Dr. Alberto Arencibia Núñez.Dr. Alberto Arencibia Núñez.

Alteración cromosómica humana más frecuente. Incidencia: 1/660 recién nacidos vivos que se duplica al considerar las muertes fetales.Relacionado con la edad materna avanzada.

Trisomía Translocación Mosaicismo

Síndrome Down o Trisomía del cromosoma 21.

Características clínicas:

• Retraso mental.

• Hipotonía generalizada.

• Fenotipo característico.

• Incremento del riesgo de malformaciones congénitas.

• Alta incidencia de leucemias pero baja de tumores sólidos.

Sir Joshua Reynolds (1773) “Lady Cockburn y sus hijos”:

Primer retrato de un Síndrome Down.

Síndrome Down

Factores relacionados con el icremento del riesgo de leucemogénesis:

• Errores en el desarrollo fetal con disrupción de la hematopoyesis.

• Regulación inefectiva de la granulopoyesis.• Incremento de la fragilidad cromosómica.• Trastornos en la reparación del ADN.• Alteraciones en la cinética celular.• Activación de oncogenes.• Disminución en la vigilancia inmunológica sobre células

tumorales.• Susceptibilidad a padecer enfermedades virales.

Genes expresados en el cromosoma 21:

Relacionados con la oncogénesis:• Gen AML-1.• Oncogen ETS-2.• Genes de respuesta al interferón.• Gen CRF2-4 (receptores de la familia de las cotoquinas).

Relacionados con la farmacocinética:• Enzima cistation-B-sintetasa (metabolismo del ARA-C).• Enzima superóxido dismutasa (toxicidad por antraciclinas).• Transportador del folato reducido (metabolismo del MTX). • Enzima carbonil reductasa.

Leucemias en en Síndrome Down:Cronología.

3m 2 años 5años

LLA

TMTLANL

TMT: Trastorno Mieloproliferativo Transitorio.LANL: Leucemia Aguda No Linfoblástica.LLA: Leucemia Linfoide Aguda.

Trastorno Mieloproliferativo Transitorio

Concepto:

Alteración clonal de la hematopoyesis fetal que afecta la diferenciación de la serie megacariocítica.

Frecuencia:

10-20% de los pacientes con Síndrome Down.

Presentación clínica variable:

Desde el hidropis fetal con muerte intra útero hasta el hallazgo de blastos circulantes detectados en un examen rutinario.

Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:Manifestaciones clínicas.

Signos clínicosSignos clínicos Frecuencia (Frecuencia (%)%)

Hepatoesplenomegalia.Hepatoesplenomegalia. 5656

Serositis.Serositis. 2121

Distensión abdominal.Distensión abdominal. 2727

Púrpura.Púrpura. 2525

Distres respiratorio.Distres respiratorio. 2121

Íctero.Íctero. 1313

Rash.Rash. 1010

Vómitos/diarreas.Vómitos/diarreas. 44

• Se conserva la hematopoyesis pero con mielodisplasia.

• Puede haber trombocitosis.• Porcentaje de Blastos en MO

menor que en SP.• Infiltración medular menor de

60%.

Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:Morfología.

BLOOD, 15 JUNE 2006 VOLUME 107, NUMBER 12

Trastorno Mieloproliferativo Transitorio.

Citogenética y biología molecular:• Pocas alteraciones citogenéticas además de la trisomía 21.• Presencia de alteraciones del gen GATA1.• El cromosoma 21 extra se origina en la meiosis 1 por tanto es

más frecuente entre hijos de madres jóvenes (promedio de edad: 27 años).

• Se puede producir en pacientes con mosaicismo que tengan la trisomía 21 sólo en las células hematopoyéticas.

Inmunofenotipo:• Marcadores linfoides T y mieloides. • Frecuencia variable de marcadores megacariocíticos.

GATA1: • Factor de transcripción fosforilado que se fija al ADN, con dedo

doble de zinc.• Codificado en el cromosoma X.• Elemento regulador clave de la diferenciación megacariocítica,

eritroide, eosinofílica y mastocítica.

Consecuencia de las mutaciones:• Causan una terminación prematura en el proceso de

transcripción dentro del dominio de activación.• Se producen versiones más cortas e inactivas de la proteína

GATA1 (GATA1s).

Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:Papel del gen GATA1.

Evidencias científicas:• Las mutaciones del GATA1 se encuentran en el TMT y la LANL

M7 de niños con síndrome de Down aun cuando no hayan desarrollado previamente TMT.

• No se encuentran mutaciones en la LANL M7 no asociada al Down.

• En una muestra aleatoria de 21 bebés con síndrome de Down, sin alteraciones hematológicas, 2 (de 26 y 31 meses) presentaron mutaciones del GATA1.

Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:Papel del gen GATA1.

En la mayoría de los casos el trastorno se resuelve de manera espontánea entre 1-7 meses. (60%)

20% evoluciona tórpidamente conduciendo a la muerte.

20% desarrolla una LANL M7 en los 3 años siguientes.

Principales causas de muerte:

Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:Evolución.

• Insuficiencia hepática por fibrosis.• Disfunción cardiovascular.• Leucoestasis.

TMTTMT LANLLANL

EdadEdad4 días 4 días

(0-34)(0-34)21 meses 21 meses

(6-30)(6-30)

Conteo de Conteo de LeucocitosLeucocitos

73 x 1073 x 1099/L/L

(27-248)(27-248)

10 x 1010 x 1099/L /L

(2-40)(2-40)

Blastos en Blastos en periferiaperiferia

57 %57 %

(20-89)(20-89)

30 %30 %

(0-68)(0-68)

HemoglobinaHemoglobina17 g/L17 g/L

(15-19)(15-19)

9 g/L9 g/L

(4-15)(4-15)

PlaquetasPlaquetas137 137 x 10x 1099/L/L

(29-853)(29-853)

38 38 x 10x 1099/L/L

(10-56)(10-56)

Trastorno mieloproliferativo Transitorio: Comparación con la LANL.

Seguimiento y observación hasta la remisión espontánea.

Mantener seguimiento por al menos 3-5 años.

Iniciar tratamiento en presencia de los siguientes criterios:• Hiperviscosidad.• Conteo de leucocitos >100,000 x uL.• Visceromegalia con compromiso respiratorio.• Fallo cardiaco no atribuible a malformaciones, por fibrosis o

infiltración blástica (FE<47%; FA<27%).• Hidropis fetal.• Insuficiencia hepática o renal.• CID.

Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:Conducta.

Leucoféresis o Exanguíneotransfusión:

Tratamiento inicial con recambio de uno o dos volúmenes.

Utilizar glóbulos leucodepletados e irradiados.

Se puede repetir tan frecuente como sea preciso por tres días consecutivos.

Objetivo: Disminuir las manifestaciones clínicas mediante la reducción del número de blastos circulantes.

*** Si la causa del tratamiento es el compromiso mecánico o insuficiencia hepática se debe pasar al tratamiento con Citosar.

Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:Tratamiento:

Hidroxiurea:Se puede utilizar como parte del tratamiento citoreductor.

Cytarabina (Ara-C)Las dosis bajas de este citostático se utilizan en base a la experiencia de los buenos resultados obtenidos en el tratamiento de la LANL M7 del Síndrome Down.

Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:Tratamiento:

Criterios de respuesta terapéutica:

Disminución mayor del 25% de los blastos o la visceromegalia con desaparición de las manifestaciones que motivaron el tratamiento.

Remisión completa:

Desaparición de los signos y síntomas y corrección del hemograma en dos evaluaciones consecutivas separadas por al menos 7 días.

Recaída:

Reaparición de las alteraciones hemáticas o incremento progresivo de la viseromegalia después de alcanzada la remisión.

Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:Evaluación de la respuesta.

Evolución hacia Leucemia:• Anomalías citogenéticas clonales.• Mutaciones del gen GATA1.

Mortalidad:• Presencia de síntomas al debut.• Leucocitosis severa.• Elevación de enzimas hepáticas.

Trastorno Mieloproliferativo Transitorio:Factores pronósticos.

Leucemia Aguda no Linfoblástica: Características generales.

• 3 % de los casos de LMA en la infancia presenta SD.• Edad de aparición antes de los 2 años.• Variedades más frecuentes M-6 y M-7.• La LANL M7 aparece con una frecuencia 300 veces mayor

que en la población general. • Predomina la leucopenia al diagnóstico.• Expresión frecuente de marcadores aberrantes CD7 y CD56.• Alta frecuencia de hiperdiploidía.• Responden favorablemente a dosis bajas de Ara-C.• Alta tasa de curación con respecto al resto de los pacientes.

SLE de la LANL en Síndrome Down en relación con la edad al debut.

Leucemia Aguda no Linfoblástica:Impacto de la edad al debut.

Leucemia Linfoblástica:Cuadro Clínico.

2 % de la LLA en la infancia presenta Síndrome Down.

El cuadro clínico no varía de forma importante, aunque:• No se presenta en lactantes.• Menor frecuencia de masa mediastinal.• Menor frecuencia de infiltración del SNC.• Más frecuente la trombocitopenia.

Leucemia Linfoblástica:Inmunofenotipo y biología molecular.

• Predomina el fenotipo pre-B pero son t(12;21) negativos.• El fenotipo T es muy poco frecuente.• Ausencia de translocaciones desfavorables t(9;22) y t(4;11).• Mutación del gen JAK2 en 20% de los casos (diferente a la

detectada en la Policitemia vera).

Mejor respuesta a la prednisona.

Mayor toxicidad al MTX.

Mayor mortalidad por infecciones.

Tasas de respuesta óptimas con medidas de apoyo eficaces.

Leucemia Linfoblástica: Resultados del grupo BFM.

SLE en pacientes con Síndrome Down (-------) y sin este ( ____ ).Leukemia (1998) 12: 645-51.