Drugi Pristupi FK Analizi-1

  • View
    34

  • Download
    7

Embed Size (px)

Transcript

1DRUGI PRISTUPI FARMAKOKINETIKOJ ANALIZI PODATAKAPRISTUPI FK ANALIZI1- OSNOVNI PRISTUP - PROSTORNA (MODEL-ZAVISNA, KOMPARTMENTALNA) FK ANALIZA (MZA)(model-dependent or compartmental pharmacokineticanalysis)ln C, t PREDSTAVLJANJE PODATAKAln CtFK PARAMETRI22. NEPROSTORNA (MODEL-NEZAVISNA) FK ANALIZA3. FIZIOLOKI (PERFUZIONI) MODELI4. PRISTUP VREMENSKIH KONSTANTI5. POPULACIONA FK ANALIZA6. FK/FD (PK/PD) MODELIRANJE7. ALTERNATIVNI PRISTUPI FK ANALIZI METABOLITI PRAENJE METABOLITA ALTERNATIVNE BIOLOKE TENOSTI(URIN, SALIVA ... )DRUGI PRISTUPI FK ANALIZI2 - NEPROSTORNA (MODEL-NEZAVISNA) FK ANALIZA (MNA)32 - NEPROSTORNA (MODEL-NEZAVISNA) FK ANALIZA (MNA)RAZLOZI:ORGANIZAM OVEKA VIEMILIONSKI PROSTORNI MODEL KLINIKI USLOVI NE DOZVOLJAVAJU ESTO UZORKOVANJE BIOL. MAT., A PRILAGOAVANJE REIMA DOZIRANJA ZAHTEVA NEKOLIKO FKPARAMETARA05101520250 5 10 15 20 25tCFK parametriC,t PREDSTAVLJANJE PODATAKAFK PARAMETRI MNA/1I - D, kel( ), PIK (AUC - Area Under the Curve)D primenjena doza lekakel() izraunavanje iz C, t PIK metoda trapezoidaII CL, t1/2, Vd) / 1 ( ln ln1 22 1ht tC C p p= 4CtPIK METODOM TRAPEZOIDA (i.v.)( ) ( ) ( )( ) h/L mg...2 2 20 03 44 32 33 21 22 1 0 + ==((

++((

++((

+= tx txx txtxPIK PIK PIKcPIKt tc ct tc ct tc cPIK5( ) ( )( ) L h mg PIK PIK PIKcPIKt tc ct tc c t cPIKtx txx txtx/...2 2 20 02 33 21 22 1 1 1 0 + ==+((

++((

++||

\| = PIK METODOM TRAPEZOIDA (ev-po)PIK-PARAMETAR STEPENA RESORPCIJE (RASPOLOIVOSTI) LEKA SR, SBR, fCmaxtmaxPIK(AUC)0-- STEPEN BIOLOKA RASPOLOIVOSTBRZINA6PIK D,VV DPIK,tPIKD,CLCLDPIKdd/==== =693 02 1FK PARAMETRI MNA/2II CL, t1/2, VdCL :t1/2 :Vd:22 4 8C t (mg h/L).. ....t (h)C (mg/L)6468C C tPIKMPIKC t (mg h /L)1,65,98,49,08,47,56,64,0t(h)0,51234568C (mg/L)3,25,94,23,02,11,51,10,5SVZ= PIKM/PIK7T (hr) C (mg/L)0 2.551 2.003 1.135 0.70 7 0.4310 0.2018 0.025PIKPIK (mg-hr/L)-2.2753.131.831.130.9450.900 Ukupna 10.21PIKMC x t(mg/L)(hr)02.003.393.503.012.000.45PIK(mg-hr2/L)-1.005.396.896.517.529.8037.11L hr mg AUMCL hr mg AUCtt/ 11 . 37/ 21 . 10 2001818 = =3 - FIZIOLOKI (PERFUZIONI) FK MODELI83 - FIZIOLOKI (PERFUZIONI) FK MODELI ZA RAZLIKU OD PRETHODNIH MATEMATIKIH PRISTUPA, OVI MODELI INTEGRIU FAKTORE HEMODINAMIKE (BRZINE PROTICANJA KRVI U ORGANIZMU), KONCENTRACIJA LEKA U RAZNIM TKIVIMA SE PREDVIAJU: a) VELIINOM TKIVA, b) PROTOKOM KRVI I c) EKSPERIMENTALNO ODREENOM RASPODELOM IZMEU TKIVA I KRVI, KOJI SE MENJAJU IZ PATOFIZIOLOKIH RAZLOGA.V E N S K I S I S T E MA R T E R I J S K I S I S T E MPlua Mozak Jetra RET SETCrevoMiiiMasnotkivoRET su tkiva u brzoj ravnotei sa krvlju, a SET su tkiva u kojima se ravnotea uspostavlja sporo. JEDAN CELOVIT FIZIOLOKI ZASNOVAN (PERFUZIONI) MODEL9PODACI POTREBNI ZA SVAKO TKIVO KOD FIZIOLOKIH (PERFUZIONIH) MODELA Q protok krvi u tkivu (perfuzija tkiva); MASA (VELIINA) tkiva/organa; E ekstrakcioni odnos tkiva/organa Kp (Ct/Cp) odnos koncentracija leka u tkivu i u plazmiZNAAJ FIZIOLOKIH (PERFUZIONIH) FK MODELA POTENCIJALNA PRIMENA U PREDVIANJU FK LEKA KOD LJUDI I MOGUNOST EKSTRAPOLACIJE PODATAKA IZMEU VRSTA, OVAKVA EKSTRAPOLACIJA NIJE MOGUA KOD PROSTORNIH MODELA, JER Vd KAO MATEMATIKA VELIINA NIJE U DIREKTNOJ VEZI SA ZAPREMINOM I PROTOKOM KRVI.104 - PRISTUP VREMENSKIH KONSTANTI(THE TIME CONSTANT APPROACH)4 - PRISTUP VREMENSKIH KONSTANTI(THE TIME CONSTANT APPROACH) SINERGISTIKA SINTEZA PROSTORNE, NEPROSTORNE I ANALIZE STATISTIKIH MOMENATA U FARMAKOKINETICI KOMBINACIJA FIZIOLOKIH PROSTORA I FARMAKOKINETIKIH PROCESA11vezivanje za proteine5 minper os primenaF.P.E.0 minfarmakodinamikaizlucivanje fecesom12 hhepatika eliminacija8 hrenalna eliminacijadisolucija1 hdistribucija3 h1 hresorpcija3 hentero-hepatikarecirkulacija6 hpranjenjeeludca30 min4 hFK PROCESI U FIZIOLOKIM PROSTORIMAVREMENSKE KONSTANTE VREMENSKA KONSTANTA VREME POTREBNO DA PREMESTI EKVIVALENTNU OD UKUPNE KOLIINE LEKA U JEDNOM PROSTORU (IZ JEDNOG PROSTORA) U DRUGI.Tm MetabolizamTel Renalna eliminacijaTeo FarmakodinamikaT21 RedistribucijaT12 DistribucijaTres ResorpcijaTdis DisolucijaTpr Pranjenje eluca KLJUNE VREMENSKE KONSTANTE (T) INDIVIDUALNIH FARMAKOKINETIKIH PROCESA (na njih najvie utiu kliniki faktori)12CILJ PRISTUPA VREMENSKIH KONSTANTI KORELACIJA DESKRIPTIVNIH FK PARAMETARA(Cmax, tmax, PIK, TERMINALNO t1/2) SA VREMENSKIM KONSTANTAMA FK PROCESA(PRANJENJE ELUCA, DISOLUCIJA, RESORPCIJA, DISTRIBUCIJA, RENALNA ELIMINACIJA, HEPATIKA ELIMINACIJA...)PRIMER: PIKa) hepatikog ili renalnog t eliminacije: ista D, b) stepen resorpcije: D, isti 1. ODREIVANJE VREMENSKIH KONSTANTI JE JEDNOSTAVNO, POUZDANO I REPRODUKTIVNO (PREKO PIK i PIKM);2. FARMAKOKINETIKE VREMENSKE KONSTANTE SU U KORELACIJI SA FIZIOLOKIM VREMENSKIM KONSTANTAMA EKSTRAPOLACIJA FARMAKOKINETIKIH PODATAKA SA IVOTINJA NA OVEKA.PREDNOSTI PRISTUPA VREMENSKIH KONSTANTI135 - POPULACIONA FARMAKOKINETIKA ANALIZA NOVIJI PRISTUP U CILJU SPROVOENJA RACIONALNE FARMAKOTERAPIJE PRISTUP JE USLOVLJEN KLINIKIM POTREBAMA PRIMARNO ZA: CILJNE LEKOVE (TARGET DRUGS),LEKOVE MALOG TI (NTI DRUGS) ILEKOVE VISOKE VARIJABILNOSTI (HVD).5 - POPULACIONA FARMAKOKINETIKA ANALIZA14 KLASINAMALI BROJ OSOBA HOMOGENA GRUPA (esto dobrovoljci) KONTROLISANA ISPITIVANJA DOVOLJNO PODATAKA PO OSOBI(rich data) POPULACIONA VELIKI BROJ OSOBA HETEROGENA GRUPA (esto bolesnici) ISPITIVANJA TEKA ZA KONTROLU RETKI PODACI(poor data)RAZLIKE KLASINE I POPULACIONE FARMAKOKINETIKEPRAENJE TOBRAMICINA U CILJU POPULACIONE FK ANALIZE15POPULACIONI FK MODEL / 1Vd, GODINE, TM, CLKRSTALNI EFEKTI MODELAVARIJABILNOST (INTER/INTRA) BOLESNIKASLUAJNI (VARIJABILNI) EFEKTI MODELAZAJEDNO: MODEL KOMBINOVANIH EFEKATA (Mixed Effects Model)NONMEM (NONlinear Mixed Effects Modelling)-najvie upotrebljavani FK-statistiki model u populacionoj FK analizi PREDNOSTI:KLINIKI ZNAAJ, PRILAGODLJIVOST NEIZBALANSIRANIM PROTOKOLIMA,TESTIRANJE FAKTORA VARIJABILNOSTI NEDOSTACI:SLOENOST PRISTUPA, VELIKI BROJ OSOBA (>50, 100), DUGOTRAJNOST POSTUPKA (PRIKUPLJANJE PODATAKAI RAZVOJ MODELA)POPULACIONI FK MODEL / 2166 - FK/FD (PK/PD)MODELIRANJE6 - FK/FD (PK/PD) MODELIRANJEUVEDENO JE U UPOTREBU ZBOG INDIVIDUALNE VARIJABILNOSTI U EFEKTIMA, NE UVEK U KORELACIJI SA KONCENTRACIJOM LEKA U PLAZMI I POTREBE DA SE TO POTVRDI USPOSTAVLJANJEM FK/FD ODNOSA, JEDNOSTAVNO JE KOD DIREKTNIH EFEKATA I BRZIH MEHANIZAMA DEJSTVA LEKOVA; MERE SE MOGUI FD PARAMETRI KOJI SE KORELIU SA FK PODACIMA, TO UKLJUUJE IZBOR FD MODELA. 17MODELI ZA FK/FD MODELIRANJEKORISTE SE RAZNI FD(PD) MODELI; NAJEE (SIGMOIDNI) EmaxMODELSASTAV FK/FD MODELA MODELA ZA KORELACIJU-MODELIRANJE (3 KOMPONENTE):FK MODEL MODEL ZA VEZU FD MODELD C (PLAZMA) (LINK) C (BIOFAZA)-E(OBA PARAMETRA SE MENJAJU U FUNKCIJI VREMENA HISTEREZIS KRIVE)ECkanjenje EECrazvoj tolerancijeGRAFIKI PRIKAZ ODNOSA E i C18BUDUNOST FK/FD MODELIRANJAFK/FD MODELIRANJE PREDVIANJEM TOKA E, t POSTAVLJANJE REIMA DOZIRANJA LEKOVA;RAZVOJEM FIZIOLOKIH FK/FD MODELA PROCENA INTER/INTRA VARIJABILNOSTI;PRIMENA NOVIH STATISTIKIH METODOLOGIJA U ISTRAIVANJU VARIJABILNOSTI ODNOSA D-C-E POPULACIONO FK/FD MODELIRANJE, ZNAAJNO ZA KLINIKA ISPITIVANJA LEKOVA U RAZLIITIM POPULACIJAMA BOLESNIKA (MEUNARODNA HARMONIZACIJA U RAZVOJU LEKA BRIDGING STUDIES).7 - ALTERNATIVNI PRISTUPI FK ANALIZI197 - ALTERNATIVNI PRISTUPI FK ANALIZIKLASIAN PRISTUP PRAENJE NEPROMENJENOG LEKA BIOLOKI MATERIJAL JE PLAZMAALTERNATIVNI PRISTUPI PRAENJE METABOLITA UPOTREBA ALTERNATIVNIH BIOLOKIH TENOSTI (urin, saliva...)Mezoridazin S-OKS. TioridazinN-acetil-prokainamid N-ACET. ProkainamidFenobarbiton (O) PrimidonPrednizolon CO-RED. Prednizon4-OH-propranol AR.(O) PropranololOksifenbutazon AR.(O) FenilbutazonParacetamol O-DEET. FenacetinHidrokortizon CO-RED. Kortizon6-merkaptopurin +GSH AzatioprinDezipramin -CH3ImipraminDemetildiazepam+ Oksazepam-CH3DiazepamNortriptilin -CH3AmitriptilinMETABOLIT MET. REAKCIJA LEKa) PRAENJE METABOLITA VELIKI BROJ AKTIVNIH METABOLITA RAZLIKE U KINETICI U ODNOSU NA NEPROMENJEN LEK20PRIMER BENZODIAZEPINA/11-2 h 30 h50 100 h(1-6 dana)MEDAZEPAMDIAZEPAMDEMETILDIAZEPAM(NORDIAZEPAM)t1/2LEK / METABOLITRAZLIKA U KINETICI DIAZEPAMA I DEMETILDIAZEPAMA- POTREBNO PRAENJE I METABOLITA212NHOH5C6H5C2ONHoksidacija2NHOH5C6H5C2ONHOPRIMIDON FENOBARBITONt1/2 10 h t1/2 100 h - POTREBNO PRAENJE FENOBARBITONAPRIMER PRIMIDONA / FENOBARBITONA/220-30 h6 hKARBAMAZEPINKARBAMAZEPIN-10,11-EPOKSID(AKTIVNOST?)t1/2LEK/METABOLIT- PRAENJE METABOLITA +/-PRIMER KARBAMAZEPINA I KARBAMAZEPIN EPOKSIDA /322ZA PRAENJE METABOLITA JE ZNAAJNO: IDENTIFIKOVANJE I ODREIVANJE GLAVNIH METABOLITA LEKA, ISPITIVANJE NJIHOVE KINETIKE, IDENTIFIKOVANJE SUBPOPULACIJA SA RAZLIITOM BRZINOM METABOLIZMA, ODREIVANJE EFEKTA METABOLITA.b) ALTERNATIVNE BIOLOKE TENOSTI URIN SALIVA... DOBIJAJU SE NEINVAZIVNO POGODNE IZ VIE RAZLOGA23URINAeAeAe (mg)AeAeAeAeAeAeAe Aet 0 t t t t t t t t tt (h)112345678982 3 4 5 6 7 8 98AREI-Kumulativno izluivanje leka urinom u funkciji vremena iARE KONTROLA IZLUIVANJA (pH I DIUREZA) PRAENJE LEKA 7-10 t1/2srt( ln)logdte d Ab)II - KINETIKA KRIVA IZ URINA22 1 t ttsr+=24Ae - AeAe - AeAe - Aelog ARE (mg)t t t7 8 9789888t (h)III - ARE KRIVA-URIN(dobijanje )( ) ( ) ( )[ ]17 99 7ln ln = ht tAe Ae Ae Aekel t t t tt (h) 1 2 3 4loglogloglog(1- )(1- )(1- ) (1- )RRRRRRRR8888134res2A A A 2,3A A A A k A log(1- )R R8A A Semilogaritamski prikaz (1-frakcija resorbovanog leka, ili %NRL), t za odreivanje kresiz podataka o izluivanju leka urinom( )( ) ht tAAAAkmgAARL Aek dtdAeARRRRresRRelR/ 11 log 1 log100 ;%11 44 1|||

\| |||

\|= = + = PRIKAZ % NRL, t (dobijanje kres)25SALIVAUSLOV ZA PRIMENU: Cs/Cp = const i/ili PIKs/PIKp = const0204060801001200 5 10 15 20 25 30tC0204060801001200 5 10 15 20 25 30tln Ci.v.plazmasalivapraenje leka 3-5 t1/2