SCASEST: NOUS ANTIAGREGANTS PLAQUETARS I REVASCULARITZACIÓ CORONÀRIA

NOUS ANTIAGREGANTS: QUÈ APORTEN?,QUAN UTILITZAR-LOS?, QUÈ CAL VIGILAR?

Dra. Magda HerasICT, Hospital Clínic, Barcelona

Dilluns de la Societat Catalana de CardiologiaBarcelona, 2 de Maig 2011

• NOUS FÀRMACS

• QUAN S’HAN D’UTILITZAR

• QUÈ CAL VIGILAR

Trombina Col·làgen

TxA2Fibrinògen

Tx A2

Ac.Araq

ADP

ADP

COX

Aspirina

ClopidogrelPrasugrelCangrelorTicagrelorElinogrel

X

Receptor GP IIb/IIIa (inhibit.)

X

FÀRMACS ANTIPLAQUETARIS

X

Vorapaxar(PAR-1)

Estructures i vies metabòliques primàries del prasugrel i clopidogrel

Inactive carboxylicacid metabolite (SR26334)

SN

O

Cl

OH

ClopidogrelS

N

O

Cl

OCH 3

2-Oxo-clopidogrel

OS

N

O

Cl

OCH 3

Active metabolite(R-130964)

N

O

SH ClHOOC

OCH 3

CYPsCYPs

Esterases, 85%

Farid et al. Clin Pharmacol Ther 2007; 81:735–41

OS

N

O

FPrasugrel thiolactone

N

O

FSH

HOOC

Active metabolite (R-138727) Prasugrel

SN

O

FO

OH3 C Esterases CYPs

Platelet Reactivity Index (PRI) from VASP Phosphorylation

Data are means ± SD*p<0.001 vs clopidogrel at same time point

Day29 3

PRI (

%)

0

20

40

60

80

100

10 2

Loading Dose M aintenanceDoses

Hours

**

*

Day 1

PredoseDay

14 3± ±

24 4±

*

*

Prasugrel 60 mg/10 mgClopidogrel 600 mg/75 mg

Wallentin et al.Siegbahn Eur Heart J 2008; 29(1):21-30

Wallentin et al. Siegbahn Eur Heart J 2008; 29(1):21-30

Effect of Clopidogrel Active Metabolite Spiking: Platelet Reactivity Index (PRI)

LD, loading dose; MD, maintenance dose; Act-met, active metabolite

Clopidogrel 600 mg LD/75 mg MD Prasugrel 60 mg LD/10 mg MD

PRI (

%)

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100Addition of activemetabolite ex vivo

Addition of activemetabolite ex vivo

Pre LD Post LD2 h

Act-metPre LD

MD29 d

Act-met MD29 d

PRI (

%)

-30

-20

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Addition of activemetabolite ex vivo

Addition of activemetabolite ex vivo

Pre LD Post LD2 h

Act-metPre LD

MD29 d

Act-met MD29 d

Clopidogrel 600 mg LD/75 mgMD Prasugrel 60 mg LD/10 mgMD

Main Trial Design

Double-blind

ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCIASA

PRASUGREL60 mg LD/ 10 mg MD

CLOPIDOGREL300 mg LD/ 75 mg MD

1o endpoint: CV death, MI, Stroke2o endpoint: Stent Thrombosis Safety endpoints: TIMI major bleeds, Life-threatening bleeds

Duration of therapy: 6-15 months

N= 13,608

Wiviott SD, Antman EM et al AHJ 2006

ESTUDI TRITON – TIMI 38

0

5

10

15

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004

Prasugrel

Clopidogrel

Days

Endp

oint

(%)

12.1

9.9

HR 1.32(1.03-1.68)

P=0.03

Prasugrel

Clopidogrel1.82.4

138events

35events

CV Death / MI / Stroke

TIMI Major NonCABG Bleeds

NNT = 46

NNH = 167

SÍNDROME CORONÀRIA AGUDA SENSE ELEVACIÓ STESTUDI TRITON – TIMI 38

EFICÀCIA

SEGURETAT

N= 13.608

Wiviottt SD, et al. NEJM 2007; 357:2001-15.

Definite/Probable ST: Any Stent (N=12844)

HR 0.41 [0.29-0.59]P<0.0001

% o

f Sub

ject

s

DAYS

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 5 10 15 20 25 300

0.5

1

1.5

2

2.5

30 90 150 210 270 330 390 450

HR 0.60 [0.37-0.97]P=0.03

EARLY ST LATE ST

TROMBOSIS STENT (DEFINITIVA I PROBABLE). ESTUDI TRITON

1.56%

0.64%

59% 0.82%

0.49%

40%

HR 0.41 [0.29-0.59]P<0.0001

N= 12844

3,5

1,6

3,5

1,8

2,9

1,8

4,2

2,2

6,0

2,2

5,0

2,3

0

2

4

6

8

Age >=75 Age < 75 Wgt < 60 Kg Wgt >= 60kg

PriorCVA/TIA

No PriorCVA/TIA

% E

vent

s

ClopidogrelPrasugrel

P=0.24

P=0.06

P=0.09

P=0.11

P=0.06

P=0.08

N=1785(13%)

N=11,672(87%)

N=664(5%)

N=12,672(95%)

N=509(4%)

N=12,948(96%)

Age Weight CVA/TIA History

Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al NEJM2007

TIMI Major Non-CABG Bleeds. Subgroups

DIRECTE

ANTAGONISTA RECEPTOR ADP

m METABOLITE

• Fàrmac directe • Inici ràpid (<1 hora)• Major potència que clopidogrel • No hi ha pacients “no-responedors” • Inhibició agregació plaquetaria

reflexa la concentració plasmàtica• Unió reversible al receptor ADP• Menor duració de l’efecte al suspendre

el fàrmac • Recuperació funcional de plaquetes

circulants

TICAGRELOR

ANTAGONISTES RECEPTOR ADP TICAGRELOR vs CLOPIDOGREL

Gurbel P, et al. Circulation 09;120:2577-2585.

Primary endpoint: CVD/MI/strokeSecondary endpoint: CVD/MI/stroke/revascularization with PCI;

CVD/MI/stroke, severe recurrent ischemia

12-month maximum exposure(Min = 6 mo, Max = 12 mo, Mean = 11 mo)

(N=18,000)

ASA + Clopidogrel300 mg ld/75 mg qd

600 mg ld allowed in PCIASA + AZD6140

180 mg ld/90 mg bid

Moderate- to high-risk ACS patients (UA/NSTEMI/STEMI, PCI,

medically managed, or CABG)

ASA = acetylsalicylic acid; bid = twice daily; CVD = cardiovascular disease; ld = loading dose; MI = myocardial infarction; NSTEMI = non-ST-segment elevation MI; qd = once daily; STEMI = ST-segment elevation MI; UA = unstable angina.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00391872

SÍNDROME CORONÀRIA AGUDAESTUDI PLATO

No. at risk

ClopidogrelTicagrelor

9,2919,333

8,5218,628

8,3628,460

8,124

Days after randomisation

6,7436,743

5,0965,161

4,0474,147

0 60 120 180 240 300 360

1211109876543210

13C

umul

ativ

e in

cide

nce

(%)

9.8

11.7

8,219

HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003

Clopidogrel

Ticagrelor

K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval Wallentin L, et al. New Engl J Med. 2009;361.

Objetiu primari eficàcia: Mort, infart, AVC

Hierarchical testing major efficacy endpoints

All patients*Ticagrelor(n=9,333)

Clopidogrel(n=9,291)

HR for (95% CI) p value†

Primary objective, n (%) CV death + MI + stroke 864 (9.8) 1,014 (11.7) 0.84 (0.77–0.92) <0.001

Secondary objectives, n (%)Total death + MI + stroke

CV death + MI + stroke +ischaemia + TIA + arterial thrombotic events Myocardial infarction

CV death

Stroke

901 (10.2)

1,290 (14.6)

504 (5.8)

353 (4.0)

125 (1.5)

1,065 (12.3)

1,456 (16.7)

593 (6.9)

442 (5.1)

106 (1.3)

0.84 (0.77–0.92)

0.88 (0.81–0.95)

0.84 (0.75–0.95)

0.79 (0.69–0.91)

1.17 (0.91–1.52)

<0.001

<0.001

0.005

0.001

0.22Total death 399 (4.5) 506 (5.9) 0.78 (0.69–0.89) <0.001

The percentages are K-M estimates of the rate of the endpoint at 12 months.

Trombosi Stent

Ticagrelor(n=5,640)

Clopidogrel(n=5,649)

HR (95% CI) p value

Stent thrombosis, n (%)

Definite

Probable or definite

Possible, probable, definite

71 (1.3)

118 (2.1)

155 (2.8)

106 (1.9)

158 (2.8)

202 (3.6)

0.67 (0.50–0.91)

0.75 (0.59–0.95)

0.77 (0.62–0.95)

0.009

0.02

0.01

(evaluated in patients with any stent during the study)

*Time-at-risk is calculated from first stent insertion in the study or date of randomisation

ESTUDI PLATO. HEMORRÀGIES MAJORS

p=0.026

p=0.025

NS

NS

9K

-M e

stim

ated

rate

(%

per

yea

r)

Non-CABGPLATO major

bleeding

8

7

6

5

4

3

2

1

0Non-CABGTIMI major bleeding

CABGPLATO major

bleeding

CABG TIMI major bleeding

4.5

3.8

2.8

2.2

7.47.9

5.35.8

TicagrelorClopidogrel

CANGRELOR

CHAMPION-PCI CANGRELOR

EFFICACY ENDPOINTS AT 48 HOURS

Harrington RA, et al. NEJM 2009; 361: Nov 15

ELINOGREL

• PRT060128 o PRT128

• Fàrmac directe, inhibidor reversible P2Y12

• Actiu via intravenosa i oral

• Bona absorció. Vida mitja 12h

• Inhibició plaquetar dosi depenent

• Estudi fase IIa: Seguretat ERASE-MI, NCT00546260

• Estudi fase IIb: Seguretat i eficàcia INNOVATE-PCI, NCT00751231

Cattaneo M . Circulation. 2010;121:171-179

PCI

50 mg BIDPCIARM 2: elinogrel

80 mg IV Bolus+ 50mg PO n=200

Esquema Tractament INNOVATE-PCI

21

75 mg QD300-600mgLoading Dose

ACUTE PHASEPeri‐PCI

CHRONIC PHASEPost‐PCI

n=200ARM 1: clopidogrel

• April 8, 2009 (116 pts enrolled): The DSMC recommended discontinuation of the 50 mg BID dose and increasing IV bolus dose to 120 mg as per protocol

• April 16, 2009: Chronic phase extended from 60 days to 120 days of treatment 

100 mg BIDPCI n=200ARM 3: elinogrel

120 mg IV Bolus + 100mg PO

150 mg BIDPCI n=200ARM 4: elinogrel

120 mg IV Bolus + 150mg PO

80mg IV Bolus + 100mg PO

80mg IV Bolus + 150mg PO

ARM 1: clopidogrel

Rao S. ESC 2010

01234567891011121314

TIMI Major TIMI Minor Bleeding Requiring Medical Attention

INNOVATE-PCI Hemorràgia a 24 hrs or d/c – TIMI

Pooled Clopidogrel (n=208)

Pooled Elinogrel 120mg IV (n=312)

Pooled Elinogrel 80mg IV (n=122)

22

Rates and 95% confidence intervals

Even

t Rat

e (%

)

*

* Mainly at access siteRao S. ESC 2010

VORAPAXAR - ANTAGONISTA RECEPTOR TROMBINA

• Blocatge del PAR-1 anul·la la resposta de les plaquetes a la trombina i és una diana terapèutica atractiva de la inhibició de l’activació plaquetaria i per tant de l’agregació

• Vorapaxar és un derivat de la himbacina i antagonista oral del PAR-1 (bloca l’acció de la trombina en el PAR-1)

• Els antagonistes del PAR-1, com el Vorapaxar no actuen sobre la trombina i per tant no interfereixen amb l’acció de la trombina en la cascada de la coagulació.

• Els antagonistes del PAR-1 poden tenir un perfil més adequat d’eficàcia/seguretat

• Aspirina 100 mg, clopidogrel 75 mg, SCH 530348

Becker RC, et al Lancet 2009; 373: 919-28

THE TRA-PCI STUDY (phase II) N= 573 pts. Prevención secundaria

TRA-SCH 530348 ANTAGONISTA RECEPTOR TROMBINA

• NOUS FÀRMACS

• QUAN S’HAN D’UTILITZAR

• QUÈ CAL VIGILAR

POSSIBLES INDICACIONS TRACTAMENT ANTITROMBÒTIC

Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

Baix risc +++ - -

Alt risc ++ +++ +++

Estrategia invasiva ++ +++ +++

Trombosi stent - +++ +++

Indicació CABG - - +++

Edat ≥ 75 a +++ - +++

AVC previ +++ - +++

Pes < 60 kgs +++ - +++

Risc hemorragia ↑ - - +++

Diabetis ++ +++ +++

Insuficiència renal +++ +++ +

• NOUS FÀRMACS

• QUAN S’HAN D’UTILITZAR

• QUÈ CAL VIGILAR

Risc / benefici del tractament antitrombòtic en malalts amb SCA

PREVENIRMort, IM, revascularització

EVITARHemorragia

• Adaptar les guies de pràctica clínica als diferentssubgrups de malalts

• Farmacogenòmica (ex: clopidogrel, warfarina)• Compartir decisions terapèutiques amb els malalts• Consentiment informat, amb els resultats esperats

segons el grup de risc del malalt

MEDICINA PERSONALITZADA

Si no fos per la gran variabilitat entre els individus,la medicina seria una ciència i no un art

William Osler

FACTORS DE RISC

PACIENT• Vells• Dones• AVC

• Pes baix• Anèmia• I Renal• Diabetis

• Pròtesis mecàniques

• Angina inestable

• SCASEST• SCAESTTIPUS SCA

• CABG

• Tipus stent• Via femoral• InvasivaESTRATÈGIA

• ACO• DosisTRACTAMENT

COST TRACTAMENT ANTITROMBÒTIC

Càlcul cost tractament segons l’estratègia utilitzada

1 mes 1 any

CURE(Clopidogrel 2€/dia)

76€ 746€

TRITON(Prasugrel 2,3€/dia)

83€ 854€

PLATO(Ticagrelor)

? ?

• Ticagrelor va reduir l’ús de recursos (dies estada, proves complementàries, intervencions, tractament hemorràgies), especialment durant el primer mes, i va ser globalment més econòmic (estalvi entre 678$ [Suècia] i 977$ [US])

• Aquesta anàlisi no va tenir en compte el preu dels medicaments

Janson M et al. Circulation 2010, Suppl. Presented at 2010 Scientific Sessions

CONCLUSIONS

• S’estan estudiants nous fàrmacs antiplaquetars que bloquejen elsreceptors del ADP o de la trombina

• El prasugrel ha demostrat ser més eficaç que les dosis habituals de clopidogrel en malalts tractats amb ICP, però amb increment de sangrat als malalts > 75 anys, amb baix pes o AVC previ

• El ticagrelor, un fàrmac directe, es més eficaç que les dosis habituals de clopidogrel, independent de l’estrategia terapèutica. No augmenta l’hemorragia del CABG

• L’ús d’aquests fàrmacs a la pràctica diària requereix una medicina personalitzada, avaluant el risc de sangrat i de trombosi en el contextde cada malalt.