Dra. Mónica Fernández CancioDra. Laura Audí Parera

Unidad Investigación Endocrinología y Nutrición PediátricasHospital Vall d’Hebron - Barcelona

VI ENCUENTRO DE AFECTADOS POR SIA7,8 OCTUBRE DE 2006

SEXO GENÉTICO

SEXO GONADAL

SEXO GENITAL

INTERNO

EXTERNO

OVARIOS TESTÍCULOS

XYXX

hCG/LHFSH

Célula de Leydig Célula de Sertoli

T MIF

Conductos de Wolff+

Receptor andrógenos

Conductos de Müller+

Receptor MIF

EpidídimoDeferenteVesículas seminales

+ 5α-reductasa

+ Receptor andrógenos

PróstataBolsas escrotalesPene

Conductos de Wolff

Conductos de Müller

TrompasUtero2/3 vagina

Seno urogenital y genitales externosSeno urogenital y genitales externos

1/3 vaginaLabios mayores y menoresClítoris

T

DHT

SF-1 / WT-1 ??

1 locus Xp21(DAX-1 ??)

Wnt-4

DMRT1 / DMRT2SF-1 / WT-1

SRY

2 locus Xp21 (DAX-1)

SOX-9, ....

Wnt-4

DMRT1 / DMRT2

HOXA13

Cromosoma 11 (WT-1)Cromosoma 9 (SF-1)Cromosma 17 (SOX-9)Cromosoma Y (SRY)Cromosoma X (DAX-1) Cromosoma 1 (Wnt-4)TESTICULO

Células de Sertoli Células de LeydigColesterol

PregnenolonaProgesterona

17OH-Progesterona

AndrostendionaTestosteronaT

DHT

ReceptorNúcleomRNA

Célula diana

Factor inhibidorconductos MüllerReceptor

Cromosoma 19 (MIF) Cromosoma 15 (CYP11A)Cromosoma 1 (3BHSDII)Cromosoma 10 (CYP17)

Cromosoma 9 (17BHSDIII)

Cromosoma X (AR)

Cromosoma 2 (Rc LH)

Cromosoma 12 (Rc MIF)

Cromosoma 8 (StAR)

Cromosoma 2 (SRD5A2)

Cromosoma 1 (3BHSDII)

Gónadas palpables Gónadas no palpables

DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO:Infancia y pubertad:Gonadotropinas LH y FSHTest hCG: Testosterona total (T)

Androstendiona (cociente T / androstendiona)Dihidrotestosterona (DHT) (cociente T / DHT) Otros precursores si se sospecha un déficit enzimático previo a la 17-ceto-reductasa

(17OHP, DHEA, 17OHPreg)Estudio de función suprarrenal si existe un déficit enzimático que afecte la suprarrenalAdulto:Determinaciones basales de esteroides y gonadotropinas

ECOGRAFÍA

LAPAROSCOPIA

ANATOMÍA PATOLÓGICA (gónadas / conductos genitales)

DIAGNÓSTICO MOLECULAR (búsqueda de mutaciones en gen/genes candidato/s)

Cariotipo 46 XY

• Ovotesticular DSD• Hermafroditismo verdadero• 46,XY DSD• Pseudohermafroditismo masculino• 46,XX DSD • Pseudohermafroditismo femeninoDisorders of Sex Development (DSD)Estados intersexuales

(anomalías de la diferenciación sexual)

NOMENCLATURA PROPUESTANOMENCLATURA PREVIA O ACTUAL

Consensus statement on management of intersex.1. IA Hughes, C Houk, SF Ahmed, PA Lee. Arch Dis Childh

2006, doi:10.1136/adc.2006.098319.2. PA Lee, CP Houk, SF Ahmed, IA Hughes. Pediatrics 2006;

118: 488-500.

CÉLULA

NúcleoCromosoma

DNA

46 Cromosomas:• 44 autosomas• 2 cromosomas sexuales

ACTG

CÉLULA

NÚCLEO

CITOPLASMA

DNA

Transcripción

ProcesamientomRNA

premRNA

Traducción Proteína

aminoácidosproteína

2ªLETRA1ª LETRA

3ª LETRA

aminoácidosproteína

SUERO PARA ESTUDIO HORMONAL

CULTIVO DE FIBROBLASTOS A PARTIR DE BIOPSIA DE PIEL GENITAL• Actividad 5α−reductasa• Estudio del receptor de andrógenos

CARIOTIPO 46, XY – GONADAS = TestesPSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO (46,XY DSD)

Déficit 17β−HSD3 • Receptor de andrógenos• Déficit de 5α−reductasa

GEN HSD17B3

GEN AR

GEN SRD5A2

40 Genitales femeninos

En 34 casos (85%) se han detectado

mutaciones en el gen AR

97Nº pacientes índice con cariotipo 46,XY ( PSHM) =

57 Genitales ambiguos

En 9 pacientes (16%) se detectó

mutación en el gen AR

En 8 pacientes (14%) se detectaron

mutaciones en el gen SRD5A2

32 (58%) ??

En 4 pacientes (7%) se detectaron mutaciones en el gen HSD17B3

3 DT (6%)- del 9 (p23-pter) (DMRT1)- del parcial 18p- S. Denys-Drash (WT1)

Gen AR = 45 %Gen SRD5A2 = 9 %Gen HSD17B3 = 4 %Disgenesias testiculares = 3 %Etiología desconocida = 39 %

Laboratorio de la Unidad de Investigación Endocrinología y Nutrición PediátricasLaura AudíMónica Fernández-CancioCristina EstebanAnnalisa Pérez ArroyoPilar AndaluzRosa ArjonaServicio de PediatríaAntonio CarrascosaMarian AlbisuMaría ClementeMiquel GussinyéÀngels UliedEnric Vicens-CalvetDiego Yeste

Hospital Vall d’Hebron - BarcelonaServicio de Ginecología y ObstetriciaIsi Hernández de la Calle

Servicio de Bioquímica ClínicaNeus PotauServicio de Genética ClínicaEnric SarretServicio de Cirugía PediátricaCarmen PiróServicio de Anatomía PatológicaNuria ToránServicio de Radiología PediátricaCelestino Aso

Servicio de PsiquiatríaXavier Gastaminza

Hospital Infantil La Paz- MadridHospital Germans Trias i Pujol- BadalonaHospital Virgen del Rocío- SevillaHospital Militar Gómez Ulla- MadridHospital Santa Creu i Sant Pau- BarcelonaHospital Sant Joan de Deu- BarcelonaHospital Gregorio Marañón- MadridHospital Son Dureta- Palma MallorcaHospital Carlos Haya- MálagaHospital Clínico- ValladolidHospital Clínico de CáceresHospital Virgen de la Macarena- SevillaHospital Txagorritxu- VitoriaHospital San Millán-San Pedro- LogroñoHospital Virgen de las Nieves- GranadaHospital Virgen de la Arrixaca- MurciaHospital Universitario- AlbaceteHospital Xeral-CIES- VigoHospital 12 Octubre- MadridHospital Infantil La Fé- ValenciaHospital General - CastellónHospital Virgen del Camino- PamplonaAsociación GRAPSIA