Dr. pharm. Enea Martinelli - spitapo-berner-oberland.ch Labyrinth der Interaktionen.pdf · Chloralhydrat, Phenytoin, Sulfonamide orale Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon)

1

spitäler fmi ag, weissenaustrasse 27, ch-3800 unterseen, www.spitalfmi.ch

Das Labyrinth der Interaktionen

Dr. pharm. Enea Martinelli

Folien in Teilen übernommen von Dr. M. Bissig, Chefapotheker

Ospedale Civico, Lugano

2

• Pharmakoepidemiologie

• Klinische Auswirkungen der Interaktionen

• Interaktionstypen

• Pharmakokinetische Interaktionen

• Cytochrom P450

• Relevante praktische Beispiele

• «Pflanzliche» Interaktionen

• Glycoprotein-P

Themen

3

NaCl 0,9% 1000ml 2 x 1

Fraxiparine 0,6 ml 1 x 1

Prednison 20 mg 1 x 1

Ulcogant 1 g 3 x 1

Calcimagon D3 2 x 1

Klacid 500 mg 1 x 1

Fluimucil 200 mg 3 x 1

Stilnox 10 mg 1 x 1

Seresta 15 mg 1 x 1

Torem 5 mg 2 x 1

Aspirin 100 mg 1 x 1

Plavix 75 mg 1 x 1

Atrovent sol. 4 x 20 gtt.

Ventolin sol. 2 x 4 gtt.

Dafalgan 500 mg

Duphalac Sirup

Resyl gtt.

Lexotanil 1,5 mg

Patient H. L., Jahrgang 1915

4

Fattinger et al, Br J Clin Pharmacol, 49: 158-167, 2000

Epidemiology of drug exposure and adverse drug reactions in two Swiss departments of internal medicine

4331 Patienten, USZ, SG

Resultate

• ADR klinisch signifikant: 11%• ADR Grund für eine Hopitalisation: 3,3%• ADR: + 8,6% Hospitalisationstage

Prädisponierende Faktoren

Gründe für unerwünschte Effekte• weibliches Geschlecht• Anzahl Medikamente

Anzahl Medikamente und

unterwünschte Effekte

5

ASHP: US-National Survey (random digit selection)

Tf, 1000 Erwachsene, 24.–25.9.2000

Täglicher Gebrauch von Medikamenten

– 1 Medikament 18,0 %

– 2 Medikamente 14,2 %

– 3 Medikamente 8,4 %

– 4+ Medikamente 28,5 %

51.1% of respondents reported taking two or more medications(prescription, non-prescription and/or vitamins and herbalsupplements) per day.

Polymedikation

6

Therapie nach Leitlinien

79 j Patientin mit :- Osteoporose

- Osteoarthritis- Diabetes mellitus Typ II (kein Insulin)- COPD (geringer Schweregrad)

Therapie nach Leitlinien würde bedeuten :12 verschiedene Medikamente täglich19 Tabletten pro Tag5 verschiedene Einnahmezeitpunkte(406$ pro Monat)

Boyd C.M. et al; JAMA 2005

7

Compliance und Anzahl

Medikamente

Darnell et al. J Am Ger Soc 1986

8

• Studie in 6 Ländern: D, DK, IRL, NL, P, S

• 1601 Patienten zu Hause ( 65 Jahre) mit 4

Medikamenten

• Durchschnittlich 7 Medikamente (24 Kombinationen)

• Computerized detection programme

• 46% der Patienten: mindestens 1 Kombination mitpotenziell signifikanter Interaktion

– 47% Risko einer ADR

– 53% Verminderung des therapeutischen Effektes

Björkman et al, Ann Pharmacother, 36: 1675-1681, 2002

Interaktionen in europäischen

Ländern

9

Jankel et al, Drug Saf, 9: 51-59, 1993 (USA)

Analyse von 9 Studien

Interaktionen als Grund für Hospitalisation bis 2,8%

Raschetti et al, J Clin Pharmacol, 54: 959-963, 1999 (I)

Besuche in Notfallstation während 1 Jahr: 5497 Patienten

ADE 4,3%

Interaktionen 3,8% (= 0,2% vom Total)

Interaktionen und Hospitalisation

10

Terfenadin (Teldane®) 1998

Mibefradil (Posicor®) 1998

Astemizol (Hismanal®) 1999

Cisaprid (Prepulsid®) 2000

Cerivastatin (Lipobay®) 2001

Marktrückzüge wegen Interaktionen

11

0

Being Given the Wrong Drug

Being Given Drugs that Interact

Cost of Treatment

Complications of Treatment

Having Enough Information

Getting an Infection in the hospital

Side-Effects from a Medicine

Receiving too much Medicine

Suffering Pain

Cost of Prescriptions once discharged

% of Patients

ASHP Patient Concerns National Survey Research Report, 1999

1008 Patienten, Primary care

Relevanz bei den Patienten (USA)

10 20 30 40 50 60

12

Applikation

Freisetzung

Resorption

Verteilung

Metabolismus

Elimination

Effekt

PharmazeutischeInteraktionen

PharmakokinetischeInteraktionen

PharmakodynamischeInteraktionen

Mögliche Interaktionen

13

Pharmakodynamische Interaktionen

Medikament B potenziert/reduziert den Effekt von Medikament A ohne

Konzentrationsveränderung am Wirkort.

Pharmakokinetische Interaktionen

Medikament B potenziert/reduziert den Effekt von Medikament A über eine

Konzentrationsveränderung am Wirkort.

Definitionen

14

Pharmazeutische oder physikochemische Interaktionen

- leicht in vitro testbar


- können aufgrund des Wirkmechanismus vorausgesagt werden; Pharmakologie des einzelnen Medikamentes

Pharmakokinetische Interaktionen

- sehr schwierig vorauszusagen

- grösste Probleme bietet der mikrosomale Metabolismus in der Leber über CYP 450

Pharma-Flash, 27(2), 5-8, 2000

Voraussagbarkeit von Interaktioen

15

= Physikochemische Interaktionen, Inkompatibilität

Phenytoin Fällt aus in Glucose 5%

Amphotericin B Fällt aus in NaCl 0,9%

Aminoglycoside Physikochemische Inkompatibilität

mit Betalaktamen (Aktivitätsverlust)

Calcium Bildet Kristalle mit Phosphat

Wichtiges Problem v.a. auf der IPS.

Pharmazeutische Interaktionen

16

Furosemid in Glucose 5%

17

Midazolam-Ausfällung in der

Hahnenbank

18

Beta2-Sympathomimetika

(Salbutamol)

Nicht selektive Betablocker (Propranolol)

Cholinergica

(Acetylcholinesterase-Inhibitoren)

Medikamente mit anticholinergenEigenschaften

(Neuroleptica)

Dopamin-Agonisten

(Levodopa)

Dopamin-Antagonisten(Metoclopramid)

Entgegengesetzter pharmakologischer Effekt (funktioneller Antagonismus)


19

Antikoagulantien

(Acenocumarol)

NSAR, Salicylate

(Diclofenac, Ibuprofen)

Ethanol Anti-H1, Psychopharmaka

(Clemastin)

MAO-Hemmer

(Moclobemid)

SSRI, Tricyclica(Citalopram, Fluoxetin, Sertralin)

Nitrate

(ISDN)

Viagra®

(Sildenafil)

Vergleichbarer Wirkmechanismus(funktionelle Synergie)

Pharmakodynamische

Interaktionen

20

Die Interaktionen auf Basis der Resorption verändern die resorbierte Menge und/oder die Resorptionsgeschwindigkeit.

1. Komplexbildung (Polyvalente Kationen)Fluorochinolone Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+

Bildung von Chelaten mit signifikanter Verminderung der Resorption

Intervall 2 Stunden

Interaktionen bei der Resorption

21

Pefloxacin – Mg-Al-OH

Pefloxacin + Mg-Al-OH

0 10 403020 50

Jaehde et al, Antimicrob Agents Chemother, 38:1129-1133, 1994

Zeit [h]

Pla

smak

on

z. [

mcg

/ml]

0

1

2

3

4

5

6


22

2. Unspezifische Bindungen mit dem Medikament (Harze, Ionenaustauscher)

Cumarine, Digitalisglycoside, Schilddrüsenhormone Colestyramin, Colestipol

Signifikante Reduktion der Halbwertszeit t½

Tricyclica, Neuroleptica

polyphenolische Tannine im SchwarzteeSchwerlösliche und schwer resorbierbare Komplexe

verminderte Plasmaspiegel


23

3. Veränderungen des pH

Ketoconazol, Itraconazol Antacida, H2-Antagonisten,

Protonenpumpenhemmer

Antifungale Medikamente werden nur bei pH<3,5 gut resorbiert

bei pH 6,0: Bioverfügbarkeit von Ketoconazol ist um 95%

reduziert


24

4. Essen

Captopril, Clemastin, Furosemid, Glibenclamid, Isoniazid, Levothyroxin, Rifampicin Essen

Signifikante Reduktion der Resorption

Gabe 30–60 Minuten vor dem Essen

Albendazol, Cefuroxim, Ciclosporin Essen

Stark verbesserte Resorption

Verabreichung während oder sofort nach dem Essen


25

Welling et al, J Pharm Sci, 66: 549-552, 1997

Zeit [h]

Am

pic

illin

[m

cg/m

l]

1

6

5

4

3

2

6 842

Ampicillin vor dem Essen

Ampicillin nach dem Essen


26

Nagele et al, Eur J Clin Pharmacol, 55: 667-669, 1999

0

100

200

300

400

500

600

0 5 10 15

0

20

40

60

80

100

120

-40 -20 0 20 40

Cic

losp

ori

n [

ng

/ml]

Zeit [Tage] Zeit [h]

Cic

losp

ori

n [

ng

/ml]

– Orlistat

+ Orlistat

Orlistat


27

Die Interaktionen bei der Verteilung lassen sich durch die Verabreichung einer Substanz, die stark an Transportproteine bindet, überprüfen.

Proteinbindung >95%

Reduziertes Verteilungsvolumen

Enge therapeutische Breite

Steile Dosis-Wirkungs-Kurve

Interaktionen bei der Verteilung

28

Antiarrhytmica

Aminoglycoside

Orale Antikoagulantien

Antikonvulsiva

Orale Antidiabetica

Antimykotika

Antiretrovirale Stoffe

Zytostatika

Digitalisglycoside

Immunsuppressiva

Lithiumsalze

Theophyllin

Melmon et al, Clinical Pharmacology, 4ed, Mc Gaw Hill, 2000

Enge therapeutische Breite

29

Interaktionen, die allein auf der Veränderung des

Verteilungsvolumens basieren, sind kaum klinisch relevant.

Chloralhydrat, Phenytoin, Sulfonamide

orale Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon)

Konz. Cumarine Blutungen

Interaktionen bei der Verteilung

30

Auf Basis der renalen Elimination

Glomeruläre FiltrationLithium Diuretica (Toxizität des Lithiums )

Tubuläre SekretionMethotrexat Salicylate (Toxizität von Methotrexat )

Digoxin Amiodaron, Verapamil (Toxizität Digoxin )

Tubuläre RückresorptionpH Urin Elimination der Salicylate, Barbiturate

pH Urin Opioide

relevant nur bei Intoxikationen, nicht bei Interaktionen

Drug Interaction Facts, 2001

Interaktionen bei der Elimination

31

Phase I Phase II

aktiveSubstanz

SekundärerMetabolit,konjugiert

primärerMetabolit

Lipophil Hydrophil

Renale Elimination

Metabolismus : enzymatische

Aspekte

32

Oxidationen des C-Atoms

Aromatische Ringe R C6H5 R C6H4 OH

Aliphatische Ketten R C6H4 CH3 R C6H4 CH2 OH

R (CH2)2 CH2CH3 R (CH2)2 CH(OH)CH3

Prim. Alkohole R CH2OH R CHO R COOH

Sek. Alkohole R1 CHOH R2 R1 CO R2

Prim. Amine R CH2 NH2 [R CHOH NH2] R CHO

Sek., tert. Amine R1 N CH3 [ R1 N CH2OH ] R1 N H

Ether R O CH3 [R O CH2OH] R OH

R2 R2R2

-NH3

-HCHO

-HCHO

Phase I Reaktionen

33

Oxidation der Etheratome

Amine, prim., sek. R1 C6H4 N H R1 C6H4 N OH

Amine, tert. R N(CH3)2 R N (CH3)2

Sulfide (Thioether) R S CH3 [ R SO CH3 ] R SO2 CH3

R2 R2

O

Phase-I-Reaktionen

34

Reduktionen

Aldehyde CHO R CH2 OH

Ketone R1 CO R2 R1 CHOH R2

Ethylene R1 CH CH R2 R1 CH2 CH2 R2

Nitrate R NO2 R NO R NHOH R NH2

Stickstoffverb. R1 N N R2 R1 NH NH R2 R1 NH2 + R2 NH2

Disulfide R1 S S R2 R1 SH + R2 SH

Hydrolyse

Ester R1 CO OR2 R1 COOH + R2 OH

Amide R1 CO N R2R3 R1 COOH + NH R2R3

Phase-I-Reaktionen

35

Konjugation

Glucuronsäure Ar OH + Gluc Ar O Gluc

Schwefelsäure Ar OH + H2SO4 Ar O SO3H

Glutathion Ar H + GSH Mercaptursäure

Glycin Ar COOH + H2N CH2 COOH Ar CO H2N CH2 COOH

Essigsäure Ar NH2 + CH3COOH Ar NH CO CH3

* Glucuronyltransferase, Donator UDPGA

** Sulfokinase, Donator PAPS

*

**

Phase-II-Reaktionen

36

Besteht aus 400–500 Aminosäuren

Mediator im oxidativen Prozess

Nomenklatur:

CY = Cytochrom

P = Pigment

450 = Peak der UV Absorption

450 nm im Komplex CYP450-CO

Cytochrom P-450 (Cyp450)

37

Evolution: >1 Milliarde Jahre zurück

Abwehrmechanismus gegen lipophile Agentien in der

Nahrung (Terpene, Alkaloide, Steroide)

Im Lauf der Zeit hat das System P450 diverse Isoformen

gebildet

Evolution

38

Expression in diversen Organen:

Leber

Darm

Lungen

Nieren

Intrazelluläre Lokalisation:Mitochondrien (P450 steroidähnliche Stoffe)

Endoplasmatisches Retikulum (P450 Xenobiotica)

Expression und Lokalisation

39

CYP450 3A4

FamilieDie erste Nummer bezeichnet die Familie

UnterfamilieDer folgende Buchstabe bezeichnet die Unterfamilie

GenDie zweite Nummer bezeichnet das Gen innerhalb der Untergruppe

Nerbert et al, DNA, 6:1-11, 1987

Nomenklatur

40

Um zu einer Familie zu gehören, braucht das Enzym eine

Gleichheit der Aminosäuresequenz von mindestens 40%.

Um zu einer Unterfamilie zu gehören, braucht das Enzym

eine Gleichheit der Aminosäuresequenz von mindestens

55%.

Klassifikation

41

1A1

1A2

2A6

2A7

2B6

2C8

2C9

2C18

2C19

2D6

2E1

2F1

3A3

3A4

3A5

3A7

4A9

4B1

4F2

4F3

5 7 11A1

11B1

11B2

17 19 21A2 27

Brosen et al, Nordic J Psych, 47: 21-26, 1993Jahr 2001: 17 Familien, 50 Gene

Familien, Unterfamilien, Gene

42

Bei den Neugeborenen ist das System noch nicht vollständig entwickelt.

Entgiftung

• Toxine (Nahrung)

• Mutagene

• Carcinogene

• Medikamente

Familien 1–4

Transformation

• Steroide

• Gallensäuren

• Cholesterol

• Prostaglandine

Familien 5–27

Funktionen

43

PH

(Fe3+) (Fe3+) PH

(Fe2+) PH

e

e

.[(Fe2+)(O2) PH] [(Fe3+)(O2 ) PH][(Fe3+)(O22-) PH] [(Fe2+)(O2 ) PH].

H2O

(Fe3+) POH

POH

CYP 450O2

NADPH + H+

NADPH2

Reduktion

Reduktion

Oxidationsmechanismen

44

CYP 1A2

15%

CYP 3A4

30%

CYP 2D6

3%

CYP 2C19

20%

übrige

32%

Lipp et al, Krankenhauspharmazie, 20:465-466, 1999

Prävalenz Cytochrom P450

45

Smith et al, Xenobiotica, 28:1095, 1998

CYP 1A2

CYP 2C19

CYP 2E1

CYP 3A4

CYP 2D6

CYP 2C9

Metabolisieren

80–90%

der Medikamente

CYP mit klinischer Relevanz

Signifikante Rolle

bei einigen

Medikamentenklassen

46

Medikamente: nicht nur als Substrate des CYP, sondern auch als Inhibitoren

oder, seltener, als AktivatorenWichtige kinetische Auswirkungen

1. Bei der Biotransformation können diverse CYP

beteiligt sein.

2. Medikamente, die Substrate der CYP sind, sind nicht zwingend

Inhibitoren oder Induktoren des gleichen CYP.

3. Medikamente können das CYP inhibieren oder induzieren, ohne

selber Substrat zu sein.

Gysling et al, Pharma-Kritik, 2000

Generelle Prinzipien

47

4. Reaktionen zwischen CYP und Medikamenten können

nicht nur zu deren Inaktivierung führen, sondern auch zu

aktiveren SubtanzenProdrugs, toxische Substanzen.

5. In einigen Tiergattungen wird für die gleiche Substanz

nicht immer das gleiche CYP wie beim Menschen

gebraucht.

6. Wenn die Medikamente Racemate sind, kann die L-Form

über andere CYP verändert werden als die R-Form.

Gysling et al, Pharma-Kritik, 2000

Generelle Prinzipien

48

1A2 2C19 2C9 2E1

amitryptyline PPIs AT II Blockers Antidepressants alprenolol Anesthetics Anti-Arrythmics HIV Antivirals alfentanyl

caffeine lansoprazole losartan amitryptyline amphetamine enflurane quinidine indinavir buspirone

clomipramine omeprazole ibesartan clomipramine bufuralol halothane nelfinavir caffeine

clozapine pantoprazole desipramine chlorpheniramine isoflurane Antihistamines ritonavir cocaine

estradiol Oral Hypoglycemics fluoxetine chlorpromazine methoxyflurane astemizole saquinavir dapsone

fluvoxamine Anti-Epileptics tolbutamide fluvoxamin codeine sevoflurane chlorpheniramine dextromethorphan

haloperidol diazepam glipizide imipramine debrisoquine terfenidine Immune Modul fentanyl

imipramine NDM phenytoin paroxetine dexfenfluramine cyclosporine finasteride

mexiletine S-mephenytoin NSAIDs dextromethorphan acetaminophen Benzodiazepines tacrolimus halaperidol

naproxen phenobarbitone diclofenac Antipsychotics encainide aniline alprazolam irinotecan

ondansetron ibuprofen haloperidol flecainide benzene diazepam Macrolides lidocaine

phenacetin amitryptyline meloxicam perphenazine lidocaine chlorzoxazone midazolam clarithromycin methadone

acetaminophen citalopram S-naproxen risperidone metoclopramide ethanol triazolam erythromycin ondansetron

propranolol clomipramine suprofen thioridazine methoxy- demet-formamide NOT azithromycin pimozide

riluzole cyclophosphamide amphetamine theophylline Ca-chan Blockers propranolol

ropivacaine hexobarbital amitryptyline Beta Blockers mexiletine amlodipine Prokinetic quinidine

tacrine imipramine NMD celecoxib carvedilol nortriptyline diltiazem cisapride salmeterol

theophylline indomethacin flouxetine S-metoprolol minaprine felodipine sildenafil

verapamil R-mephobarbital fluvastatin propafenone ondansetron lercanidipine Steroid 6beta-OH sirolimus

R-warfarin moclobemide glyburide timolol perhexiline nifedipine estradiol tamoxifen

zileuton nelfinavir phenytoin phenacetin nislodipine hydrocortisone terfenadine

zolmitriptan nilutamide rosiglitazone phenformin nitrendipine progesterone trazodone

primidone tamoxifen propranolol verapamil testosterone vincristine

progesterone torsemide quanoxan zaleplon

proguanil S-warfarin sparteine HMG-CoA Inhiitors zolpidem

propranolol tramadol atorvastatin

teniposide vanlafaxine cerivastatin

R-warfarin lovastatin

NOT pravastatin

simvastatin

3A4,5,72D6

–

Substrate von CYP450

49

HIV Antivirals:rifabutinefavirenznevirapine

barbituratescarbamazepineglucocorticoidsmodafinilphenobarbitalphenytoinpioglitazonerifampinSt. John's worttroglitazone

ethanolisoniazid

dexamethasonerifampin?

rifampinsecobarbital

carbamazepinenorethindroneNOT pentobarbitalprednisonerifampin

phenobarbitalfenytoinrifampin

broccolibrussel sproutschar-grilled meatinsulinmethyl cholanthrenemodafinilnafcillin?beta- naphthoflavoneomeprazoletobacco

3A,4,5,72E12D62C92C192B61A2

INDUCERS

Induktoren CYP450

http://medicine.iupui.edu/flockhart/p450ref6.html
























































50

INHIBITORS (Ki)

1A2 2B6 2C19 2C9 2D6 2E1 3A4,5,7

amiodaronecimetidinefluoroquinolonesfluvoxamine furafyllineinterferon?methoxsalenmibefradilticlopidine

thiotepa cimetidinefelbamatefluoxetinefluvoxamineindomethacinketoconazolelansoprazolemodafiniomeprazoleparoxetineprobenicidticlopidinetopiramate

amiodaronefluconazolefluvastatinfluvoxamineisoniazid lovastatinparoxetinephenylbutazoneprobenicidsertralinesulfamethoxazolesulfaphenazoleteniposidetrimethoprimzafirlukast

amiodaronecelecoxibchlorpromazinechlorpheniraminecimetidineclomipraminecocainedoxorubicinfluoxetinehalofantrinered-haloperidollevomepromazinemetoclopramidemethadonemibefradilmoclobemideparoxetinequinidineranitidineritonavirsertralineterbinafine

diethyl- dithiocarbamatedisulfiram

HIV Antivirals:delaviridineindinavirnelfinavirritonavirsaquinavir

amiodaroneNOT azithromycincimetidineciprofloxacinclarithromycindiethyl- dithiocarbamatediltiazemerythromycinfluconazolefluvoxaminegestodenegrapefruit juiceitraconazoleketoconazolemifepristonenefazodonenorfloxacinnorfluoxetinemibefradiltroleandomycin

Inhibitoren CYP450

51

Patient: Halcion® (Triazolam) Substrat CYP 3A4

Itraconazol 200 mg/Tag für 4 Tage

Inhibitor CYP 3A4AUC Triazolam 27x

t½ 3,3 Std. – 22,3 Std.ultrakurz wirsames Benzodiazepin lang wirksam

Olkkola et al, Clin Pharmacol Ther, 56: 601, 1994

Beispiel

52

Patient: Halcion® (Triazolam) Substrat CYP 3A4

Rifampicin 600 mg/Tag für 3 Monate

Induktor CYP 3A4Metabolismus

Kann zu einer ineffizienten Therapie werden

Flockhart, Indiana Univ Med, 2002

Beispiel

53

Statine

• Das Quantum Statin in der Leber ist entscheidend für die Effizienz

wirken in der Leber.

• Das Quantum der Statine im Kreislauf ist verantwortlich für die ADR

nur eine kleine Fraktion der

Dosis gelangt in den syst. Kreislauf

Blum, Am J Cardiol, 73: 3D-11D, 1994

Statine

54

F (%-Leber)

CYP 2C CYP 3A URE

Atorvastatin 14–30 3A4

Cerivastatin 60 2C8 3A4

Fluvastatin 24 2C9

Pravastatin 17 ca. 50%

Simvastatin 5 3A4

URE = Unmodifizierte renale Elimination

Metabolismus der Statine

55

1 mgMetabolismusCYP 3A4

20 mg

20 mgMetabolismusCYP 3A4

F = 100%

Zeit

Konz. 20

10 Anstieg der Bioverfügbarkeit umden Faktor 20

20 mg

Simvastatin

56Blum, Am J Cardiol, 73: 3D-11D, 1994

Dosisabhängige Reaktionen

57Haefeli, Klin Pharmakol und Pharmacoedipedmiol, Heidelberg, 2001

Prinzipielle Interaktionen der

Statine

58

Frau, 45-jährig

Trinkt seit Jahren ca. 1 Liter Wein pro Tag

Seit 5 Tagen Grippe, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, artikuläre

Schmerzen

Beginn der Therapie mit Paracetamol 3 x 1000 mg

Aktuell: Nausea und Erbrechen

Magnus et al, Klin Pharmakol USZ, 2002

Paracetamol Substrat CYP 2E1

Ethanol Induktor CYP 2E1

Klinischer Fall

59Zed et al, AJHSP, 56: 1081-1092, 1999

OH

NHCOCH3

Glutathion

O-Glucuronid (-Sulfat)

NHCOCH3

Paracetamol Elimination

50%

O

NHCOCH3

OH

NHCOCH3

Protein

N-Acetyl-p-benzo-chinon-imin

Kovalente Bindung an intrazelluläre Proteine Hepatotoxizität

+ GSSH

CYP 2E1

N-Acetylcystein

Marcaptursäure

40% 4% unverändert renal

OH

NHCOCH3

Toxischesintermediäres Produkt 6%

Metabolismus von

Paracetamol

60

Ruschitzka et al, Lancet, 355: 1912, 2000

• Patient, 61 (m)

• Status: Herztransplantation vor 11 Monaten

• Immunsuppressiva

- Ciclosporin 2 x 125 mg

- Azathioprin 1 x 125 mg

- Prednisolon 1 x 7,5 mg

• Beginn mit Jarsin 3 x 300 mg

• Patient, 63 (m)

• Status: Herztransplantation vor 20 Monaten

• Immunsuppressiva

- Ciclosporin 2 x 125 mg

- Azathioprin 1 x 125 mg

- Prednisolon 1 x 7,5 mg

• Beginn mit Jarsin 3 x 300 mg

Ciclosporin Substrat CYP 3A4

Hypericum Induktor CYP 3A4

Hypericum; Johanneskraut

St. John‘s wort

61

Ruschitzka et al, Lancet, 355: 548-549, 2000

62Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: 292-300, 2002

Johanniskraut

Hypericum perforatum

+ Amitriptylin Exposition –20%

+ Ciclosporin Effekt , Abstossung

+ Kontrazeptiva Blutungen

+ Phenprocoumon Exposition –15%

+ Indinavir Exposition –57%

+ Midazolam

+ Paroxetin

Bioverfügbarkeit –40%

Serotoninerges Syndrom

+ Sertralin Serotoninerges Syndrom

„Pflanzliche“ Interaktionen

63

Knoblauch

Allium sativum

+ Cumarine (Warfarin) Hämorrhagierisiko [1]

+ Saquinavir Plasmakonz. +51% [2]

[1] Miller et al, Arch Intern Med, 158: 2200-2211, 1998

[2] Piscitelli et al, Clin Infect Dis, 34: 234-238, 2002


64

Echinacea

Echinacea purpurea

+ Immunsuppressiva Modulationseffekt auf das Immunsystem [1]

Von einer Verabreichung mit Immunsuppressiva wird abgeraten [2]

[1] Ang Lee et al, JAMA, 286: 208-216, 2001

[2] Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: 292-300, 2002


65

Ephedra

Ephedra major

+ Sympathomimetika Sympatomimet. Effekt [1]

+ Cardioaktive Glycoside

Arrhythmogener Effekt der Digitalisderivate [2]

[1] Ang Lee et al, JAMA, 286: 208-216, 2001



66

Ginkgo

Ginkgo biloba

+ ASS Störungen der

Gerinnung [1]

+ Antikoagulantien Hämorrhagierisiko [2]

+ Aggregationshemmer

+ Heparin

[1] Gold et al, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 4: 29-34, 2001


„Pflanzliche Interaktionen“

67

Ginseng

Panax ginseng

+ Antikoagulantien Effekt [1]

+ Digoxin Digoxinspiegel [2]

[1] Janetzky et al, AJHSP, 54: 692-693, 1997

[2] Gold et al, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 4: 29-34, 2001

„Pflanzliche Interaktionen“

68

[1] Almeida et al, Ann Intern Med, 125: 940-941, 1996

Kawa

Piper methysticum

+ Alkohol Gesteigerter sedativer Effekt

+ Benzodiazepine auf das ZNS [1]

+ Opioide

„Pflanzliche Intraktionen“

69

Liquiritia

Glycyrrhiza glabra

+ Corticosteroide Prednisonspiegel [1]

+ Spironolacton Effekt des Spironolactons [2]

[1] Chen et al, Endocrinol Jpn, 38: 167-174, 1991

[2] Miller et al, Arch Intern Med, 158: 2200-2211, 1998


70

[1] Ang Lee et al, JAMA, 286: 208-216, 2001

Baldrian

Valeriana officinalis

+ Alkohol Potenzierung des ZNS-

Effektes [1]

+ Benzodiazepine

+ Opioide


71

0

20

40

60

80

0 4 8 12

Lova

stat

in [

ng

/ml]

Zeit [h]

Kantola et al, Clin Pharmacol Ther, 63: 397-402, 1998

Study: open, randomized, two-phase, crossover

• 10 Freiwillige

• Tag 1-3: 200ml Wasser oder Grapefruit tid

• Tag 3: 80 mg Lovastatin

• Spiegelmessung nach 1,5 Std.

Grapefruit

Wasser

Grapefruitsaft inhibiert CYP 3A4, erhöht die Bioverfügbarkeit von vielen Medikamenten und verursacht eine «Downregulation» v.a. im enzymatischen System des Darmes.

Lown et al, J Clin Invest, 99: 2545-2553, 1997

Grapefruitsaft

72

Aktuelle Liste http://medicineiupui.edu/flockhart/

* Lilja, Clin Pharmacol Ther, 68: 384-390, 2000

Zunahme cmax Zunahme AUC

Simvastatin 1200% 1340%

Felodipin 430% 310%

Diazepam 150% 320%

Saquinavir 100% 100%

Amiodaron 50% 80%

Cisaprid 50% 70%

Ciclosporin A - 40%

*

Interaktionen mit

Grapefruitsaft

73

Wichtiges Transportprotein, welches dem Körper hilft, fremde und potenziell toxische Substanzen zu eliminieren

ABC-Transporter, 170 kDa (P-gp)

Gen mdr1Pumpe in-out MDR transport protein

Problem bei den Chemotherapien, geht bis zur Resistenz gegen Zytostatika

Verantwortlich für bis zu 50% der Therapieversager

Initial-Resistenz auf das Zytostatikum

Parallel-Resistenz auf Medikamente, denen der Patient nie ausgesetzt war

Gutmann et al, SAZ, 17: 576-578, 2002

Gylcoprotein-P

74

Gutmann et al, SAZ, 17: 576-578, 2002

Funktion von Glycoprotein-P intakt Glycoprotein-P fehlend oder inhibiert

Glycoprotein-P Lokalisation

75

Medikamente Substrate Inhibitoren Induktoren

Zytostatika Vincaalkaloide, Anthracycline,Taxol,Epipodophyllotox Vinblastin, Doxorubicin

Immunsuppressoren Ciclosporin, Tacrolimus Ciclosporin, Valspodar

Antiarrhythmica Amiodaron, Propafenon, Digoxin Amiodaron, Chinidin

Statine Simvastatin

Ca-Antagonisten Verapamil, Mibefradil Verapamil

Diuretica Furosemid

Antacida Cimetidin, Ranitidin

Makrolide Erythromicin, Clarithromycin Erythromicin,Clarithromycin

Azole Ketoconazol Ketoconazol

Tuberculostatica Rifampicin Rifampicin

Antiepileptica Phenytoin Phenytoin

Retrovirale Inhibitoren Saquinavir, Indinavir, Ritonavir Ritonavir

Anthelmintica Ivermectin

Antihistaminica Terfenadin

Steroide Östrogene, Aldosteron, Corticosteroide Tamoxifen Dexamethason

Antiemetica Ondansetron

Dopaminantagonisten Domperidon

Gichtmedikamente Colchicin

Antidiarrhoica Loperamid

Analgetica Gewisse Opiate

Sedativa,Antidepressiva Midazolam Midazolam Hypericum, Nefazodon

Nahrung Grapefruitsaft

Gutmann et al, SAZ, 17: 576-578, 2002

Glycoprotein-P Substrate

76

Parallele Verabreichung von zwei Medikamenten, die durch GPP transportiert werden gleiche Regeln wie bei den

Cytochromen.

Einfluss der GPP auf die pharmakokinetischen Parameter:

Resorption

Organ-Gewebe-Verteilung (Blut–ZNS, Blut–Plazenta, Blut–

Retina, Blut–Gonaden, ...)

Renale und hepatische Elimination

Glycoprotein-P Praktische

Rolle

77

Interaktion in der Literatur beschrieben

Geringe klinische Relevanz

Interaktion ist ein Klasseneffekt

Pharmakokinetische Interaktion: Anpassung der Dosis möglich

Der Effekt der Interaktion ist sofort feststellbar und reversibel

Die Kombination auf jeden Fall vermeiden

Verabreichungpause möglich

Verabreichung mit Vorsicht und Aufmerksamkeit

Kombination verabreichen

Ersatz des Medikamentes durch ein anderes, das nicht interagiert

Dosisanpassung; Verabreichung mit Monitoring

Verabreichung mit intensivem Monitoring

Pause

Ja

Nein

Ja

Nein

Nein

Nein

Nein

Ja

Nein

Ja

Ja

Ja

Haefeli et al, Therap Umschau, 57: 579-583, 2000

78

Leitlinie für die Verschreibung

• Allergies

• Vitamins or herbal products

• Old medicines discontinued within the past month

• Interactions using a pocket reference or E-programme

• Dependence on any current or discontinued therapy

• Mendelian patterns: ask about family medication sensitivity and preferences

Flockhart et al, Arch Intern Med, 162: 405-412, 2002

Obtain a list of current medications and their doses and check for the following:

Avoid Medication errors

79

Informationen bei diversen Medikamenten

www.pharmavista.ch

www.gelbe-liste.de

www.biam2.org/ordonn.html

www.epocrates.com

Cytochrome, Substrate, Induktoren, Inhibitoren

http://medicine.iupui.edu/flockhart/

Spezifische Seiten

www.hiv-druginteractions.org

Interaktionen im Internet

http://www.pharmavista.ch/

http://www.gelbe-liste.de/



http://www.biam2.org/ordonn.html

http://www.biam2.org/ordonn.html

http://www.hiv-druginteractions.org/



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• Aktualität

• Qualität

• Unabhängig von der klinischen Situation und vom Patienten

• Ersetzen das Hirn des Arztes und des Apothekers nicht !!

Datenbanken kritische Punkte

Documents

Dr. pharm. Enea Martinelli - spitapo-berner-oberland.ch Labyrinth der Interaktionen.pdf · Chloralhydrat, Phenytoin, Sulfonamide orale Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon)