DENOSUMAB FOR PREVENTION OF FRACTURES IN

POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH OSTEOPOROSIS

Aziz Aimaduddin

ABSTRAK

Latar belakang

•Denosumab adalah antibodi monoklonal manusia yang melawan receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL) yang memblok ikatan pada RANK, mengurangi penyerapan tulang, dan meningkatkan densitas tulang. Denosumab mungkin berguna dalam pengobatan osteoporosis.

Metode

•Kami mendaftar 7.868 wanita berusia antara 60 dan 90 tahun yang memiliki densitas mineral tulang T-score kurang dari -2,5 tetapi tidak kurang dari -4,0 pada tulang belakang lumbal atau tulang pinggul. Subyek secara acak menerima baik 60 mg denosumab maupun plasebo subkutan setiap 6 bulan selama 36 bulan. Titik akhir primer adalah fraktur tulang belakang baru. Titik akhir sekunder yaitu termasuk fraktur nonvertebral dan fraktur tulang pinggul.

ABSTRAK

Hasil

•Dibandingkan dengan plasebo, Denosumab mengurangi risiko dari radiografi baru fraktur vertebral, dengan kejadian kumulatif dari 2,3% pada kelompok denosumab, dibandingkan 7,2% pada kelompok plasebo. Denosumab mengurangi risiko fraktur tulang pinggul, dengan kejadian kumulatif 0,7% pada kelompok denosumab, dibandingkan 1,2% di kelompok plasebo. Denosumab juga mengurangi risiko patah tulang nonvertebral, dengan kejadian kumulatif 6,5% pada kelompok denosumab, dibandingkan 8,0% pada kelompok.

Kesimpulan

•Denosumab diberikan secara subkutan dua kali setahun selama 36 bulan dikaitkan dengan pengurangan risiko fraktur tulang belakang, nonvertebral, dan fraktur tulang pinggul pada wanita dengan osteoporosis.

PENDAHULUAN

Fraktur merupakan penyebab utama kecacatan dan tingginya biaya pelayanan kesehatan. Denosumab merupakan pendekatan baru untuk pencegahan fraktur. Hal itu adalah antibodi monoklonal manusia yang melawan receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL), sebuah sitokin yang penting untuk pembentukan, fungsi, dan kelangsungan hidup dari osteoklas. Dengan mengikat RANKL, denosumab mencegah interaksi RANKL dengan reseptornya, RANK, pada osteoklas dan prekursor osteoklas dan menghambat penyerapan tulang yang dimediasi osteoklas secara reversibel. Penelitian ini menguji efek dari denosumab menurut risiko fraktur yang terjadi pada wanita postmenopause dengan osteoporosis.

METODE

DESAIN STUDI

Studi kami adalah uji coba acak, dengan kontrol plasebo. Subjek dipilih secara acak yang menerima injeksi denosumab 60 mg ataupun plasebo setiap 6

bulan selama 36 bulan. Pengacakan dilakukan stratifikasi menurut 5 kelompok usia.

BAHAN DAN METODESUBJEK

Wanita usia antara 60-90 tahun dengan densitas mineral tulang T score <-2,5 pada tulang belakang

lumbar atau tulang pinggul yg memenuhi kriteria inklusi.

Subjek potensial yg menerima suplemen harian 1000 mg kasium.

Subjek dgn level baseline 25-hydroxyvitamin D 12 s/d 20 ng per milliliter vitamin D 800 IU setiap

hari, sedangkan dgn level baseline di atas 20 ng per milliliter 400 IU

setiap harinya.

Wanita yang tidak diikutsertakan dalam penelitian bila terdapat kondisi yang

mempengaruhi metabolisme tulang atau telah mengkonsumsi bifosfonat oral selama kurang dari 3 tahun, mereka dapat masuk kriteria bila setelah 12 bulan tanpa pengobatan. Selain itu, bila densitas mineral tulang T-score < -4.0 pada

tulang belakang lumbar atau tulang pinggul atau adanya prevalensi fraktur vertebral.

BAHAN DAN METODE

EFIKASI ASESMENRadiografi spinal lateral dilakukan setiap tahun dan dinilai adanya fraktur vertebral baru dengan skala penilaian semikuantitatif. Prevalensi fraktur berarti dgn penilaian semikuantitatif grade 1 atau lebih. Fraktur vertebral baru apabila terdapat peningkatan minimal 1 grade pada tulang belakang yang normal pada baseline. Titik akhir sekunder yaitu waktu untuk fraktur nonvertebral pertama dan waktu untuk fraktur tulang pinggul pertama. Fraktur tulang tengkorak, wajah, mandibula, metakarpal, tulang jari-jari tangan, atau tulang jari-jari kaki tidak diikutsertakan karena tidak berhubungan dgn penurunan densitas mineral tulang; fraktur patologis dan hal lain yg berhubungan dgn trauma berat juga tidak termasuk. Gambaran klinis fraktur dikonfirmasi dgn diagnosis pencitraan atau laporan dari ahli radiologi.

BAHAN DAN METODE

EFIKASI ASESMENDensitas mineral tulang dievaluasi dgn penyerapa energi sinar X yg diukur pd baseline setiap tahunnya pada tulang pinggul dan setelah 36 bulan pada tulang belakang lumbar. Densitas mineral tulang keduanya diukur pada baseline dan pada bulan ke-1, 6, 12, 24, dan 36 pada 441 subjek. Konsentrasi dari 2 marker tulang dinilai pada 160 subjek dari sampel serum puasa yg dikumpulkan sebelum injeksi pada hari ke-1 1 bulan setelah injek baseline, dan sebelum injeksi pada bulan ke- 6, 12, 24, dan 36. Serum marker C-telopeptide kolagen tipe 1 dievaluasi dengan ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) dan serum intak N-terminal propeptide (PINP) prokolagen tipe 1 yang dievaluasi dgn menggunakan radioimmunoassay.

BAHAN DAN METODE

EFEK SAMPING

Seluruh kematian dan kejadian serius yang kemungkinan berhubungan dgn penyakit jantung dinilai oleh komite ahli jantung yg meggunakan kriteria yg telah ditetapkan. Dilaporkan bhw terdapat kejadian yg berkaitan dgn range yg luas dari MedRA terms yg menyebabkan osteonekrosis dari tulang rahang, yaitu area tulang yg terekpos pada regio maksilofasial yg tidak sembuh dlm 8 minggu setelah diagnosis. Investigasi penelitian secara klinis menilai penyembuhan dari fraktur nonvertebral dalam 6 bulan setelah kejadian. Hasil positif pada tes hipokalsemi menunjukkan tingkat kalsium albumin kurang dari 8,0 mg per desiliter pada spesimen puasa yg menggambarkan keadaan sebelum injeksi. Antibodi spesifik Denosumab juga dinilai dalam sampel tersebut.

BAHAN DAN METODE

ANALISIS STATISTIKPenelitian ini telah menemukan hasil 45% penurunan resiko fraktur nonvertebral, dan 40% penurunan resiko fraktur tulang pinggul.

BAHAN DAN METODE

ANALISIS STATISTIK

HASILSUBJEK

1 Total dari 7638 wanita yg terdaftar dalam penelitian ini, 3933 dalam kelompok Denosumab dan 3935 dalam kelompok plasebo.

2 Rata-rata T-score densitas mineral tulang adalah -2,8 pada tulang belakang lumar, -1,9 pada tulang pinggul, dan -2,2 pada neck femoralis. Sekitar 24% wanita mengalami fraktur tulang belakang pada baseline

3 Dari 7868 subjek, 82% menyelesaikan 36 bulan penelitian dan 76% menerima intervensi injeksi.

HASIL

FRAKTUR, DENSITAS TULANG, DAN MARKER TURNOVER TULANG

Penghitungan presentase dari fraktur multipel baru berdasarkan pada jumlah subjek yang menjalani radiografi

spinal pada baseline dan selama minimal satu kali visit setelah baseline. Kejadian pada 36 bulan dari radiografi

fraktur vertebral baru yaitu 2,3% pada kelompok Denosumab dan 7,2% pada kelompok plasebo, yg menunjukkan 68%

penurunan risiko relatif (P<0,001). Penurunan yg sama juga terjadi ditinjau dari diagnosis klinis pada fraktur vertebral

(69%) dan fraktur vertebral multipel baru (61%, P<0,001 utk kedua perbandingan).

HASIL

FRAKTUR, DENSITAS TULANG, DAN MARKER TURNOVER TULANG

Setelah 36 bulan, denosumab dikaitkan

dgn peningkatan relatif dari densitas mineral tulang yaitu sebesar 9,2% pada

tulang belakang lumbar, dan 6,0%

pada tulang pinggul, dibandingkan dgn

plasebo.

Dibandingkan dgn plasebo, denosumab

menurunkan level serum C-telopeptide

hingga 86% pada bulan pertama, dgn

72% sebelum pengobatan

diberikan pada saat 6 bulan, dan 72% pada

saat 36 bulan.

Level PINP, marker formasi tulang, yaitu sebesar 18%, 50%, dan 76% di bawah kelompok plasebo pada titik waktu yg

sama.

HASIL

EFEK SAMPINGTidak ada perbedaan yg signifikan diantara subjek yg mendapat denosumab dengan yg mendapat plasebo pada total kejadian munculnya efek samping, atau penghentian dari tindakan penelitian karena efek samping yg ada.

DISKUSI

Denosumab mencegah interaksi dari RANKL dengan RANK, reseptornya, terhadap osteoklas dan prekursornya, sehingga memblok formasi, fungsi dan kelangsungan osteoklas. Sebaliknya, bifosfonat scr kimiawi mengikat kalsium hidroksiapatit dalam tulang; yg mengurangi penyerapan tulang dgn memblok fungsi dan kelangsungannya, namun bukan formasi dari osteoklas.

Pada wanita menopause dgn osteoporosis, pemberian denosumab 60 mg subkutan setiap 6 bulan selama 36 bulan scr signifikan mengurangi risiko fraktur vertebral dan nonvertebral dan risiko fraktur tulang pinggul. Penurunan risiko fraktur vertebral setara pada tahun pertama dan tahun berikutnya dan pada diagnosis klinis keduanya serta fraktur vertebra multipel.

DISKUSI

Denosumab mengurangi resorpsi tulang dgn median 86% pada bulan pertama, hal ini lebih besar dibandingkan obat-obat anti-resorpsi lainnya.

Selama 36 bulan pengobatan, denosumab meningkatkan densitas mineral tulang pada tulang belakang lumbar sebesar 9% dan pada tulang pinggul sekitar 6%. Hal ini secara signifikan lebih baik drpd alendronate.

DISKUSI

RANKL dan RANK adalah superfamili dari faktor tumor nekrosis yg diekspresikan oleh berbagai sel-sel limfosit. Dalam teori dijelaskan bahwa inhibisi dari RANKL dapat meningkatkan risiko kanker atau infeksi.

Pada penelitian ini, tidak ada perbedaan signifikan dari dari kejadian kanker atau pada semua kejadian infeksi, efek samping yg berat dari infeksi, atau infeksi oportunistik selama 36 bulan pengobatan.

DISKUSISebelum pengobatan baru utk osteoporosis dapat dibuktikan, FDA (Food and Drug Administration) dan the European Committee for Medicinal Products for Human Use telah menghendaki uji coba kontrol plasebo dilakukan selama 3 tahun pada subjek dgn osteoporosis.

Meskipun uji coba yg lebih singkat telah dipertimbangkan, ternyata hasilnya mungkin dapat keliru karena pengobatan yg diberikan mungkin memiliki efikasi yg lbh besar untuk fraktur vertebral di tahun pertama daripada di tahun-tahun berikutnya.

KESIMPULAN

Denosumab menawarkan pendekatan alternatif dalam hal pengobatan osteoporosis dengan cara menurunkan resorpsi tulang dan meningkatkan densitas mineral tulang melalui inhibisi dari RANKL. Denosumab berhubungan dgn pengurangan risiko yg signifikan pada fraktur vertebral, fraktur tulang pinggul, dan fraktur nonvertebral pada wanita postmenopause dengan osteoporosis.