguir algumas das principais funções dos excipientes (PIFFERI, SANTORO,

PEDRANI apud FERREIRA, 2008):

Conferir peso, volume e consistência ao fármaco;

Melhorar das propriedades organolépticas (ex. odor, sabor, cor);

Aumentar ou preservar a estabilidade dos ingredientes ativos (estabilidade física, química,

microbiológica e toxicológica);

Proporcionar precisão e acurácia da dose;

Reduzir ou prevenir a ocorrência de efeitos adversos;

Modular a solubilidade e a biodisponibilidade dos ingredientes ativos através da sua

influência na desagregação, dissolução e absorção;

Manter o pH e/ou osmolaridade de formulações líquidas;

Promover a liberação controlada do fármaco;

Facilitar a adesão do tratamento pelo paciente;

Conferir processabilidade durante a preparação ou fabricação (ex.: uso de lubrificante

durante o processo de compressão de comprimidos).


26/84


27/84

26

modificações foram feitas. Dentre elas, a obtenção da celulose microcristalina A celulose

microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O grau de

cristalinidade é importante devido à influência sobre várias propriedades, incluindo

compactação e absorção de água interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto acabado (FERREIRA, 2008).

c) Estearato de Magnésio (octadecanoato de magnésio): de acordo com Ferreira (2008) o

estearato de Mg é um pó fino, branco e de baixa densidade com odor característico de ácido

esteárico. O pó é graxo ao toque e adere à pele rapidamente. Lubrificante de cápsulas e

comprimidos (0,25- 5,0%). O estearato de magnésio é hidrofóbico e pode retardar a

dissolução de fármacos em formas farmacêuticas sólidas. Deve ser empregado na menor

concentração possível. O estearato de magnésio é amplamente utilizado em cosméticos,

alimentos e formulações farmacêuticas.

d) Dióxido de Silício Coloidal (sílica coloidal, sílica coloidal anidra, anidrido silício,

Aerosil®, Carbosil®): é obtido por hidrólise da fase de vapor de um composto de sílica.

Apresenta-se como um pó submicroscópico amorfo, fino, não arenoso, leve, branco,

higroscópico, inodoro e insípido, com tamanho de partícula em torno de 15 nm.

Adsorvente, dessecante, deslizante. O dióxido de silício coloidal melhora as propriedades

de fluxo de pós. É empregado para aumentar a compatibilidade de misturas eutéticas,

substâncias deliqüescente e higroscópico. É também utilizado como agente dispersante de

líquidos em misturas de pós e como estabilizante de emulsões e espessantes em géis e

preparações semi-sólidas (FERREIRA, 2008).

2.2.2. Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB)

Para Ferreira (2008) o Sistema elaborado em 1995 por Amidon e colaboradores tem como

objetivo classificar os fármacos destinados à administração por via oral baseado nas suas propriedades de solubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal. Com base nestas

características, os fármacos foram divididos em quatro classes: Classe I (alta solubilidade/ alta

permeabilidade); Classe II (baixa solubilidade/ alta permeabilidade), Classe III (alta solubilidade/

baixa permeabilidade) e Classe IV (baixa solubilidade/ baixa permeabilidade). O SCB relaciona a

solubilidade e a permeabilidade através das membranas biológicas à biodisponibilidade do


28/84

27

fármaco. A partir de tais requisitos, a Colchicina pertence à classe III, segundo a sua

Classificação Biofarmacêutica.

2.2.2.1.

Sugestões Opcionais de Excipientes em Função do SCBClasses I e Classe III / Doses < 50 mg (FERREIRA,2008).

1ª sugestão:

Estearato de Magnésio......................................................................................0,5% (lubrificante)

Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200)......................................................0,5 – 1% (deslizante)

Lactose monohidratada 75% / Celulose microcristalina 25%..........................qsp 100%

2ª sugestão:

Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200).....................................................0,5 – 1 % (deslizante)

Amido pré-gelatinizado 75% / Celulose microcristalina 25%....................... qsp 100%

3ª sugestão:

Estearato de magnésio.....................................................................................0,5%

Dióxido de silício coloidal (Aerosil® 200).....................................................0,5- 1 %(deslizante)

Manitol 75%/ Celulose microcristalina 25% ..................................................qsp 100%

4ª sugestão:

Estearato de magnésio.....................................................................................0,5% (lubrificante)

Lactose monohidratada malha 200 75%/ Celulose microcristalina 25% .......qsp 100%

2.2.3. Manipulação de fármacos com baixo índice terapêutico

O índice terapêutico é um algarismo resultante da divisão da DL50 pela dose terapêuticaou eficaz. O índice terapêutico obtido com animais de laboratório é uma medida indireta da

toxicidade da droga e, portanto, da sua margem de segurança. O índice terapêutico

significativamente superior a 1 indica larga margem de segurança para os animais de laboratório.

O índice terapêutico muito próximo de 1 indica que as doses terapêuticas e tóxicas estão muito


29/84

28

próximas. A margem de segurança de uma droga pode ser definida com precisão do seguinte

modo: zona entre a dose seguramente eficaz (DE99) e a dose letal mínima (DL1) (SILVA, 2002).

A farmácia que pretenda manipular substâncias de baixo índice terapêutico, em qualquer

uma das formas farmacêuticas de uso interno, deve solicitar inspeção à Vigilância Sanitária local.A manipulação destas substâncias somente poderá ser iniciada após aprovação da Vigilância

Sanitária local. Os excipientes devem ser padronizados de acordo com a compatibilidade das

formulações descrita em compêndios oficiais/ farmacopéias/ publicações científicas indexadas

(ANVISA, 2007).

Devem ser adotados e registrados os procedimentos operacionais relativos às etapas a

seguir:

A aquisição deve ser precedida da qualificação de fornecedores baseada em critérios pré-

definidos.

A farmácia deve fixar uma identificação especial na rotulagem das matérias-primas no

momento do recebimento, alertando de que se trata de substância de baixo índice

terapêutico.

O armazenamento deve ser realizado em local distinto, de acesso restrito, sob guarda do

farmacêutico, com especificação de cuidados especiais de armazenamento que garantam a

manutenção das suas especificações e integridade.

Na pesagem para manipulação deve haver dupla checagem, sendo uma realizada pelo

farmacêutico, com registro dessa operação.

Na homogeneização do produto em processo de manipulação devem ser empregados os

mesmos excipientes e a mesma metodologia utilizada para obtenção do produto objeto do

perfil de dissolução.

No processo de encapsulamento devem ser utilizadas cápsulas com o menor tamanho, de

acordo com a dosagem.

Dispensação mediante atenção farmacêutica com acompanhamento do paciente, queconsiste na avaliação e monitorização do uso correto do medicamento; acompanhamento

este realizado pelo farmacêutico e por outros profissionais da saúde.

Na pesagem para diluição deve haver dupla checagem- operador e farmacêutico, com

registro dessa operação.


30/84

29

No processo de diluição e homogeneização deve ser utilizada a metodologia de diluição

geométrica com escolha e padronização de excipientes.

Devem ser realizadas análises de teor de cada diluído logo após o preparo e

monitoramento trimestral do armazenado, podendo haver diminuição do tempo demonitoramento dependendo do tipo do diluído (RDC 67/07).

Em 18 de agosto de 2005, a ANVISA determina que a substância Colchicina poderá ser

preparada somente pelas farmácias de manipulação com capacidade para lidar com substâncias

de baixo índice terapêutico. A ANVISA incluiu a Colchicina na lista de produtos que exigem

atenção especial na manipulação. Para continuar manipulando a Colchicina, as farmácias terão

que notificar a vigilância sanitária local, que por sua vez, deverá inspecionar as condições de

manipulação. Além disso, no momento de retirar o medicamento, o usuário terá que assinar um

termo de esclarecimento entregue pelo farmacêutico sobre os riscos do medicamento (ANVISA,

2005).

2.2.3.1.

Importância da diluição em princípio ativo com baixo índice terapêutico

Yano et al, (2008) relata um estudo de caso de intoxicação por Colchicina em formulação

manipulada, no estado de São Paulo, o qual ocorreu um erro na prescrição e na consulta ao

prescritor por parte do manipulador. Depois de realizado o doseamento, determinado por

espectrofotometria, a dosagem média de Colchicina foi de 47,36 mg, cerca de 20 vezes maior que

a dose máxima recomendada.

Há indícios de que erros na manipulação deste produto tenham ocasionado a morte de três

pessoas, por intoxicação, em São Gabriel (RS). Também está sob suspeita a morte de um casal do

Distrito Federal, eles ingeriram um teor de Colchicina 59 vezes maior que o recomendado. Caso

semelhante ocorreu com três pessoas, em Itabuna (BA), em 2004 (CORREIO DO POVO, 2011).

O mais recente caso ocorreu a cerca de um ano em Corupá (SC), quando duas pessoas

morreram após tomarem o medicamento Colchicina manipulado, as cápsulas foram analisadasem Florianópolis, e continham uma concentração suficiente para matar seis pessoas. A farmácia

não teria alvará sanitário para manipular o medicamento, que foi comprado sem receita médica

(FOLHA ONLINE, 2005).


31/84

30

Segundo o laboratório Ortofarma, a diluição geométrica é o método oficial de diluição de

fármacos potentes com o objetivo de facilitar e aumentar a segurança e a precisão da operação

farmacêutica de pesagem de pequenas quantidades de fármacos potentes para sua manipulação.

Por esta razão são de extrema importância os parâmetros apresentados para o método dadiluição, os quais incluem a dupla checagem na pesagem, a ser verificado pelo farmacêutico, o

diluído deve ser armazenado em local distinto com especificações de cuidados especiais de

armazenamento e ainda o farmacêutico deve estabelecer critérios de segurança na rotulagem para

que não ocorram erros de utilização da matéria-prima diluída e matéria-prima pura.

Segundo a RDC 67/07, as substâncias submetidas à processo de diluição devem estar

claramente identificadas com alertas. Os frascos do diluído devem conter etiqueta com os dizeres

“Substância Diluída- nome da substância + fator de diluição” e cores diferentes para que seja

diferenciado do frasco com a substância pura, que também deve conter etiquetas de identificação

“Atenção! Esta substância somente deve ser utilizada quando diluída”.

2.3. Boas Práticas de Manipulação em Farmácia

As Boas Práticas de Manipulação em Farmácia (BPMF) estabelecem os requisitos

mínimos para a manipulação, conservação, dispensação de preparações magistrais, oficinais e de

outros produtos de interesse da saúde, bem como critérios para aquisição para aquisição de

matérias – primas e matérias de embalagem. A farmácia é responsável pela qualidade das

preparações magistrais, oficinais e de outros produtos de interesse da saúde que manipula,

conserva, dispensa e transporta (ANVISA, 2005).

A solicitação de orçamento e o pedido de matérias-primas são realizados conforme

Procedimento Operacional Padrão (POP) – Orçamento e Pedido de Matérias-Primas. Depois de

confirmado o pedido, aguarda-se a chegada dos produtos solicitados. A mercadoria é analisada e,

caso nenhuma irregularidade seja constatada, a documentação referente à mercadoria éencaminhada ao Departamento Farmacêutico onde são determinados quais testes de controle de

qualidade serão realizados, conforme POP – Critérios para a Determinação dos Testes de

Controle de Qualidade (CONRADO; CORDEIRO, 2006).


32/84

31

Todas as especificações das matérias- primas devem estar devidamente autorizadas e

datadas pelos responsáveis, além de mantidas atualizadas. Devem possuir descrição de no

mínimo:

a)

Nome da matéria-prima, Denominações Comuns Brasileiras (DCB), DenominaçãoComum Internacional (DCI) ou Chemical Abstract Service (CAS), quando couber;

b) Nome e código interno de referência quando houver;

c) No caso dos insumos farmacêuticos ativos- referência da monografia farmacopéica

brasileira ou de outros compêndios internacionais reconhecidos pela ANVISA,

conforme legislação vigente;

d) Requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitação;

e) Orientações sobre amostragem, ensaios de qualidade, metodologias de análise e

referência utilizada nos procedimentos de controle;

f) Condições de armazenamento e precauções;

g)

Periodicidade, quando couber, com que devem ser feitos novos ensaios de cada matéria-

prima para confirmação das especificações farmacopéicas (ANVISA, 2005. Anexo I).

Depois das avaliações da documentação e da necessidade dos testes de qualidade terem

sidos realizados, o farmacêutico procede com a realização dos cálculos para a produção conforme

POP – Cálculos e Preenchimento da Ficha de Produção. O tamanho da cápsula e a quantidade de

excipiente a serem utilizados são determinados conforme POP – Determinação do Tamanho da

Cápsula e Quantidade de Excipiente. A pesagem das matérias-primas sólidas; a homogeneização

e tamisação dos pós e a encapsulação são realizados conforme POPs específicos. No final do

processo de manipulação as cápsulas são conferidas conforme POP – conferência de Cápsulas

(CONRADO; CORDEIRO, 2006).

2.4 Determinação da Qualidade de Matérias- primas

Para Ferreira (2008, p.363) testes qualitativos ou quantitativos simples, nas matérias-

primas, podem ser de grande valia para detectar alterações, adulterações ou erros grosseiros dos

fornecedores na separação da matéria- prima, podendo ser efetuados na própria farmácia.


33/84

32

2.4.1.

Caracterização Organoléptica

São consideradas características organolépticas aquelas que utilizam os cinco sentidos

como instrumento de análise, como aparência, cor, odor, sabor. A caracterização organoléptica de

substâncias apresenta vantagem do custo praticamente nulo para sua realização. As característicasorganolépticas guardam relação com a integridade e qualidade da matéria- prima, mas não podem

ser utilizadas com fins analíticos eliminatórios, pois são consideradas subjetivas (FERREIRA,

2008).

2.4.2. Normas e ensaios de identidade

2.4.2.1. Determinação da solubilidade

Uma solução é definida como um sistema no qual as moléculas de um soluto estão

dispersas em um solvente (FLORENCE, ATTWOOD apud FERREIRA, 2008. p.365). A

solubilidade é uma propriedade física, e os valores de solubilidade das substâncias puras são

encontrados na literatura, como exemplo: the Merck Index, Farmacopéias (FERREIRA, 2008).

A solubilidade indicada na monografia de uma determinada substância não deve ser

tomada no sentido estrito de constante física, porém, complementa os demais ensaios de

identificação (FB, 5ed.p.57). Entretanto, a informação de solubilidade constitui muitas vezes uma

importante informação de utilidade na farmacotécnica de diversas preparações farmacêuticas. As

indicações sobre a solubilidade referem-se às determinações feitas à temperatura de C

(FERREIRA, 2008).

Segundo a FB, as solubilidades aproximadas constantes nas monografias farmacopéicas

são designadas por termo descritivo, cujo significado está relacionado na tabela abaixo:

Tabela 02: Termos descritivos usados para expressar solubilidadeTermo Descritivo SolventeMuito solúvel Menos de 1 parteFacilmente solúvel De 1 a 10 partesSolúvel De 10 a 30 partesLigeiramente solúvel De 30 a 100 partesPouco solúvel De 100 a 1.000 partesMuito pouco solúvel De 1.000 a 10.000 partesPraticamente insolúvel ou insolúvel Mais de 10.000 partesFonte: FB.V, 2010 (adaptado).


34/84

33

A expressão solvente refere-se à água, a menos que indicado de maneira diferente na

monografia individual. A expressão partes refere-se à dissolução de 1g de um sólido ou 1 ml de

um líquido no número de mililitros do solvente estabelecido no número de partes. Para

determinação da solubilidade para amostras menores que 1g, a quantidade de solvente pode serreduzida proporcionalmente (FERREIRA, 2008).

2.4.2.2. Determinação do Ponto de Fusão

Segundo a FB, V (2010), temperatura ou ponto de fusão de uma substância é a

temperatura corrigida na qual esta se encontra completamente fundida, ou seja, passa de um

estado sólido para um estado líquido.

A determinação do ponto de fusão é um método simples, econômico e rápido,

frequentemente utilizado para identificar compostos ou checar a pureza de um determinado

composto. Isso porque mesmo pequenas quantidades de impurezas promovem alteração do ponto

de fusão, ou pelo menos aumentam claramente sua faixa de fusão (FERREIRA, 2008).

As farmacopéias relacionam o método do capilar como a técnica-padrão para a

determinação do ponto de fusão. Nas farmácias magistrais o aparelho para determinação do ponto

de fusão mais utilizado é o aparelho com aparato em bloco de metal. Existem em diversas

variações de modelos. Permite o ajuste da velocidade de aquecimento, a amostra é colocada em

um capilar e observada através de um visor equipado com uma lente de aumento. Esse visor

permite uma clara visão da fusão dos cristais e a leitura da temperatura é feita em um termômetro

acoplado (FERREIRA, 2008).

2.5. Patologia: Gota

A gota é uma doença familiar e quase exclusiva de homens, caracterizada por episódios

inflamatórios de articulações periféricas, geralmente únicas, de caráter recorrente. A doença podetornar-se crônica e deformante e ocorre devido a um distúrbio metabólico das purinas, havendo

deposição de cristais monossódicos de urato nas articulações e tendões devido a uma

hiperuricemia com supersaturação de líquidos orgânicos (LIMA, 1993).

O processo desencadeia uma resposta inflamatória, envolvendo ativação dos sistemas de

cininas, do complemento e da plasmina, geração de produtos da lipoxigenase, como o leucotrieno


35/84

34

B4, e acúmulo local de granulócitos neutrófilos. Estes englobam os cristais por fagocitose,

liberando metabólitos tóxicos do oxigênio que lesam os tecidos e, subsequentemente, causam lise

das células com liberação de enzimas proteolíticas. Os cristais de urato também induzem a

produção de IL-1 e, possivelmente, de outras citocinas também (HANG et al, 2007).Os fármacos usados no tratamento da gota podem atuar das seguintes maneiras:

Inibindo a síntese de ácido úrico: alopurinol (este é o principal fármaco profilático)

Aumentando a eliminação de ácido úrico (agentes uricosúricos: probenecida,

sulfimpirazona)

Inibindo a migração de leucócitos para a articulação (colchicina)

Por um efeito antiinflamatório e analgésico geral (AINEs) (HANG et al. 2007).

2.5.1. Princípio ativo: Colchicina

Desde a antiguidade a humanidade procura encontrar meios para aliviar a dor decorrente

do reumatismo, da gota de outros distúrbios similares. A colchicina foi muito provavelmente uma

das primeiras drogas usadas para tal finalidade. Este alcalóide existe numa planta conhecida

como Colchicum autumnale. Preparações com base nesta planta são usadas desde o sexto século

da nossa era. Foi chamada de hermodactilo (dedos de Hermes) e articulorum (alma das juntas,

devido ao seu efeito no alívio de dores de origem articular. Em , Von Strck introduziu o

produto para tratamento da gota. Em 1820, os farmacêuticos franceses Pelletier e Caventou

isolaram o alcalóide. Em 1945, Dewar propôs sua estrutura química, que foi posteriormente

confirmada em 1959, quando foi sintetizada pela primeira vez por van Tamelen e colaboradores

(KOROLKOVAS, 1988).

a) Mecanismos de ação: A colchicina liga-se à tubulina, uma proteína microtubular,

provocando sua despolimerização. Esta ação desorganiza funções celulares, como a

mobilidade dos granulócitos, diminuindo assim sua migração para a área afetada. Alémdisso, a colchicina bloqueia a divisão celular por união com os fusos mióticos. A

colchicina inibe também a síntese e liberação de leucotrienos.

b) Usos terapêuticos: A atividade antiflamatória da colchicina é específica para a gota e, em

geral, provoca alívio da dor na gota aguda em cerca de 12 horas. Apenas raramente é

eficaz em outros tipos de artrite.


36/84

35

c) Farmacocinética: A colchicina é administrada por via oral, sendo rapidamente absorvida

no TGI. Está também disponível em associação com a probenecida. A colchicina é

reciclada na bile e é eliminada nas fezes ou na urina na forma inalterada.

d)

Efeitos adversos: O tratamento com colchicina pode provocar náuseas, vômitos, dorabdominal e diarréia. A administração crônica pode causar miopatia, agranulocitose,

anemia aplástica e alopecia. O fármaco não deve ser usado na gravidez e deve ser usado

com cautela em pacientes portadores de doenças hepáticas, renais ou cardiovasculares

(HARVEY; CHAMPE, 1998).

CH3

CH3

CH3

CH3

O

O

O O

O

N

CH3

O

H

Figura 02: Estrutura Molecular da Colchicina.Fonte: FB, 1988. p. 190 (adaptado).

Fórmula Molecular: C22H25 NO6

Nome Oficial pela IUPAC:

(S)-N-(5,6,7,9-Tetraidro-1,2,3,10-tetrametoxi-9-oxobenzo (a) heptalen-7-il)-acetamida

2.6.

Métodos para doseamento de matérias-primas e produto acabado

2.6.1. Espectrofotometria na Região Ultravioleta – Visível (UV-VIS)

Espectrofotometria ou espectroscopia de absorção molecular é um dos métodos mais

utilizados no mundo em laboratórios químicos e clínicos. Em análise farmacêutica é amplamente


37/84

36

usado para identificação (análise qualitativa) e doseamento (análise quantitativa) de fármacos e

medicamentos. Todos os métodos espectrométricos são baseados na interação de uma substância

química com energia radiante de maior aplicação são ultravioleta (190 a 380 nm), visível (380 a

780 nm) e infravermelho próximo (2500 a 16000 nm ou 600 a 4000 cm-1). Na maioria dos casos,o efeito desta interação é a absorção de energia pela substância (fármaco) que está sendo

analisada (FERREIRA, 2008).

A espectrofotometria nas zonas visível e ultravioleta é usada, principalmente, para

identificação de compostos químicos orgânicos, acrescentando que esse método é também

amplamente utilizado para doseamento de fármacos. O doseamento fundamenta-se no fato de a

absortividade de um composto químico ser constante, dependente da intensidade da radiação

incidente, do comprimento interior da cubeta e da concentração da solução, podendo-se então

determinar espectrofotometricamente a sua concentração. Por outro lado, a absortividade depende

dos seguintes fatores: estrutura molecular, solvente, temperatura e comprimento de onda da

radiação (FERREIRA, 2008).

Doseamento na região ultravioleta: na prática, o fundamento deste método consiste em

comparar a absorvância produzida pela solução da amostra com a absorvância de uma

solução da substância – padrão de referência, no comprimento de onda de absorção

máxima (geralmente mais de 235 nm) e depois, o mais rapidamente possível, nas mesmas

condições experimentais, a do fármaco analisado, de acordo com a fórmula abaixo:

Ca = / Ap x C pCa = conc. amostra (µg/ mL)

C p = conc. padrão ( µg / mL)

Doseamento na região do visível: o método é o mesmo que o descrito para a região do

ultravioleta, com as modificações que forem necessárias. Nesse caso, a leitura é realizadana faixa de comprimentos de onda entre 380 a 780 nm. Os comprimentos de ondas

observados não devem diferir em mais de 5 nm dos especificados na monografia

(FERREIRA, 2008).


38/84

37

2.6.2.

Análises Titrimétricas

A titulação é um método de análise química quantitativa efetuado pela determinação do

volume gasto de uma solução de concentração exatamente conhecida a qual reagequantitativamente com um volume conhecido da solução que contém a substância (analito) cuja

concentração será determinada. Portanto, nas análises titrimétricas o analito reage quimicamente

com uma solução padrão (titulante) de um reagente de concentração precisamente conhecida

(FERREIRA, 2008.p.422). Em análises farmacêuticas, os métodos titrimétricos são amplamente

empregados por apresentarem vários atributos como robustez, baixo custo e alta precisão.

Contudo, esses métodos são deficientes em relação à especificidade (WATSON apud

FERREIRA, 2008).

2.6.2.1. Princípio da Titrimetria

Quando as substâncias se combinam sempre o fazem na mesma quantidade em

equivalente-gramas. Lembrando que a normalidade é dada por:

N = ne / V portanto, ne = N.V

Numa reação entre A e B, pode-se afirmar que:

neA = neB

E, a partir daí, tiramos a equação fundamental da titulometria:

NA.VA = NB.VB

Segundo Ferreira (2008.p. 422), as soluções reagem entre si, sendo seus volumes

inversamente proporcionais às suas normalidades.

2.6.2.2

Termos técnicos empregados em análises titrimétricas:

De acordo com Ferreira (2008, p.422-423), estão relacionados abaixo alguns termos

utilizados nas análises titrimétricas:

Solução-padrão: solução de concentração exatamente conhecida;

Titulante: é a solução reagente de concentração conhecida;


39/84

38

Titulado: é a substância que se titula (analito);

Titulação: é o processo de se juntar a solução-padrão à solução titulada até que a reação

esteja completa; ao seu término a substância a ser determinada estará titulada;

Ponto de equivalência ou ponto final teórico: é o ponto exato em que a reação entre otitulante e o titulado se completa;

Ponto final da titulação: depois que a reação entre o analito e a solução- padrão estiver

praticamente completa, o indicador deverá provocar uma modificação visual nítida

(alteração de cor ou turvação) do líquido que está sendo titulado;

Fator de análise: massa do padrão que reage com 1 ml da solução titulante de

concentração conhecida;

Fator de correção (Fc):

Volume teórico:

Solução reagente (SR): solução de concentração exata, empregada em ensaios

qualitativos, reações colorimétricas, ajuste de pH e outras situações. Seu preparo é

descrito geralmente nos métodos gerais das farmacopéias.

Solução volumétrica (SV): solução de concentração exata, empregada em análises

quantitativas. Após o seu preparo, a solução volumétrica é submetida à padronização para

determinação da sua exata concentração.

Solução indicadora (SI): contém substância indicadora, a qual revela o ponto final de uma

titulação, geralmente por mudança de cor.

2.6.3 Anidrovolumetria (doseamento ou titulação em meio não-aquoso)

As titulações em meio não-aquoso são realizadas na ausência de água. São

particularmente empregadas no doseamento de bases e ácidos muito fracos, os quais não se


40/84

39

ionizam em meio aquoso, não apresentando um ponto de equivalência nítido nessa condição. A

água, sendo um composto anfotérico, atua suprimindo a ionização de ácidos e bases muito fracos

e inviabilizando a titulação desses compostos em meio aquoso. No entanto, a titulaçào em meio

aquoso torna-se viável (FERREIRA, 2008).O ponto final do doseamento pode ser determinado visualmente pela mudança de cor ou

potenciometricamente. Geralmente a escolha do método baseia-se no pKa dos analitos em água.

Para bases com o pKa da ordem de 4, a detecção é, em geral, por meio de indicadores; para as

que o pKa está entre 1 e 4, a detecção é potenciométrica. Nesse caso, o eletrodo de vidro

/calomelano é útil. Em ácido acético, tal eletrodo funciona de acordo com o previsto

teoricamente. No caso do eletrodo de calomelano como referência, é vantajoso substituir a ponte

salina de cloreto de potássio aquoso por perclorato de lítio 0,1 M em ácido acético glacial para

titulação em solventes ácidos ou por cloreto de potássio aquoso em metanol para a titulação em

solventes básicos (FARMACOPÉIA Brasileira, 2010).

Na anidrovolumetria todos os aparatos e vidrarias precisam estar totalmente secos. A

presença ainda que mínima de água irá arruinar o ensaio. Toda vidraria utilizada deve ser

inicialmente rinsada com água destilada, em seguida com um solvente volátil (ex.: acetona) e

posteriormente secada em estufa. Nesse tipo de doseamento, a titulação é realizada com o uso do

“branco” (FERREIRA, 008.

2.6.4 Potenciometria (Titulações Potenciométricas)

A titulação potenciométrica consiste em acompanhar os vários estágios e determinar o

ponto final de um processo de titulação por intermédio da medida do pH ou condutividade (mV).

Neste método, o ponto de equivalência será revelado por uma abrupta modificação do pH/ mV.

Para a medida do pH, é necessário um potenciômetro que fornece diretamente os valores

variáveis do pH/ mV à medida que a titulação avança. A detecção do ponto final da titulação pode ser feita com maior facilidade pelo exame da curva de titulação (gráfico da variação do pH/

mV em função do volume de titulante adicionado), que em geral é uma curva segnóide . O

segmento central da curva é onde se localiza o ponto final; na realidade o ponto final está no

ponto de inflexão da curva. Pode-se obter um valor aproximado do ponto final localizando-se o

meio caminho do segmento ascendente da curva, quando a mesma, estiver muito evidente. Em


41/84

40

geral, é necessário adotar um tratamento geométrico para fixar, com exatidão, o ponto final. Para

isto, pode ser adotado o método das tangentes paralelas (bissetriz). (UTFPR).

Figura 03: Curva potenciométrica pH X volume.Fonte: UTFPR (adaptado)

Para uma maior exatidão do valor do ponto de equivalência plota-se um gráfico da

primeira derivada dos valores sucessivos da variação da f.e.m. por unidade de volume de titulante

adicionado em função de cada um destes volumes, tendo como os eixos:

Na equação acima, V indica o volume do titulante e E indica o valor do potencial da

condutividade (mV). A posição do máximo da curva da primeira derivada assim obtida

corresponde ao ponto de inflexão da curva de titulação original.

Figura 04: Curva potenciométrica da derivada de 1ª ordem.Fonte: UTFPR (adaptado).


42/84

41

Os métodos titrimétricos caracterizam-se pelo fato de nas imediações do ponto de

equivalência, ter lugar a modificações bruscas de concentrações dos íons que estão sendo

determinados, seja devido à formação de compostos poucos ionizados (água, precipitados ou

complexos) ou ainda devido a reações de oxi-redução. A determinação potenciométrica do pontofinal é baseada no uso de eletrodos indicadores capazes de acusar as variações de concentração

no curso das titulações. O ponto final é acusado pela variação brusca do potencial do eletrodo

indicador sendo que a escolha do mesmo está condicionada à natureza da reação (FERREIRA,

2002).

2.6.4.1. Vantagens da titulação potenciométrica

Para Ferreira (2002), destacam-se algumas vantagens da titulação potenciométrica:

A grande sensibilidade do método permite a sua aplicação a soluções muito diluídas,

desde que a exatidão do potenciômetro utilizado seja de ± 1mv;

Soluções turvas ou coradas podem ser tituladas sem problemas de visualização do ponto

de equivalência;

Diminuição de interferências, pois não se utiliza indicador;

É possível titular mistura de componentes muitas vezes, fazendo determinações

sucessivas dos mesmos.

2.7. Uniformidade de doses unitárias

Para assegurar a administração de doses corretas, cada unidade do lote de um

medicamento deve conter quantidade do componente ativo próxima da quantidade declarada. O

teste de uniformidade de doses unitárias permite avaliar a quantidade de componente ativo em

unidades individuais do lote e verificar se esta quantidade é uniforme nas unidades testadas. As

especificações deste teste se aplicam às formas farmacêuticas com um único fármaco ou commais de um componente ativo. A uniformidade das doses unitárias pode ser avaliada por dois

métodos: Variação de peso e Uniformidade de Conteúdo (FARMACOPÉIA Brasileira, 2010).

O método de variação de peso é aplicável para doses unitárias de formas farmacêuticas

(comprimidos não revestidos, cápsulas e pós estéreis) cujo valor nominal rotulado do ingrediente

ativo for igual ou superior a 50 mg por unidade ou compreender mais de 50% do peso da dose


43/84

42

unitária, conforme estabelecido na Farmacopéia Brasileira. Em caso de associação de

substâncias, havendo um ingrediente presente em uma menor proporção do que os limites acima

relacionados, deve-se seguir o método da uniformidade de conteúdo (FERREIRA, 2008).

Para determinar a uniformidade de doses unitárias pelo método de variação de pesoseparar, no mínimo, 30 unidades e proceder conforme descrito para as formas farmacêuticas

indicadas. A quantidade de fármaco por unidade é estimada a partir do resultado do doseamento e

dos pesos individuais, assumindo-se distribuição homogênea do componente ativo. As

quantidades individuais estimadas ( xi) são calculadas segundo a equação:

xi = pi x A/P

pi = pesos individuais das unidades ou dos conteúdos das unidades testadas;

A = quantidade de componente ativo, expressa em porcentagem da quantidade declarada,

determinada no doseamento;

P = peso médio das unidades utilizadas no doseamento.

A uniformidade de conteúdo é aplicável para comprimidos ou cápsulas cujo teor de

substância ativa é inferior a 50 mg por unidade, ou quando compreender menos de 50% do peso

da unidade e para todos os comprimidos revestidos. Esse método é especialmente recomendável a

formas farmacêuticas cujo fármaco apresenta alta potência e/ou toxicidade elevada ou baixo

índice terapêutico, quando não são permissíveis grandes variações na dose administrada. Nessemétodo o ensaio analítico é realizado de forma individual em cada unidade do lote analisado,

avaliando a dispersão ou variação dos teores por unidade (FERREIRA, 2008).

Para determinar a uniformidade de doses unitárias pelo método de uniformidade de

conteúdo separar, no mínimo, 30 unidades e proceder conforme descrito para as formas

farmacêuticas indicadas. Quando a quantidade de componente ativo de uma dose unitária for

diferente do especificado no doseamento, fazer os ajustes de diluição das soluções e/ou o volume

das alíquotas de modo a obter a concentração do componente ativo na solução final semelhante à

do doseamento. No caso de doseamento por titulação, utilizar titulante com concentração

diferente, se necessário, para consumo de volume adequado de titulante. Quando houver

procedimento especial para o teste de uniformidade de conteúdo na monografia individual, fazer

a correção necessária dos resultados obtidos (FARMACOPÉIA Brasileira, 2010).


44/84

43

3

METODOLOGIA

3.1. Tipo de pesquisa

O presente trabalho classifica-se quanto a sua natureza por uma pesquisa Quantitativa

Experimental.

Para Righes (2007, p. 02) a pesquisa quantitativa considera que tudo pode ser traduzido

em números, opiniões e informações para classificá-las e analisá-las. A pesquisa quantitativa

trabalha com números e requer o uso de recursos e de técnicas estatísticas como percentagem,

média, mediana, desvio- padrão, coeficiente de correlação, análise de regressão.

Segundo Gil apud Righes (2007, p. 03) a pesquisa experimental realiza-se a partir de

experiências, quando se determina um objeto de estudo, selecionam-se as variáveis que seriam

capazes de influenciá-lo, definem as formas de controle e de observação dos efeitos que a

variável produz.

3.2 Amostra

As amostras foram preparadas no laboratório de Farmacotécnica de uma farmácia de

manipulação na cidade de Porto União, e o doseamento das amostras realizou-se no laboratório

de Química das Faculdades Integradas do Vale do Iguaçu. As matérias – primas foram adquiridas

dos seguintes fornecedores:

Tabela 03: Especificações das matérias-primas utilizadasMatéria-prima Fornecedor Lote ValidadeColchicina A 10072793A 05/ 2015Lactose B ALL 42105 26/ 08/ 2012Celulose C C1010043 01/ 10/ 2013Aerosil D ALL 43191 09/ 03/ 2013Estearato de Mg E 039374 30/11/2015

Fonte: FERREIRA, 2011.


45/84

44

Os laudos técnicos das amostras adquiridas se encontram no anexo 2.

3.3

Coleta de dados

Os dados foram obtidos através das análises realizadas pelo autor desta pesquisa e os

resultados finais foram obtidos através da utilização do software Microsoft® Office Excel

Professional Plus 2010 e Origin® ProLab 8 onde os resultados das análises foram dispostos nos

gráficos e interpretados.

3.4. Aspectos éticos

O presente trabalho foi encaminhado ao Subcomitê de Ética em Pesquisa do curso de

Farmácia da Uniguaçu e aprovado sob protocolo de número 07/2011.

3.5 Materiais

Acetona

Ácido perclórico

Aerosil

Agitador magnético

Água destilada

Anidrido acético

Aparelho ponto de fusão

Balança semi-analítica

Balão Volumétrico

Biftalato potássio

Bureta

Capela de exaustão

Cápsulas gelatinosas

Celulose

Colchicina

Copo Becker

Encapsuladeira acrílico

Espátula

Estante para tubos de ensaio

Estearato de Magnésio

Estufa

Gral porcelana

Processador estatístico

Lactose

Micropipetas

Peagâmetro digital

Pisseta

Pistilo

Provetas

Solução tampão pH 4,0

Solução tampão pH 7,0

Tamiz

Tolueno

Tubo capilar

Tubos de ensaio

Vidro relógio

Violeta cristal


46/84

45

3.6 Métodos

3.6.1. Controle de qualidade físico-químico do princípio ativo Colchicina

3.6.1.1. Caracterização organoléptica

3.6.1.1.1. Aparência

Retirou-se da amostra uma alíquota e espalhou-se sobre um papel branco; onde foi

verificada a possível presença de pontos pretos, material estranho, etc. Os termos empregados na

descrição variam com o estado físico da amostra, neste caso, a amostra se encontra no estado

sólido.

3.6.1.1.2. Cor

A análise da cor realizou-se visualmente utilizando os termos descritivos:

branco ou quase branco

amarelo

amarelo pálido.

3.6.1.1.3.

Odor:

A amostra foi exposta ao ar por 15 minutos, as expressões utilizadas foram:

inodora

praticamente inodora

leve odor característico.

3.6.1.2. Solubilidade

Os testes de solubilidade foram realizados seguindo a FB 5ed e classificadas conformetabela 02 do item 2.4.2.1. Os testes foram realizados em duplicata à temperatura de C da

seguinte maneira:

Pesou-se uma determinada quantidade da amostra vertendo-a em tubos de ensaio

previamente identificados para a bateria de solventes relacionados na FB 5ed.

Tubo 1: Água Tubo 2: Clorofórmio Tubo 3: Etanol


47/84

46

Adicionaram-se os solventes indicados, agitaram-se os tubos, batendo sucessivamente

contra a palma da mão.

3.6.1.3.

Ponto de fusãoO teste foi realizado em triplicata. Introduziu-se a amostra no tubo capilar seco

previamente fechado em uma das extremidades. O aparelho foi aquecido para uma temperatura

de 0 C abaixo da faixa de temperatura esperada. Posicionou-se o capilar com a amostra no local

indicado no aparelho e observou-se simultaneamente o tubo capilar e a temperatura indicada no

termômetro. Prosseguiu-se o aquecimento até completa fusão da amostra. Calculou-se a média

dos resultados obtidos. O aparelho de ponto de fusão utilizado foi da marca Gehaka®, modelo

PF1500 farma.

3.6.2. Preparo das cápsulas de Colchicina

3.6.2.1

Preparo do excipiente

Preparou-se 10 g do chamado pré- excipiente Lactose/ Celulose de acordo com a seguinte

formulação:

Tabela 04: Formulação do pré- excipienteProduto % Quantidade utilizadaLactose 75 7,5gCelulose 25 2,5g

Fonte: FERREIRA, 2008. (adaptado)

Posteriormente, preparou-se 10g do excipiente para Classe III segundo Ferreira, 2008, de

acordo com a seguinte formulação:

Tabela 05: Formulação do excipiente para Classe III.Produto % Quantidade utilizadaAerosil 01 0,1gEstearato de Mg 0,5 0,05gLactose/ Celulose q.s.p. 100g 9,85g

Fonte: FERREIRA, 2008. (adaptado)

As ordem de produção dos excipientes encontram-se no apêndice 1.


48/84

47

3.6.2.2

Diluição geométrica do PA Colchicina

A diluição foi realizada na proporção 1:10, seguindo o procedimento descrito por

Thompson (2006).

Pesou-se 1g de Colchicina e 9g de excipiente para classe III, totalizando 10g ao final do procedimento. Os passos da diluição foram os seguintes:

a) Colocou-se o componente presente em menor quantidade no gral, neste caso, a

Colchicina;

b) Adicionou-se o excipiente de Classe III em uma quantidade aproximadamente igual ao

volume do pó da Colchicina;

c) Trituraram-se bem os pós até obter uma mistura uniforme;

d) Adicionou-se mais excipiente em quantidade igual ao volume de pó da mistura presente

no gral e triturou-se bem;

e) Adicionou-se o restante do excipiente, misturando-o bem;

f)

Tamisou-se a mistura em um tamis de malha 35 mesh;

g)

A mistura foi homogeneizada em um saco plástico sob agitação durante cinco minutos.

h) A mistura foi envasada e rotulada.

3.6.2.3 Pesagem e encapsulação da Colchicina

3.6.2.3.1 Pesagem

Foram manipuladas 20 cápsulas de Colchicina 0,5mg, de acordo com o seguinte

procedimento:

a) Conectou-se a balança a rede elétrica e aguardou-se 30 minutos para o aquecimento do

aparelho;

b) Aferiu-se a balança com o peso padrão de 200g;

c)

Pesaram-se as matérias primas de acordo com a ordem de manipulação seguindo aformulação:

Tabela 06: Formulação das cápsulas de ColchicinaProduto Quantidade por cps Quantidade pesadaColchicina (dil 1:10) 0,5mg 0,1gExcipiente classe III Qsp 140g 2,7g

Fonte: FERREIRA, 2011.

Os pós foram homogeneizados em saco plástico sob agitação.


49/84

48

As ordens de produção das cápsulas de colchicina encontram-se no apêndice 2.

3.6.2.

Documents

Doseamento Colchicina