Dr.ssa Stefania ZOVATOIstituto Oncologico Veneto (IOV) – IRCCS – PadovaSSD Unità per i Tumori Ereditari

Il CounsellingPadova, 21 marzo 2016

Significato Scopo e limitiA chi si rivolgeCriteri, modalità, fasiRisultato e utilità del

test genetico

Punti chiave del counselling

Processo attraverso il quale i soggetti a rischio per una malattia che può essere ereditaria, vengono informati di:

conseguenze della malattiamodi con i quali essa può essere prevenuta o curatarischio della sua comparsa probabilità di trasmetterla.

SIGNIFICATO DEL COUNSELLING

Team multidisciplinare

PER LA CONSULENZA (in tutte le sue fasi):Genetista MedicoPsicologoInfermiere case-managerMedico Specialista

PER IL POST-CONSULENZA:Medico Specialista (Oncologo)PsicologoChirurgoRadiologo

SCOPO DELLA CONSULENZA ONCOGENETICA

NB: Il counseling oncogenetico favorisce la scelta di programmi di prevenzione ad hoc, ma può anche aumentare il carico dello dello stress nei confronti del rischio percepito

Percorso di sorveglianza adeguato atto a identificare il tumore in fase precoce (pevenzione secondaria)

Decisioni preventivo-terapeutiche per l'abbattimento del rischio (prevenzione primaria)

K mammella: tumore più frequente nella popolazione femminile (8-10%)

“Solo” il 5-10% è di tipo ereditario

Il 15-20% può essere familiare (almeno 3 soggetti affetti in 2 generazioni)

Ad oggi i principali geni responsabili sono : -BRCA 1 (cromosoma 17) -BRCA2 (cromosoma 13)

Buona parte dei tumori ereditari/familiari sono legati ad altri geni (p53,pTEN,ATM, CHEK2,CDH1, SDK11) o geni non ancora identificati

A QUALI DONNE CI RIVOLGIAMO?

I TUMORI EREDITARI DELLA MAMMELLA : definizione

Tumore ereditario: una delle alterazioni del DNA è presente anche nelle cellule germinali (cellula uovo o spermatozoo) ed è quindi trasmissibile dai genitori ai figli

Tumore familiare: quando in una famiglia vi siano almeno 3 persone con tumore mammario in 2 diverse generazioni, in assenza di quei criteri che caratterizzano le forme ereditarie, in particolare l’identificazione della mutazione

Storia familiare di cancro al seno nei parenti età di insorgenza di cancro al seno bilateralità della malattia grado di parentela (primo o superiore) più casi in famiglia (in particolare sullo stesso ramo) altri tumori correlati ad esordio precoce (per esempio, ovaio) numero di individui sani (grandi famiglie con molti parenti non affetti avranno una probabilità minore di essere portatori di mutazione genica)

PRIMO SCREENING: MMG? CENTRI SPOKE?

LG internazionali: The French National Ad Hoc Committee/ National Health and Medical Reasearch Council (Australian Cancer Network) National Comprehensive Cancer Network/ National Institute of Clinical Excellence (NICE) ScHARR, University of SheffieldPer il lato paterno della famiglia considerare anche famigliari di secondo grado (nonna, zie)

CRITERI PER LA CONSULENZA

CRITERI PER LA CONSULENZA

La consulenza genetica oncologica (CGO) è una attività clinica e genetica che affronta il problema della prevenzione dei tumori, o delle loro conseguenze, in relazione al rischio genetico di malattia stimato in base alla storia familiare e/o personale di cancro.

Al termine del percorso di CGO vengono fornite e discusse:

1 la stima del rischio genetico (che include il risultato del test genetico, ove eseguito)

2 la stima del rischio di cancro e le opzioni di sorveglianza/riduzione del rischio relative alla fascia di rischio considerata. [ 2013]

3 Il percorso di CGO può essere limitato ad un solo colloquio oppure configurarsi come un programma di presa in carico.

CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA

Fasi della consulenza oncogenetica

Consulenza pre-test:Raccolta dell’albero genealogico (quanto più esteso e

completo possibile)

Analisi del referto istologico del probando e, se possibile, di altri familiari affetti

Stima della probabilità a priori di mutazione BRCA (modelli statistici):Risk assessment

Verificati i criteri: proposta test genetico (caso indice) e Consenso Informato

Consulenza post-test:Discussione del test genetico: implicazioni cliniche

Cartella clinica

Breast Ca, 52

Breast Ca, 37

OvarianCa, 45

37 35

INFORMATIVO:identificazione di mutazione con noto significato patogenetico nel gene BRCA1 o BRCA2INCERTO: identificazione di una variante di incerto significato (VUS)NON INFORMATIVO: non documentabile una precisa alterazione per: limiti delle tecniche possibile coinvolgimento di geni diversireale assenza di mutazione

RISULTATO DEL TEST

Viene ereditata una copia mutata del gene(trasmissione AUTOSOMICA DOMINANTE) ma

Non si sviluppa tumore fino a quando non si verifica una mutazione a carico della seconda copia non mutata(“second hit)

Chi deve essere testato nella famiglia?

TEST completomut +

mut +Rischio genetico

20-40% ovarian cancer

60-80% breast cancer

Test non informativo(80%~ dei casi)

ALTO RISCHIO=Rischio equivalente

Mut -

Rischio ~ di popolazione

1:74 OvCa

1:12 BrCa

Carrier obbligato mut +

Test diagnostico (soggetto affetto):

Se INFORMATIVO-Diagnosi di ereditarietà-Stima del suo rischio personale di sviluppare una seconda neoplasia-permette una modificazione del trattamento (chir./terapeutico)

Test predittivo (per i familiari):-Identificazione dei portatori (vero positivo) dai non portatori (vero

negativo) -Inclusione dei portatori nei percorsi di prevenzione alti rischi

Permette di adottare i più idonei interventi di prevenzione primaria (RRS: Risk Reducing Surgery) e/o sorveglianza (prevenzione secondaria/diagnosi precoce) nei soggetti carrier di mutazione

UTILITA‘ DEL TEST GENETICO

PENETRANCECancer risk associated with germline mutations in BRCA genes TABLE 1. BRCA1/2 Cancer risk

Cancer site BRCA1 Mutation BRCA2 Mutation

Female breast 50%-80% 40%-70%

Ovarian <40% <20%

Prostate <30% <39%

Pancreatic 1.3%-3.2% 2.3%-7%

Second primary BC 35-43% to 10-20y idem

Controlateral 30-40% to 10-20y idemK.M Shannon et al.The Cancer J.,vol.18;2002Metcalfe K. et al. J.Clin.Oncol.22(12) ;2004

Test positivo: proposteSOGGETTO SANOProtocolli di sorveglianza (utilizzo esami bioumorali e di imaging adeguati)Farmaco-chemoprevenzioneProposte di chirurgia Risk-reducing

SOGGETTO AFFETTO DA NEOPLASIAProposte di chirurgia anche non conservativa (malattia localizzata)Proposte di terapia mirata (PARP-Inhibitors malattia avanzata)

• Può essere causa di diversi disagi psicologici:

interferenza con programmazione di vita futura

angoscia verso la possibile malattia,)

aumento di depressione, ansia o stress

Senso di colpa rispetto ad una possibile trasmissione

COMUNICAZIONE DELL’ESITO DEL TEST POSITIVO

CONCLUSIONI

Selezione di soggetti o famiglie ad alto rischio di sviluppo di malattia

Proposte di protocolli di sorveglianza (sano) o follow-up mirati (affetto) in portatori di mutazione BRCA

1 o 2 o rischio di malattia elevato

strategie chirurgiche adeguate nei soggetti malati/sani portatori di mutazione (abbattimento

del rischio)

Impostazione terapie mirate (Parp-inhibitors) nei soggetti mutati con malattia avanzata

VANTAGGI DELLA CGO:

Grazie a:

Silvia Tognazzo

Elisa Alducci

Marco Montagna

Roberta Pozzani

Marina Lorusso

Giuseppe Opocher