Gyógyszerbiztonság, prediktív Gyógyszerbiztonság, prediktív toxikológia a központi idegrendszeri toxikológia a központi idegrendszeri támadáspontú gyógyszerek kutatás-támadáspontú gyógyszerek kutatás-

fejlesztésébenfejlesztésében

Dr. Sperlágh BeátaDr. Sperlágh Beáta

MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató IntézetIntézet

Innovatív gyógyszerek kutatására irányuló Nemzeti Technológiai Platform, Gyógyszerbiztonságossági munkaértekezlet, 2008. október 30. Budapest

A 10 legnagyobb gyógyszergyártó sikerrátájának eloszlása terápiás területek szerint (1990-2000)

from Kola and Landis, Nat. Rev. Drug Discovery 3:711-7145, 2004

molecular

cellular

system

Neuronhálózat-szintű gyógyszertervezés a CNS területen

Drug

Drug

Drug

from Kola and Landis, Nat. Rev. Drug Discovery 3:711-7145, 2004

A kiesés okainak eloszlása (1990/2000)

CNS

egyéb

0

5

10

15

20

25

30

35

40

2004 2005 2006 2007 2008

CNS

egyéb

FDA approvals 2004-200814/108 új NCE, 13%

PD

HD

Depresszió

Schizofrénia

Neuropathia

ADHD

Alvászavar

Függőség

3

3

2

22

1

1

1

from www.micromedex.com/fdaapprovals

from www.micromedex.com/fdaapprovals

Központi idegrendszeri kiemelt mellékhatások megoszlása a a központi idegrendszeri támadáspontú, a 2004-2008 között FDA által jóváhagyott gyógyszerekben

14/15, 93%, összesen 52

0

2

4

6

8

10

12

fejfá

jás

szed

áció

insom

nia

depr

essz

ióEPS

széd

ülés

asth

enia

conf

úzió

atax

ia

akat

hisia

psyc

hotik

us

szuic

id riz

iko

étvá

gy

görcs

nysta

gmus

ross

z álom

hypo

man

ia

Ser sy

ndr

from www.micromedex.com/fdaapprovals

Központi idegrendszeri kiemelt mellékhatások a nem központi idegrendszeri támadáspontú, a 2004-2008 között FDA által jóváhagyott gyógyszerekben

42/114, 37% összesen 70

0

5

10

15

20

25

30

35

40

fejfá

jás

insom

nia

perif

neuro

pathy

görcs

szed

atív

pyre

xia EPS

ingerü

ltség

depr

essz

ió

demye

linac

ió

pare

sthesia

atax

ia

psyc

hotik

us

vizua

lis

ált. C

NS toxic

itás

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

daga

nat

antiv

irális

kard

iovas

zkulá

ris

vérk

épzé

s

anya

gcser

e

autoi

mm

un

aller

gia

antib

akteriá

lis

gasz

tront

eszti

nális

endo

krin

diagno

sztik

um

antie

met

ikum

légző

szer

v

vacc

ina

antifu

ngális

antip

roto

zoon

Withdrawal !

A gyógyszerbiztonságossági vizsgálatok helye a hagyományos target-alapú gyógyszerfejlesztési sémában

Cél: a toxicitás minél korábbi fázisban történő és hiteles predikciója

Mi a megoldás ? I.

In vitro toxicitási screen előrehozása a Drug discovery szakaszban szerkezet- toxicitási vizsgálatok Toxicitás in silico előrejelzés szerkezeti ismérvek alapján „omikák”: toxikogenomika, toxikoproteomika, toxikometabonomika stb.

Limitációk: ismert összefüggésekre épít, deprioritzálhat jó ligandokat !

from Kramer at al., Nat. Rev. Drug Discovery 6:636-649, 2007

from Pritchard et al, Nat. Rev. Drug Discovery 2:542-553, 2003

Mi a megoldás ? II.

In vitro safety profilirozás

Limitációk: ismert összefüggésekre épít, deprioritzálhat jó ligandokat !

from Whitebread et al., DDT 10: 1421-1433, 2005

Mi a megoldás ? III.

Toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál

Memantine (Namenda)

from Lipton, Nat. Rev. Drug Discovery 5:160-185, 2006

• 2003-ban törzskönyvezett „disease modifying” anti-Alzheimer gyógyszer• „unkompetitiv” NMDA receptor ioncsatorna blokkoló• Szelektíven a nyitott csatornához kötődik• Relatíve gyors disszociáció a kötőhelyről • Nem mentes CNS mellékhatásoktól, de sokkal jobb kockázat/haszon arány• Megkérdőjelezett hatékonysága miatt kikerült a javasolt gyógyszerek listájáról

Mi a megoldás ? IV.

Toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál

Kifinomultabb innovatív molekuláris hatásmódok és célpontok választása:

Aktivitásfüggő hatásmód

Alegységspecifikus hatásmód Pl., GABA-A2, NR1/NR2

Régióspecifikus hatásmód

neuronális vs. gliális/mikrogliális célpontok

szinaptikus vs. extraszinaptikus célpontok, pl. GABA-A

konvencionális neuronális működés vs. plaszticitás befolyásolása

patológiás jelátviteli láncok, mediátorok szelektív befolyásolása, pl. ATP, adenozin, NO, citokinek

Multitarget megközelítés/Kombinációk

Új betegség hipotézisek megalkotása és validálása

Evidence based toxicity: toxicitás hatásmechanizmus vizsgálatok

In vivo safety/toxicitási vizsgálatok biztosabb predikciója: új állatmodellek, validált tesztek kifejlesztése

0

2

4

6

8

10

12

fejfá

jás

szed

áció

insom

nia

depr

essz

ióEPS

széd

ülés

asth

enia

conf

úzió

atax

ia

akat

hisia

psyc

hotik

us

szuic

id riz

iko

étvá

gy

görcs

nysta

gmus

ross

z álom

hypo

man

ia

Ser sy

ndr

„Shortly after market introduction, press reports and independent studies suggest that side effects occur stronger and more commonly than shown by the manufacturer in their clinical studies. Reports of severe depression are frequent. This is deemed to result from the drug being active in the central nervous system, an area of human physiology so complex that the effects of a drug are extremely difficult to predict or anticipate...”

Rimonabant (Acomplia, SR 141716)

• 2006-ban júniusában törzskönyvezték Európában • döntően centrális támadáspontú anti-obezitás drog• szelektív CB1 receptor antagonista• Preklinikai/ klinikai gyógyszervizsgálatok nem jeleztek előre komolyabb CNS mellékhatást• a fellépő neurológiai és pszichitáriai mellékhatások miatt az USA-ben nem kap forgalombahozatali engedélyt• 2008 október: gyógyszerbiztonsági okok miatti felfüggesztés

from Köfalvi et al., J. Neurosci. 25: 2874-2884., 2005

CNS: 30%

Mi a megoldás ? V. éberebb és hatékonyabb PMS tanuljunk a felfüggesztésekből

Withdrawal !