Dr. Ayşe Sağduyu Kocaman

4. Nöroimmünoloji Okulu- Marmaris

stres :

isim, tıp (***)Ameliyat şoku, travma,

soğuk, coşku vb.

etkenlerin

organizmada

oluşturduğu

bozuklukların tümü,

ruhsal gerilim

Türk Dil Kurumu

STRES

Bedende “savaş ya da kaç”

(fight or flight) yanıtını oluşturan durumWalter Cannon 20. yüzyıl başları

Sempato-adrenal-meduller (SAM) sistem

ve limbik hipotalamik-pitüiter-adrenal (HPA)

döngüyü birlikte aktive eden durumHans Seyle 1936

DİSTRES

Stres ile oluşan olumsuz durum

STRES

Bedenin “HOMEOSTAZ” ını etkileyen

uyaran

Değişiklikte düzenin, dengelerin korunması

Homeostaz

Allostaz

UYUM

Allostasis is the process of achieving stability, or homeostasis,

through physiological or behavioral change. This can be carried

out by means of alteration in HPA axis hormones, the

autonomic nervous system, cytokines, or a number of other

systems, and is generally adaptive in the short term.[1]

Allostasis is essential in order to maintain internal viability amid

changing conditions (Sterling and Eyer, 1988; McEwen, 1998a,

1998b; Schulkin, 2003).

AKUT STRES YANITI

“Savaş ya da kaç”

Konsantrasyonda artma/

azalma

Tansiyon artışı

Metabolizma artışı

Konstipasyon, diare

Kan şekerinde artış

Hızlı, yüzeyel solunumKalp ritminde artış

Terleme

Ağız kuruluğu

Kas tonusunda artış

KRONİK STRES YANITI “Hastalık davranışı”

Günlük motor aktivite

Sosyal ilişkiler

Libido

Ağrıya duyarlılık

Depresif duygu durum

Olumsuz yaşam tutumu (alkol, sigara,

madde bağımlılığı, beslenme bozukluğu)

Strese verilen yanıtı;

Bireyin durumu algılama şekli

Genel sağlık durumu belirler

Akut stres

Alarm

Direnç/savunma

Tükenme

Homeostaz

Allostaz

Allostatik yük

artışı

Allostaz

Flier JS NEJM 1998

Allostatik yük HT, DM, MI, otoimm. hastalık riskinde

STRES

SİNİR SİSTEMİ İMMUN SİSTEM

ENDOKRİN SİSTEM

Stres ve

Nöroendokrin Sistem

Sempatik SS

Parasempatik SS

HPA Aksı

HP-Timus Aksı

HP-Tiroid Aksı

Nature rewiews 2006

SAM

Döngüsü

HPA

Döngüsü

Hipotalamus

Pituiter

Adrenal korteks

CRHArginin

Vazopressin

ACTH

Adrenal medulla

NE

NE GC

EP

Beyin sapı

LC

(-)

HPA SAM

ß2 adrenerjik reseptör

15-30 dak

Tirozin hidroksilaz

Pro-opiomelanokortinNorepinefrin

AV

Somatostatin

Beta endorfirin

LC

Epinefrin

Dolaşımdaki stres mediatörleri

Nörotransmitterler NE

Ach

5 hidroksitriptamin

Opiatlar

Nöropeptidler Arginin, vazopressin

Substance-P

VIP

Melatonin

Kolesistokinin

Oksitosin

Nörohormonlar CR

Kortikotropin

Kortikosteroid

GH

Prolaktin

Somatostatin

Nöroendokrin efektör moleküller Epinefrin

Seks steroidleri

Tiroksin

Hormonların sitokinler üzerine etkisi

Hormonların immun hücreler üzerine etkisi

Stres

Stres mediatörleri

Hipokampal formasyon, dentat

girus-CA3 sisteminde nörogenezis,

dendritik modellenme

Glutamat salınımında artış ve

Piramidal nöronlarda dendritik atrofi

McEwen BS Brain Research 2000

Bellekte kayıtlama

Kognitif bozukluk

İmmun refleks

Stres ve kolinerjik anti-inflamatuvar yol

ACh

TNF, IL-1, IL-6

IL-8 inhibisyon

ACTH

Stres

Tracey KJ Nature 2002

NTS

DMN

NA

Stres ve kolinerjik anti-inflamatuvar yol

İmmun homeostaz

Tracey KJ Nature 2002 Tracey KJ Brain BehaviorImmunity 2005

Kolinerjik anti-inflamatuvar yol- çalışmalar

Sigara içiminin ülseratif kolit üzerine anlamlı

iyileştirici etkisi

Sigara içiminin osteoartrite karşı koruyucu etkisi

Sigaranın “Romatoid Artrit” riskini arttırıcı rolü

Alzheimer Hastalığında kullanılan santral kolinerjik

ilaçların immun modulasyondaki etkileri??

N Eng J Med 1994

Ann Intern Med 1997

Arthritis Rheum 1989

Rheumatology 2006

Tracey KJ Brain BehaviorImmunity 2005

Asetilkolin esteraz inhibitörü Galantamin verilmesiyle serum TNF düzeylerinde belirgin

İmmunolojik homunkulus ???

Tracey KJ The J of Clinical Invest 2007

Trends in Immunology 2006

Stres

Depresyon

İmmun Sistem

CRH

hipersekresyonu

Yetersiz (-)

regulasyon

Sirkumventriküler organlar

Vasküler endotel

Vagal eferentler

Davranış değişiklikleri

Stres

Stres-Depresyon-İnflamasyon

Depresyonu tetikleyen stres, inflamatuvar yanıtları

sempatik ve parasempatik SS üzerinden oluşturur.

Depresyonda; Proinflamatuvar sitokinler

Akut faz proteinleri

Kemokin ve adezyon molekül ekspresyonu

CRH sekresyonu

CRH’ nin GC’ler tarafından negatif regülasyonu bozulur

BDNF düzeylerinin değişmesi sonucu sinaptik plastisite

bozulur

TNF- antagonistlerinin (etanercept, infliximab)

depresif semptomları düzelttiği gösterilmiştir.

Lichtenstein GR et al Inflamm Bowel Dis. 2002

1970-2001 yılları arası 300 makale

18941 kişi çalışılmış

Meta-analizdeki stres faktörleri

Akut, zaman sınırlı; topluluk önünde konuşma

Kısa süreli, doğal; akademik sınavlar

Bir olayı izleyerek; eş kaybı, doğal afetler

Kronik stres faktörleri; fiziksel özürlülük, iş/ aile

Uzak, geçmişe ait; çocuklukta cinsel taciz

Akut zaman sınırlı stres

5-100 dakika

Doğal immunitede artış;

NK hücreleri ve büyük granüler lenfositler

B ve T helper hücreler değişmez

Sitotoksik T hücreler hafif

Tükrükte Ig A

Yeni Ab üretimi yok, yer değişimi var

Kısa doğal stres

Periferik kanda hücre sayısı değişikliği

yok

Th1 Th2

Th1 sitokinler

Th2 sitokinler

Hücresel immunitede baskılanma

Bir olayı izleyerek;

NK sitotoksisitesinde

Kronik stres

Doğal ve spesifik immun yanıtlarda

baskılanma

Enfeksiyonlara yatkınlık

Neoplastik hastalıklara yatkınlık

Uzak stres

NK sitotoksisitesinde

Stres-enfeksiyon

Stres altındaki farelerde influenza virusuna

yanıt;

Ab üretiminde yetersizlik

Akciğerler monükleer hücre göçünde azalma

Pro ve anti-inflamatuvar sitokin üretiminde

Konstantinos et al Resp Physiol 2001

Stres-aşılama

Kronik stresin kadın ve erkeklerde

influenza aşılamasına etkisi;

Hücresel ve humoral immun yanıtlar sağlıklı

kişilere göre belirgin

Gençlerde stresle influenza virus aşılarına

Ab oluşumunda yetersizlik

Stresli gençlerde menenjit aşısına antikor

yanıtlarında 1-12 ayda

Vedhara K et al Lancet 1999

Miller GE Psychosom Med 2004

Burns et al Psychosom Med 2002

Akademik stres modeliRonald Glaser

Janice Keicolt Glaser

“Ohio State University College of Medicine” öğrencileri

Sınavlardan 1 ay önce ve sınav döneminde kan ve idrar örnekleri alınmış;

Sınav döneminde;

İdrar kortizol düzeyleri

NK hücre aktivitesi

Latent EBV aktivasyonu

Latent HSV aktivasyonu

IFN üretimi

Psikonöroimmünoloji çalışmaları1982-

Sitotoksik bellekT lenfositlerde

Glaser et al Nature Rev 2005

Glaser et al Brain Behav İmmun 2005

Akademik stres modeli-II

48 Tıp Öğrencisi

Rekombinant Hepatit B aşısı

( 1., 2., ve 6. Ay)

Stres skoru öğrencilerde antikor düzeyleri ve

T hücre yanıtları belirgin

Glaser et al Nature Rev 2005

Stres- aşılama

Kronik stresle yaşayan bireylerde

pnömokok aşılaması- antikor yanıtları

Glaser et al Psychosom Med 2000

STRES- HSV-VZV-EBV-CMV

Kronik stresle yaşayan bireylerde

hücresel yanıtların bozulması nedeniyle

latent virüslerin reaktivasyonunda HPA

ve SAM döngülerinin rolü

Askeri akademi öğrencilerinde stres-

enfeksiyöz mononükleoz (EBV) ilişkisi

Leo et al J Neuroimmunolgy 2000

Kasl et al Psychosom Med 1979

Stres-DNA onarımı

Hasarlı hücrelerin apopitozu başlatan

sinyallerde bozulma

O-metil transferaz enziminde baskılanma

Akut Stres Kronik stres

Doğal immunite

Spesifik immunite

İmmun hücrelerin

vücutta dağılımında

değişiklik

NK hücrelerin sitotoksik aktivitesi

Lenfosit proliferasyonu

Humoral immun yanıtlar baskılanma

Enfeksiyoz ve neoplastik hastalıklara yatkınlık

Allerjik ve otoimmun hastalıklarda

İmmun hücrelerde erken yaşlanma

“Az Stres” “Çok Stres”

Kısa süreli stres Kronik stres

İMMUN STİMÜLASYON İMMUN SUPRESYON

STRES İMMUN SİSTEM

36 tıp fakültesi öğrencisi

relaksasyon eğitimi sonrası sınav dönemlerinde

TNF-, IL-6 ↓, IL-10↑ Koh, et al

Epidemik stres İş yeri stresi

Sabah Akşam

Teşekkürler