Dr. Gustavo Márquez Salom , MD, FACP (Hon)Dr. Gustavo Márquez Salom , MD, FACP (Hon)Profesor Especial, División de Lípidos y Diabetes, Universidad Nacional de ColombiaProfesor Especial, División de Lípidos y Diabetes, Universidad Nacional de Colombia

Miembro Emérito de la Asociación Colombiana de Medicina InternaMiembro Emérito de la Asociación Colombiana de Medicina Interna

Miembro honorario de la Sociedad Colombiana de CardiologíaMiembro honorario de la Sociedad Colombiana de Cardiología

Delegado de ALAD para ColombiaDelegado de ALAD para Colombia

Expresidente de la Federación Diabetológica ColombianaExpresidente de la Federación Diabetológica Colombiana

Expresidente de la Fundación Colombiana de DiabetesExpresidente de la Fundación Colombiana de Diabetes

Presidente de ASOPIEPresidente de ASOPIE

Calcioantagonistas en el tratamiento de la hipertensión en pacientes con

diabetes

Calcioantagonistas o bloqueadores de canales de calcio

• Grupo heterogéneo de medicamentos con mecanismo de acción similar

• Diferencias farmacológicas importantes en cuanto a indicaciones, contraindicaciones e interacciones diferentes

• Potencia antihipertensiva diferente equivalente a dosis comparables

• Monoterapia: Se puede pero no se debe• Terapia combinada con diurético previo o IECAs

o ARA II (reducción de efectos secundarios)

Vías Comunes de Eliminación del Medicamento

VENA PORTAVENA PORTA A los riñones para A los riñones para eliminacióneliminaciónAdaptado de Hansten. Science & Medicine. 1998;5:16-25.Adaptado de Hansten. Science & Medicine. 1998;5:16-25.

CIRCULACIONCIRCULACIONSISTEMICASISTEMICA

Eliminado inalterado por los riñones

CYP 450 OH

Fase IIMetabolismo

Fase IGlucurónido

MetabolismoMetabolismoFase IIFase II

SulfatoSulfato

HIGADOHIGADO

Interacciones medicamentosas

AtorvastatinaAtorvastatinaCerivastatinaCerivastatinaLovastatinaLovastatina

SimvastatinaSimvastatina

Ketoconazol Ketoconazol

Eritromicina Eritromicina

DiltiazemDiltiazem

MibefradilMibefradil ItraconazolItraconazol

FibratosFibratos

CYP CYP 4504503A43A4

2D62D6

Reacciones Reacciones adversasadversas

* 1. Lees RS et al. N Engl J Med 1995;333:664-665. 2. Ballantyne CM et al. J Am Coll Cardiol 1992; 19:1315-21. 3. Corpier CL. JAMA 1988;260(2):239-241. 4. Ahmad S. Am Heart J 1993;126:1494-1495. 5. Meier C et al. Schweiz Med Wochen 1995;125:1342-1346. 6. Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296. 7. Jody DN. JAMA 1997;277:296-297. 8. Segaert MF et al. Reactions 1996;622:10-11. 9. FDA report 1997.

Ingreso de calcio por sistema transverso tubular en cuya profundidad se encuentran la mayoría de canales lentos que lo conducen al interior de las fibras, originando contracción.

Vasorelajación medidada por bloqueo de canales de Calcio Tipo L

Receptores de Canales tipo L• Bloqueo de receptor dihidropiridínico:

Nifedipina, nisoldipino, nimodipino, felodipino, amlodipino, isradipino, nicardipino, nitrendipino, lacidipino,lercanidipino, manidipino

• Bloqueo de receptor fenilalquilamínico:

Verapamilo, gallopamilo

• Bloqueo de receptor benzotiazepínico:

Diltiazem

CLASIFICACION FUNCIONAL:

DIHIDROPIRIDINICOS

NO DIHIDROPIRIDINICOS

Características

• Agentes antihipertensivos potentes, dosis dependiente.

• Eficaces en cualquier rango de ingestión de sal

• Seguridad establecida por estudios clínicos con los BCC de acción prolongada

• Efecto metabólico neutro. Utilidad en tratamiento de pacientes con hiperglucemia, SM o IR y dislipidemia

• Menor protección en riesgo de infarto miocárdico e I.C.C

Preferencias

• Ancianos mayores de 55 años (con diuréticos)• Evitar en monoterapia en pacientes diabéticos• En diabéticos - terapia combinada necesaria si

hay proteinuria o disfunción renal• Efecto metabólico neutro. Utilidad en tratamiento

de pacientes con hiperglucemia, SM o IR y dislipidemia

• Raza negra• Hipertensión sistólica aislada• Prevención de enfermedad cerebro-vascular

Algorithm for Treatment of Hypertension

Not at Goal Blood Pressure (<140/90 mmHg) (<130/80 mmHg for those with diabetes or chronic kidney disease)

Initial Drug Choices

Drug(s) for the compelling indications

Other antihypertensive drugs (diuretics, ACEI, ARB, BB, CCB)

as needed.

With Compelling Indications

Lifestyle Modifications

Stage 2 Hypertension (SBP >160 or DBP >100 mmHg)

2-drug combination for most (usually thiazide-type diuretic and

ACEI, or ARB, or BB, or CCB)

Stage 1 Hypertension(SBP 140–159 or DBP 90–99

mmHg) Thiazide-type diuretics for most.

May consider ACEI, ARB, BB, CCB,

or combination.

Without Compelling Indications

Not at Goal Blood Pressure

Optimize dosages or add additional drugs until goal blood pressure is achieved.

Consider consultation with hypertension specialist.

Diabetes

Chronic kidney disease

Recurrent stroke prevention

Compelling Indications for Individual Drug Classes

Compelling Indication

Initial Therapy Options

Clinical Trial Basis

NKF-ADA Guideline, UKPDS, ALLHAT

NKF Guideline, Captopril Trial, RENAAL, IDNT, REIN, AASK

PROGRESS

THIAZ, BB, ACE, ARB, CCB

ACEI, ARB

THIAZ, ACEI

Compelling Indications for Individual Drug Classes

Compelling Indication Initial Therapy Options Clinical Trial Basis

ACC/AHA Heart Failure Guideline, MERIT- HF, COPERNICUS, CIBIS, SOLVD, AIRE, TRACE, ValHEFT, RALES

ACC/AHA Post-MI Guideline, BHAT, SAVE, Capricorn, EPHESUS

ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE

THIAZ, BB, ACEI, ARB, ALDO ANT.

BB, ACEI, ALDO ANT

THIAZ, BB, ACEI, CCB

Heart failure

Postmyocardialinfarction

High CAD risk

CALCIOANTAGONISTAS DIHIDROPIRIDINICOS

ADMINISTRACION AGUDA

↓ TA

• CAIDA DE R.V.S

• TAQUICARDIA REFLEJA

• AUMENTO DEL GASTO CARDIACO

CorazónCorazón

Los bloqueadores de los canales del calcio de corta acción conducen a una activación neuro-hormonal refleja del sistema nervioso simpático, caracterizada por taquicardia e incremento delgasto cardíaco ,de las catecolaminas plasmáticas y de actividad de la renina plasmática.

Abernethy DR. Pharmacologic and pharmacokinetic profile of mibefradil, aT- and L-type calcium channel antagonist. Am J Cardiol 1997; 80: 4C-11C.

Weiner DA. Calcium channel blockers. Med Clin North Am 1988; 72: 83-115.

CALCIOANTAGONISTAS DIHIDROPIRIDINICOS

USO CRONICO

↓ TA

• CAIDA DE R.V.S

• FC REGRESA A N.P.T

• VOLUMEN DE EXPULSION REGRESA A N.P.T

• GASTO CARDIACO REGRESA A N.P.T

CorazónCorazón

CALCIOANTAGONISTAS NO

DIHIDROPIRIDINICOS USO CRONICO

↓ TA• PEQUEÑA REDUCCION DEL GASTO CARDIACO

EN REPOSO Y CON EL EJERCICIO

• AUMENTO COMPENSATORIO DEL VOLUMEN DE

EXPULSION

CorazónCorazón

Tienen efecto inotrópico negativo por lo cual están contraindicados en paciente con I.C.C

BCC de larga duración

• Resultados no extrapolables a los de acción corta

• ALLHAT E INSIGHT entre otros Estudios Clínicos apoyan el uso de BCC dihidropiridínicos de larga duración y una dosis diaria en el tratamiento de la hipertensión arterial

• No se recomienda BCC de acción corta en el tratamiento agudo o crónico de pacientes hipertensos

CALCIOANTAGONISTAS Y CIRCULACION CORONARIA

REDUCEN DEMANDA DE 02 POR EL MIOCARDIO

REDUCEN POSTCARGA

REDUCEN TRABAJO CARDIACO

AUMENTAN FLUJO CORONARIO EN MIOCARDIO ISQUEMICO DURANTE OCLUSION

NO AFECTAN PRECARGA

NO ALTERAN RETORNO VENOSO

PRA

Efectos antiarrítmicos de las fenilalquilaminas

Descienden la frecuencia cardíaca

Protege de alteraciones SV paroxísticas y taquicárdicas

Desciende la frecuencia cardíaca en taquiarritmia absoluta

Impide taquicardia refleja consecuente a vasodilatación

CALCIOANTAGONISTAS Y CIRCULACION CEREBRAL

LOS DIHIDROPIRIDINICOS AUMENTAN MARCADAMENTE EL FLUJO CEREBRAL.

LOS NO DIHIDROPIRIDINICOS TIENEN EFECTO MENOR.

PROTECCION NEURONAL DURANTE ISQUEMIA

PREVIENEN VASOESPASMO CEREBRAL

CALCIOANTAGONISTAS EFECTOS RENALES

DILATACION ARTERIOLAR AFERENTE MAYOR CON DIHIDROPIRIDINICOS

CAMBIOS EN LA HEMODINAMIA INTRARRENAL

AUMENTO DEL FLUJO PLASMATICO RENAL

MODIFICACION DE LA TFG (↑)

EFECTO DIURETICO Y NATRIURETICO

EFECTOS SEGÚN TONO VASCULAR PREVIO

Dilatación mayor de arteriola aferente por CA dihidropiridínicos

Lercanidipino y manidipino efecto balanceado en arteriolas aferentes y eferentes Sabbatini, et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2000; 35: 775-779

ACE Inhibitors vs. Other Antihypertensives in Patients with Type 2 Diabetes and Proteinuria

(CCB) (BB)

Non-ACE inhibitor

ACEinhibitor

Proteinuria

4.13.03ACE inhibitor vs conventional therapy

Walker et al (n=86)

9.66.43ACE inhibitor vs conventional therapy

Lebovitz et al (n=46)

1.4 (CCB)3.3 (BB)1.05ACE inhibitor vs

CCB vs beta blockerBakris et al (n=52)

6.57.03ACE inhibitor vs beta blocker

Nielsen et al (n=36)

5.55.55ACE inhibitor vs CCB

Estacio et al (n=83)

1.22.02ACE inhibitor vs CCB

Fogari et al (n=51)

Non-ACE inhibitor

ACEinhibitor

Decline in GFR (ml/min/yr)

Follow-up(y)TreatmentInvestigator

Parving H-H et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:515-522.

Ruggenenti P, Fassi A, et al. for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications (BENEDICT) Investigators. N.Engl. J. Med 2004; 351: 1941-51

PREVINIENDO MICROALBUMINURIA EN DIABETES TIPO 2

Ruggenenti P, Fassi A, et al. for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications (BENEDICT) Investigators. N.Engl. J. Med 2004; 351: 1941-51

PREVINIENDO MICROALBUMINURIA EN DIABETES TIPO 2

Ruggenenti P, Fassi A, et al. for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications (BENEDICT) Investigators. N.Engl. J. Med 2004; 351: 1941-51

Estudio IDNT- IrbesartanTiempo para doblar creatinina

N Engl J Med 2001;345:851-860.

Sujetos (%)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

meses

60

0

10

20

30

40

50

60

70

Irbesartan

Amlodipino

Control

RRR 33%P=0.003

P=NS

RRR 37% P<0.001

IDNTTiempo para llegar a estado final de ERC

Subjects(%)

Irbesartan

Control +amlodipine

RRR 23% P=0.04

Subjects(%)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Follow-up (mo)

60

0

10

30

40

20

Data on file, Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Synthelabo.

"Por lo tanto, no se debe recomendar monoterapia con un bloqueador de los canales del calcio dihidropiridínico en el diabético hipertenso con microalbuminuria o reducción de la tasa de filtración glomerular"

“ Hay sugerencia reciente de que verapamilo, siendo unbloqueador de los canales del calcio no dihidropiridínico,es incapaz de prevenir microalbuminuria en diabéticostipo 2 hipertensos, por lo que tampoco debe usarsecomo monoterapia"

CALCIOANTAGONISTAS PROTECCION ORGANICA

● REDUCEN HVI

● EJERCEN ACCION ANTIANGINOSA

● ACCION ANTIESPASTICA CORONARIA

● UTILES EN ECV

● MENOR DESARROLLO DE ATEROSCLEROSIS

● NEFROPROTECCION

● LIBRES DE CAMBIOS METABOLICOS ADVERSOS

● NO PROPICIAN INSULINO - RESISTENCIA

CALCIOANTAGONISTAS CONTRAINDICACIONES

● USO COMBINANDO CON BETABLOQUEADORES

● DISFUNCION SISTOLICA VI

● SINDROME DEL SENO ENFERMO

● BLOQUEOS A-V DE 2o. Y 3o. GRADOS

MedicamentoMedicamentoDisminución desde Disminución desde

La presión basal en mm HgLa presión basal en mm Hg Diferencia Diferencia

( 99% CI) ( 99% CI)

Tiazidas v. ß--bloqueadoresTiazidas v. ß--bloqueadores Tiazidas Tiazidas ß -ß -bloqueadorbloqueador

-26.6-26.6 -24.3-24.3 -2.3* (-3.1 to - 1.5)-2.3* (-3.1 to - 1.5)

-0.2 (-0.8 to 0.3)-0.2 (-0.8 to 0.3)

-0.2 (-0.9 to 1.4)-0.2 (-0.9 to 1.4)

6.0* (3.7 to 8.3)6.0* (3.7 to 8.3)3.0* (1.2 to 4.8)3.0* (1.2 to 4.8)

-0.2* (-3.6 to - 0.3)-0.2* (-3.6 to - 0.3)-25.1-25.1

-15.5-15.5

-15.5-15.5-15.2-15.2

-15.2-15.2

-23.0-23.0 -29.0-29.0

-23.1-23.1

-13.0-13.0 -16.0-16.0

Tiazidas Tiazidas B. CCB. CC

B. CCB. CC

Tiazidas v. B. De CCTiazidas v. B. De CC

Inhibidores ECA v. B. CCInhibidores ECA v. B. CC Inhibidores ECA Inhibidores ECA

SistólicaSistólica

SistólicaSistólica

SistólicaSistólica

DiastólicaDiastólica

DiastólicaDiastólica

DiastólicaDiastólica

*p<0.01, al comparar con 0.*p<0.01, al comparar con 0.

Wright JM, JAMC 1999; 161: 25-32

Eficacia de la terapia antihipertensiva de primera línea en estudios comparativos

Eficacia de la terapia antihipertensiva de primera línea en estudios comparativos

Riesgo relativo de eventos CV y mortalidad

Calcioantagonistas (BCCs) vs. placebo

Riesgo relativo de eventos CV y mortalidad

Calcioantagonistas (BCCs) vs. placebo

* Se incluyen PREVENT y Syst-Eur.Los rombos representan la suma de todos los efectos estimados de acuerdo a un IC del 95% y se centran en el promedio del riesgo relativo.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet. 2000; 356: 1955-1964.

* Se incluyen PREVENT y Syst-Eur.Los rombos representan la suma de todos los efectos estimados de acuerdo a un IC del 95% y se centran en el promedio del riesgo relativo.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet. 2000; 356: 1955-1964.

Acc. Isqu. Cerebr. (Ictus) 54 85 0,61 (0,44–0,85)Enfermedad coronaria 79 96 0,79 (0,59–1,06)Insuficiencia cardíaca 41 56 0,72 (0,48–1,07)Eventos CV mayores 166 222 0,72 (0,59–0,87)Muerte CV 66 89 0,72 (0,52–0,98)Mortalidad total 141 155 0,87 (0,70–1,09)

Acc. Isqu. Cerebr. (Ictus) 54 85 0,61 (0,44–0,85)Enfermedad coronaria 79 96 0,79 (0,59–1,06)Insuficiencia cardíaca 41 56 0,72 (0,48–1,07)Eventos CV mayores 166 222 0,72 (0,59–0,87)Muerte CV 66 89 0,72 (0,52–0,98)Mortalidad total 141 155 0,87 (0,70–1,09)

Riesgo relativoRiesgo relativo

A favor de BCCsA favor de BCCs A favor de placeboA favor de placebo

Nº de eventos*Nº de eventos*

BCCs(n=2.815)

BCCs(n=2.815)

Placebo(n=2.70

5)

Placebo(n=2.70

5)

0,50,5

1,01,0

2,02,0

Riesgo relativo (95% IC)

Riesgo relativo (95% IC)

Enfermedad coronaria fatal o IM no fatal: No hubo diferencia entre Amlodipino (0.98;95%:0.90-1.07;p=0.65) o Lisinopril Vs Clortalidona

Meta-análisis. Staessen and WangJ. Hypertens. 2003; 21: 1055-1076

• 9 estudios con 67.435 pacientes randomizados comparando CALCIOANTAGONISTAS Vs ANTIHIPERTENSIVOS TRADICIONALES hasta Marzo 1/ 2003

• No hubo diferencias en todas las causas de mortalidad CV total, todos los eventos CV, ACV, IM e ICC. Mortalidad total: 0.98, 95% (0.92-1.03, P = 0.42)

• Para ACV: Alcanzó significancia estadística a favor de CALCIOANTAGONISTAS, al excluir estudio CONVINCE (0.90, 95% 0.82-0.98,P = 0.02)

• Los CALCIOANTAGONISTAS dieron la menor protección contra falla cardíaca incluyendo o excluyendo al CONVINCE*.

*Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE)

JAMA 2003; 289: 2073-2082

CONDICIONES QUE FAVORECEN EL USO DE CALCIOANTAGONISTAS

• DIHIDROPIRIDINAS• Pacientes ancianos• Hipertensión sistólica aislada• Angina de pecho• Enfermedad vascular periférica• Aterosclerosis carotídea• Embarazo• Diabetes

• VERAPAMILO, DILTIAZEM

• Angina de pecho, alto riesgo de enfermed coronaria

• Aterosclerosis carotídea

• Taquicardia supraventricular

Otros efectos indeseables frecuentes

• Edema pedal

• Rubor

• Cefalea

• Mareo

• Constipación

Curso de patologías del pie9 de Abril / 2010- Centro Médico Almirante Colón- Club de Bridge

Gratuito…!

Informes e inscripciones:: Tels 3157474737 y 3102861297

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Panel de Expertos por la tarde

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